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1、关于抗癌药物的药代动力学第1页，讲稿共89张，创作于星期一*介绍药物在体内的过程介绍药物在体内的过程*介绍药代动力学参数及其意义介绍药代动力学参数及其意义*抗癌药物药代动力学参数及其应用抗癌药物药代动力学参数及其应用第2页，讲稿共89张，创作于星期一药代动力学药代动力学：主要是研究药物在人体（主要是患者）的吸收、分布、生物转化和排泄过程的动态变化规律，并运用数字图解或方程计算来表达其规律。药物吸收分布代谢排泄排出体外第3页，讲稿共89张，创作于星期一药物在体内的过程n药物跨膜转运药物跨膜转运生物膜的结构和功能外在性蛋白质亲水性氨基酸组成吞噬作用和胞饮作用内在性蛋白质疏水氨基酸组成主动转运通道第
2、4页，讲稿共89张，创作于星期一n药物转运方式被动转运被动转运特点：高浓度低浓度不消耗能量，无竞争性的抑制滤过：肾小球滤过（离子、水、水容性小分子）简单扩散：胃和肠的吸收第5页，讲稿共89张，创作于星期一载体转运载体转运概念：生物膜的双脂质中镶嵌的蛋白质具有载体作用，当它被催化时，能与底物结合产生构型改变，允许底物通过。特点：要载体中介，转运速率快易化扩散易化扩散主动转运主动转运第6页，讲稿共89张，创作于星期一n药物吸收药物吸收1、静脉注射注射快速滴注恒速滴注起效时间快稍慢较慢最高浓度-药物浓度-滴注速度-滴注速度-滴注速度总剂量特点血药波动血药浓度波动小安全性较大维持峰浓度第7页，讲稿共8
3、9张，创作于星期一2、皮下、肌肉注射通过毛细血管壁吸收。达峰时间慢，血药浓度维持时间长。吸收速率比口服给药快。吸收速率制剂的溶解度给药局部组织的血流量。第8页，讲稿共89张，创作于星期一3、肺部吸收药物通过肺泡上皮而被吸收，药物在肺泡及支气管的浓度高而全身血浓度低，这样有利于产生局部治疗作用，减少全身不良反应。4、粘膜及皮肤吸收第9页，讲稿共89张，创作于星期一5、消化道给药-舌下给药：吸收速率快，起效快。适合在胃肠道或肝首过作用强的甾体类的药物。-口服给药：大部分通过简单扩散方式转运，少数载体转运特点：吸收面积大、时间长剂型与吸收速率有关-直肠给药;1/31/2药物首过作用，吸收常不规则，不
4、完全第10页，讲稿共89张，创作于星期一n药物分布药物分布-血浆蛋白结合酸性药物白蛋白结合碱性药物a1酸性糖蛋白或脂蛋白结合血浆蛋白结合率高而治疗范围窄的药物，药物与血浆蛋白结合程度会对药效和不良反应产生影响顺铂，泰素第11页，讲稿共89张，创作于星期一-药物与局部组织结合（储存现象）是药物对某些细胞成分具有特殊亲和力的表现，其在体内的分布依赖于血浆蛋白及组织结合，且以游离型药物达到平衡药物本身结构，器官的血流速度、流量有关肾脏0.25min肌肉40min脂肪2.8d第12页，讲稿共89张，创作于星期一n药物转化药物转化：脂溶性降低，极性增加，易排出体外前药前药活性药物活性药物活性代谢物活性代
5、谢物非活性代谢物非活性代谢物结合型衍生物结合型衍生物第13页，讲稿共89张，创作于星期一n形式形式1、氧化:微粒体酶氧化，非微粒体酶氧化2、还原：微粒体酶还原，非微粒体酶还原3、水解4、结合第14页，讲稿共89张，创作于星期一药物生物转化的主要酶系药物生物转化的主要酶系CYP酶系统（CYP1,2,3）(A,B,C,D,E)CYP3ACYP2DCYP2CCYP1A,CYP2ECYP3A4是最常见的酶，易被药物诱导和抑制CYP2D6,CYP2C9基因多态性影响药物生物转化的因素影响药物生物转化的因素-遗传因素-药物相互作用-其它因素第15页，讲稿共89张，创作于星期一n药物的排泄药物的排泄肾排泄-
6、肾小球滤过-肾小管分泌-肾小管重吸收药物排泄滤（1-FR）*(滤过率分泌率)第16页，讲稿共89张，创作于星期一胆汁排泄-主动分泌过程能主动分泌，药物是极性物质，相对分子量不超过300血液循环肝脏胆囊小肠其他：汗液，唾液，泪液排泄或从肺呼出第17页，讲稿共89张，创作于星期一药代动力学参数药代动力学参数n房室模型房室模型n概念：按动力学特点把身体视为若干个房室n接受药物及消除药物的速率常数相似的部位可视为一个房室n与器官、组织的血流量，膜的通透性，药物与组织的亲和力等相关第18页，讲稿共89张，创作于星期一药代动力学参数药代动力学参数n一室模型DDD第19页，讲稿共89张，创作于星期一n二室模
7、型中央室周边室DDDD第20页，讲稿共89张，创作于星期一一室模型vs二室模型一室模型二室模型将整个机体看作一个房室将整个机体划分为两个房室（血流量度、血流速度快的组织器官构成中央室，其余构成周边室）机体组织内药量与血浆内药物分子瞬时取得平衡第21页，讲稿共89张，创作于星期一半衰期（半衰期（t1/2）n定义：药物的血浆浓度下降一半所需的时间，包括t1/2和t1/2n消除半衰期是指消除相时药物的血浆浓度下降一半所需的时间n意义：单次给药后，经过56个t1/2，体内药物基本消除干净（消除96.9%）n定时定量多次给药经5个t1/2到达稳态血药浓度第22页，讲稿共89张，创作于星期一表观分布容积（
8、表观分布容积（Vd,L.kg-1）n定义：假设药物均匀的分布于各种组织与体液，且其浓度与血液种相同，在这种假想条件下药物分布所需的容积。n是一个数学概念，并不代表具体的生理空间n代表给药剂量或体内药物总量与血浆药物浓度相互关系的一个比例常数第23页，讲稿共89张，创作于星期一n应用1、估算血容量及体液量2、反映药物分布的广度和药物与组织结合的程度正常体液值：0.6L/kg药物Vd为0.10.3L/kg，表明药物不易进入组织药物Vd0.6L/kg，表明组织蓄积根据表观分布容积调整剂量第24页，讲稿共89张，创作于星期一n意义：反映药物分布的广泛性与组织结合的程度，如果药物具有大的分布容积时，此药
9、排出就慢，且其毒性要比V小的药物为大。n对于抗癌药物特别是作用于实体瘤的药物，Vd大可能与其抗肿瘤药物的疗效有关。第25页，讲稿共89张，创作于星期一血药浓度时间曲线下面积（血药浓度时间曲线下面积（AUC）n定义：以血浆药物浓度为纵坐标，时间为横坐标，绘出的曲线为血药浓度时间曲线，坐标轴和血药浓度时间曲线之间所围成的面积称为AUC。n意义：许多抗癌药物的疗效和毒性都与AUC有关，如卡铂的剂量计算。第26页，讲稿共89张，创作于星期一稳态血浆浓度（稳态血浆浓度（Css）n定义：在恒定给药间隔时间重复给药，当一个给药间隔内的摄入药量等于排出量时，血药浓度达到稳态，此时的浓度即稳定血浆浓度。n所有的
10、药物到达稳态的时间只与药物本身的半衰期有关，一般给药后45个半衰期到达稳态。n对于半衰期长的药物，常常给予一个负荷剂量第27页，讲稿共89张，创作于星期一清除率（清除率（CL）定义：是指单位时间内整个机体和某消除器官能消除多少毫升血中所含的药物，即单位时间消除的药物表观分布容积。第28页，讲稿共89张，创作于星期一n肾清除率：包括肾小球滤过、肾小管细胞主动分泌和重吸收。n若药物只是经肾小球滤过，正常CL大约为125ml/minnCockcroft&Gaultn男性：CLcr(ml/min)=(140-年龄）体重（kg）72血清肌酐（mg/dl）女性：CLcr(ml/min)=0.85(140-
11、年龄）体重（kg）72血清肌酐(mg/dl)第29页，讲稿共89张，创作于星期一*如果发生药物再吸收，清除率在1125ml/min，如果99的药物被再吸收，则清除率接近于1ml/min。*如果药物可由肾小管迅速主动分泌，那么在通过肾脏时血浆中所有的药物分子被迅速清除，清除率约为600700ml/min。*影响因素：尿液PH、血浆蛋白结合程度以及肾血流量。第30页，讲稿共89张，创作于星期一肝清除率（CLH）CLH=QHfuCLintQH+fu.ClintQH:肝血流量，fu：血液中未结合药物分数Clint：肝脏总的内在清除活性影响因素：肝血流量、药物在血浆内的结合及肝酶的内在活性，药物在肝血窦
12、中被摄取，药物被代谢和/或胆汁排泄消除第31页，讲稿共89张，创作于星期一速率常数（速率常数（k）n定义：可定量的比较药物转运速率的快慢，速率常数越大，过程越快nK：一级消除速率常数nK12：二房室模型药物从中央室进入周边室的速率常数nK21：二房室模型药物从周边室进入中央室的速率常数第32页，讲稿共89张，创作于星期一生物利用度（生物利用度（F）n定义：指药物吸收进入血循环的程度和速率，指药物吸收进入血液循环的相对量或吸收程度。第33页，讲稿共89张，创作于星期一*在所有的药代动力学参数中，CL和Vd与剂量无关，只与病人本身的肝、肾功能，血浆蛋白清除率，血浆和尿的PH有关。*可以通过AUC和
13、Css调节剂量，从而达到目标AUC和Css。Dose=AUCCLDose=CssVd第34页，讲稿共89张，创作于星期一n剂量减少AUC疗效减少nCL减少剂量AUC不变nCL正常剂量正常毒性增加更换药物100%doseaveragepatientAvgplasmaAUCAvgtoxicity,AvgtumorAUC100%dosepatientwithimpairedclearanceplasmaAUCtoxicityandtumorAUC60%dosepatientwithimpairedclearanceAvgplasmaAUCAvgtoxicity,AvgtumorAUC第35页，讲稿共
14、89张，创作于星期一抗癌药物药代动力学参数及其应用n环磷酰胺环磷酰胺n525原型药物排泄n70经肝脏代谢n中度肝功能损害-暴露在药物活性并没有改变，不需调整剂量nn联合用药西咪替叮-提高4-OHCTX血药浓度n吗啡、泼泥松龙-抑制CTX代谢转化转化n年龄70y的患者，骨髓抑制发生率增加第36页，讲稿共89张，创作于星期一n异环磷酰胺异环磷酰胺n年龄60yt1/26.03h60yt1/23.85hn低盐血症-血中药物浓度急剧升高，t1/2减少，毒性增加n代谢物主要经肾脏排泄CLCR60ml/min80%CLCR45ml/min75%CLCR30ml/min30%n异环磷酰胺剂量分开几天给药，或持
15、续滴注可提高治疗指数第37页，讲稿共89张，创作于星期一n n5-Fu5-Fun蛋白结合率H2U/U2.25Gamelin等人研究每周给药方案，8h恒速静脉滴注，探讨了根据DPD酶活性调节剂量。治疗窗：Css：20003000ug/LAUC：1624mg/L.h第39页，讲稿共89张，创作于星期一第40页，讲稿共89张，创作于星期一CapesitabineCapesitabine（5-Fu口服剂体药物）食物减少希洛达血中浓度和血浆中的AUC，因此食物避免未预期的药代动力学行为抗酸药不影响药代动力学行为老年患者胃肠道功能的改变影响药物的吸收n血浆蛋白结合率54n70从肾脏排泄n年龄对药物在体内的
16、药代动力学行为影响不大。第41页，讲稿共89张，创作于星期一n肾功能损害需调整剂量CLCR3050ml/min75CLCR50ml/min不需调整剂量CLCR1.6mg/dL，增加药物对肝脏的毒副作用，减少剂量。肌酸1.6mg/dL机体对药物敏感性增加皮肤毒性，肾功能损害。CLCRt1/2与年龄和性别相关年龄，t1/2，女性，ty2第45页，讲稿共89张，创作于星期一Etoposide口服饱和性100mg76%400mg48%差异性2575年龄CLAUC血液的毒性老年人建议减少剂量，治疗药物监测n3050经肾脏排泄CLCR60ml/min85%CLCR45ml/min80%CLCR30ml/m
17、in75%肝脏对其代谢不很清楚,肝功能损害，并不产生肾对其代谢等率的增加而弥补。第46页，讲稿共89张，创作于星期一n蛋白结合率90白蛋白减少后骨髓抑制游离药物n血液的毒性与未结合药物下相关未结合药物血浆白蛋白n胆红素可以将VP16从白蛋白结合中转移出来高血红素CfreeVP-16VP-16总的药物全量清除率在低1.0mg/dL，与高1.121.5mg/dL的患者中无差别。第47页，讲稿共89张，创作于星期一游离药物220ml/min/m2，135ml/min/m2。白蛋白，胆红素高游离药物浓度而不是由于消除率改变而引起的游离药物1.4胆红素mg/dL(6.8白蛋白g/dL+34.4简单研究：
18、血浆白蛋白8m70ypt-DNA复合物在单核细胞中的停留时间80h年轻20hn原因：老年人患者DNA修复酶的活性差-毒性（血液学毒性呕吐）n老年人肾毒性并不增加原因肾小管重吸收减少，GFR人体在药物暴露时间第51页，讲稿共89张，创作于星期一n小结：年龄-AUC，毒性避免应用大剂量的Pt。PS状态好，没有并发症的老年患者可以采用滴注方式给药。第52页，讲稿共89张，创作于星期一奥沙利铂奥沙利铂n40药物红细胞结合红细胞量多（5106/l），存活期长被动扩散、主动转运、红细胞蛋白结合，与游离药物相比，延长t1/2，控制表观分布容积和多价结合反应。nAUCfree与CLCR相关第53页，讲稿共89
19、张，创作于星期一n3050肾脏排泄，CLCR（2757ml/min）不需调整剂量n研究表明CLCR减少，延长t1/2，但并不增加毒性。n与5-FU合用，药代动力学不改变。第54页，讲稿共89张，创作于星期一卡铂卡铂药代动力学特点：77经肾脏排泄，CL主要由肾小球滤过率决定，AUC与CL有关而与BSA无关。卡铂根据AUC个体化给药的公式Calvertandco-workers公式Dose=AUCCLDose=AUCfree(GFR+25)第55页，讲稿共89张，创作于星期一CLCR计算方法：*51Cr-EDTA法繁琐，但准确性高*收集24h尿量法不准确*Cockcroft-Gault公式：CLC
20、R-CG1.23(140-age)BW(0.85iffemale)SCR*Chatelut公式：Clcarboplatin=0.134+218BW(1-0.000457AGE)(1-0.314gender)SCR第56页，讲稿共89张，创作于星期一欧洲研究表明，应用Calvert公式结合CLCR-CG和CLCR-24计算的AUC分别有10高误差和10的低误差，认为Chatelut公式较能准确的预测AUC日本研究刚好相好，认为Calvert和CLCR-CG公式较能准确的预测AUC。中国研究Calvert和CLCR-CG公式较能准确的预测AUC,能达到个体化给药的目的。第57页，讲稿共89张，创作
21、于星期一药物给药方案t1/2VssClHCPT30min静脉滴注1.61070CPT1130min静脉滴注14.215715topotecan30min静脉滴注2.211328339-AC静脉滴注72h11.14.519511424.5第58页，讲稿共89张，创作于星期一nCPT-11CPT-11carboxylesteraseenzymeSN-38 UGT1A1 SN-38-glucuronic闭环结构与血浆蛋白结合稳定SN-38CPT-11,topotecan蛋白结合率6595血浆蛋白低调节剂量与顺铂联用，增加游离SN-38浓度第59页，讲稿共89张，创作于星期一n转化率有关315，且个体
22、差异大n高毒性大，疗效好n低疗效差n肝功能损害的患者，AUC增加，毒副反应也增加n1120%经肾脏排泄老年患者首剂量最好减少第60页，讲稿共89张，创作于星期一nTopotecann蛋白结合率35，血浆蛋白低-影响不大n肾排泄率约占40n中度肾功能损害需调整剂量1.5mg/m2/day5dayevery3weeks1.5mg/m2/dayCLCR60ml/minCLCR3960ml/min1.5mg/m2/day（未接受过强烈化疗）1.0mg/m2/day（接受过强烈化疗）CLCR2039ml/min1.0mg/m2/day（未接受过强烈化疗）0.75mg/m2/day（接受过强烈化疗）第61
23、页，讲稿共89张，创作于星期一n骨髓抑制、腹泻与topotecan在血浆中的AUC有关，且中性粒细胞减少与AUC呈S型曲线，因此可以用测定AUC来调整剂量。n年龄与topotecan清除率有关，AgeCLCR相关n老年人CLCR-调整剂量n唾液中topotecan与血液中topotecan浓度相关。第62页，讲稿共89张，创作于星期一PaclitaxelDocetaxel药代动力学模型三室三室t1/21020h1020hCL2025L/ha36L/h第63页，讲稿共89张，创作于星期一Paclitaxel(特素特素)n蛋白结合率97,t1/20.34h,t1/25.8h肝脏CYP系统代谢(CY
24、P2C8和CYP3A4)，因此相同代谢酶的药物将影响其药代动力学行为白蛋白过少症肝功能损害调节剂量AST不超过正常值的不超过正常值的2倍倍胆红素1.5mg/dL135mg/m2。1.6胆红素3.0mg/dL75mg/m2胆红素3.0mg/dL50mg/m2。第64页，讲稿共89张，创作于星期一175mg/m2肾消除达到饱和剂量血药浓度不成比例neutropenia(0.050.10umol持续时间有关)长时间滴注。毒性作用大，并没有预示抗癌活性的增加皮质酮增加Paclitaxel毒性，Amiforstine保护正常组织，不影响药物疗效nATP70sVS70s药代动力学行为没改变第65页，讲稿共
25、89张，创作于星期一Docetaxel(Docetaxel(紫杉特尔紫杉特尔紫杉特尔紫杉特尔)n蛋白结合率94n肝脏CYP3A4酶代谢药物间相互作用酮康挫丁苯哌丁醇，红霉素。CYP3A4酶活性是Docetaxel体内代谢个体差异的主要原因。人体药代动力学研究显示：ageCL7%白蛋白减少症CL8%碱性磷酯酶，氨基转移酶，不正常，胞红素正常剂量25第66页，讲稿共89张，创作于星期一VincristineVinblastineVindesineVinorelbine药代动力学模型三室三室三室三室半衰期（min）5553.0mg/dL75Nifedipine显著减少长春新碱的清除率，增加AUC第6
26、8页，讲稿共89张，创作于星期一长春瑞宾（长春瑞宾（Oinorelbine）血小板结合率-78%n淋巴细胞率-50n血浆蛋白率-14血小板减少游离药物血液学毒性大部分经肝脏代谢，40从粪便排泄胆红素2.03.0mg/dL50%3.0mg/dL75%n有研究认为只有严重肝功能损害，入肝脏肿瘤占75，才需减少剂量第69页，讲稿共89张，创作于星期一18经肾脏排泄-肾功能损害影响不大年龄65y3mg/dL255mg/dL不使用个体差异大，胆红素3mg/dL,首个疗程的AUC需测定，个体化疗药。第73页，讲稿共89张，创作于星期一Pirubicin（吡喃阿霉素）（吡喃阿霉素）n经肝脏代谢nCLAST有
27、关与胆红素，碱性磷酸酯酶、蛋白、肌酐无关nAST预示吡喃阿霉素的药代动力学行为n经肝脏代谢第74页，讲稿共89张，创作于星期一Idarubicin（去甲柔红霉素）（去甲柔红霉素）n大部分经肝胆管排泄，极少部分经肾脏排泄。n肝脏代谢活性的去甲氧柔红霉素（经肾脏排泄）n血清肌酐=2mg/dL75%n肝脏中度，高度损害-剂量调整总胆红素1.55.0mg/dL50AST60180U/L总胆红素5.0n半衰期nAge6060hCL50%n6041h第75页，讲稿共89张，创作于星期一BleomycinBleomycinn在肝脏、肾脏代谢失活，50经肾脏排泄n水溶性，ageVdn肾功能损害AUCCLCR6
28、0ml/min70%CLCR45ml/min60%CLCR30ml/min/第76页，讲稿共89张，创作于星期一MTX三室模型，蛋白结合率60VdtotalbodywaterCL急性淋巴白血病复发比率胸水、腹水末端消除半衰期延长，毒性增加MTX主要经肾脏排泄，肾小球滤过，肾小管分泌MTX与下面药物合用将减少减少肾脏对其的排泄第77页，讲稿共89张，创作于星期一probenecid丙磺舒PenidlinsCephalosporinsAspirin非甾体抗癌药大剂量毒性肌肝消除率10mmLV很难解毒3540ml/minLV过多-解救肿瘤细胞过少-毒性作用(静脉给药)口服剂量40mg.生物利用度第8
29、0页，讲稿共89张，创作于星期一CSF浓度1/30plasmalevels.(610-6mol/L)半衰期12h脑膜病t1/2.延长，毒副作用增加CLCR60ml/min剂量65%CLCR45ml/min剂量50%CLCR30ml/minNodataDoseMTX=NomaldoseCLCR/70第81页，讲稿共89张，创作于星期一抗癌药物根据PK参数给药n抗癌药物常规给药是依据体表面积（BSA）给药n依据依据：BSA与基本代谢速率相关BSA与血容量成正比BSA与肾小球滤过率成正比有些药物如sulfadiazine依据BSA给药，血药浓度与剂量成正比。第82页，讲稿共89张，创作于星期一n不足
30、之处：不足之处：nGehan和George应用DuBois公式计算401例人的BSA，直接测定BSA,发现DuBois公式有15过高偏差。nBSA与PK参数无关n如果按BSA给药，不同病人的Cl和AUC应该相同，但实际上AUC和CL存在很大的变异。第83页，讲稿共89张，创作于星期一PK参数与毒性的关系参数与毒性的关系5FUAUC30mg.h/LassociatedwithgastrointestinaltoxicityandleukopeniaCss1.5umol/LorlowCLassociatedleukopeniaCarboplatinAUCofplatinumcorrelatedwi
31、ththrobocytopeniaDoxorubicindoxorubicinAUCcorrelatedwithleukopenis,andthrombocytopeniaCPT-11DiarrheacorrelatedwithAUCofCPT-11andSN-38TopotecanAUCandCsscorrelatedwithhematologictoxicity,AUCcorrelatedwithmyelotoxicityandseverityofdiarrheaMethotrexateMucositisandmyleosuppressioncorrelatedwith48-hourmet
32、hotrexatelevel0.9umol/L第84页，讲稿共89张，创作于星期一PK参数与疗效的关系参数与疗效的关系MethotrexateHighCLassociatedwithincreasedrelapserateDoxorubicin3-hourplasmalevelafterboluscorrelatedwithdeathduringinductionandlengthofremissionAra-cAra-CTPretentioninleukemiclbastsat4-hourcorrelatedwithrateanddurationofcompleteresponseEtopo
33、sideResponse=5/11forpateintswithCssof2ug/ml,1/10for1ug/ml(14-dayinfusion)Nocorrelationbetweendruglevelandresponse(oral)5-FUandfolinicacidPatientsfailingtorespondhadlowerplasmaandfolateconcentrationvthosewhorespondGowthinlivermetastasesassocitedwithlowAUC第85页，讲稿共89张，创作于星期一PK参数与抗癌药物的关系参数与抗癌药物的关系PK参数预测毒性优于BSAPK参数预测毒性优于预测疗效预测疗效仅限于对化疗敏感的肿瘤如淋巴瘤、急淋第86页，讲稿共89张，创作于星期一治疗药物监测（治疗药物监测（TDM）定义：综合了药代动力学原理，新的分析技术使监测药物在尽可能短的时间内达到最理想的药理效应，使药物的毒性作用最小。抗癌药物进行TDM的必要性：1、治疗指数窄、毒性反应强2、肿瘤患者的药代动力学差异大3、肿瘤患者肝、肾功能化疗前后变化较大第87页，讲稿共89张，创作于星期一治疗药物监测的方法1、TDM2、HPLC3、ELISA4、lc/ms/ms5、FAM第88页，讲稿共89张，创作于星期一感谢大家观看第89页，讲稿共89张，创作于星期一