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1、关于抗肿瘤药(3)1 1第1页，讲稿共68张，创作于星期一2 2肿瘤是仅次于心脑血管疾病的死亡率极高的常见病，其特征肿瘤是仅次于心脑血管疾病的死亡率极高的常见病，其特征肿瘤是仅次于心脑血管疾病的死亡率极高的常见病，其特征肿瘤是仅次于心脑血管疾病的死亡率极高的常见病，其特征是机体某个组织的细胞发生异常增生，形成包块。是机体某个组织的细胞发生异常增生，形成包块。是机体某个组织的细胞发生异常增生，形成包块。是机体某个组织的细胞发生异常增生，形成包块。临床上将肿瘤分为良性（瘤）和恶性（癌）两大类临床上将肿瘤分为良性（瘤）和恶性（癌）两大类临床上将肿瘤分为良性（瘤）和恶性（癌）两大类临床上将肿瘤分为良性
2、（瘤）和恶性（癌）两大类肿瘤的病因归于化学的、物理的和生物的（如真菌、病肿瘤的病因归于化学的、物理的和生物的（如真菌、病肿瘤的病因归于化学的、物理的和生物的（如真菌、病肿瘤的病因归于化学的、物理的和生物的（如真菌、病毒等病原体）因素毒等病原体）因素毒等病原体）因素毒等病原体）因素肿瘤的治疗方法主要是手术治疗、放疗和肿瘤的治疗方法主要是手术治疗、放疗和肿瘤的治疗方法主要是手术治疗、放疗和肿瘤的治疗方法主要是手术治疗、放疗和化学治疗化学治疗化学治疗化学治疗（化疗）（化疗）（化疗）（化疗）抗肿瘤药即指抗恶性肿瘤的药物，即抗癌药。抗肿瘤药即指抗恶性肿瘤的药物，即抗癌药。抗肿瘤药即指抗恶性肿瘤的药物，即
3、抗癌药。抗肿瘤药即指抗恶性肿瘤的药物，即抗癌药。概述概述第2页，讲稿共68张，创作于星期一3 3按作用原理（作用靶点）分：按作用原理（作用靶点）分：1、以、以DNA为作用靶的的药物为作用靶的的药物直接作用于直接作用于DNA，破坏其结构和功能的药物，破坏其结构和功能的药物 如如烷化剂烷化剂干扰干扰DNA和核酸合成的药物和核酸合成的药物 如如抗代谢物抗代谢物2、以有丝分裂过程为作用靶的的药物、以有丝分裂过程为作用靶的的药物抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物 如如某些天然成分某些天然成分:紫杉醇紫杉醇 分类：分类：按化学结构或来源分：按化学结构或来源分：生物烷化剂生物烷
4、化剂 抗代谢物抗代谢物 抗肿瘤植物药有效成分抗肿瘤植物药有效成分 抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素第3页，讲稿共68张，创作于星期一4 4第一节第一节 生物烷化剂生物烷化剂生物烷化剂，是一类能形成碳正离子或其他亲电性活性基团的生物烷化剂，是一类能形成碳正离子或其他亲电性活性基团的化合物，直接作用于化合物，直接作用于DNA，破坏其结构和功能，从而抑制，破坏其结构和功能，从而抑制迅速增殖的恶性肿瘤细胞的生长，有时甚至能消除肿瘤细迅速增殖的恶性肿瘤细胞的生长，有时甚至能消除肿瘤细胞。胞。但是由于选择性差，对正常细胞也有影响，所以此类药物一但是由于选择性差，对正常细胞也有影响，所以此类药物一般毒性较大。般毒性
5、较大。o为一类使用最早的抗肿瘤药为一类使用最早的抗肿瘤药第4页，讲稿共68张，创作于星期一5 5不良反应不良反应生物烷化剂属于细胞毒类药物生物烷化剂属于细胞毒类药物生物烷化剂属于细胞毒类药物生物烷化剂属于细胞毒类药物选择性不高，在抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞的同选择性不高，在抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞的同选择性不高，在抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞的同选择性不高，在抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞的同时，对增生较快的正常细胞也有抑制作用时，对增生较快的正常细胞也有抑制作用时，对增生较快的正常细胞也有抑制作用时，对增生较快的正常细胞也有抑制作用 如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞如骨髓细胞、
6、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞同样产生抑制作用，从而产生很多严重的副作用，同样产生抑制作用，从而产生很多严重的副作用，同样产生抑制作用，从而产生很多严重的副作用，同样产生抑制作用，从而产生很多严重的副作用，如恶心、呕吐、脱发等。如恶心、呕吐、脱发等。如恶心、呕吐、脱发等。如恶心、呕吐、脱发等。具有耐药性具有耐药性具有耐药性具有耐药性第5页，讲稿共68张，创作于星期一6 6生物烷化剂包括生物烷化剂包括：氮芥类氮芥类乙撑亚胺类乙撑亚胺类磺酸酯类及多元醇衍生物磺酸酯类及多元醇衍生物亚硝基脲类亚硝基脲类三氮烯咪唑类三氮
7、烯咪唑类肼类肼类第6页，讲稿共68张，创作于星期一7 7 发展该类药物的该类药物的该类药物的该类药物的起源起源起源起源可能是从第一次世界大战中观察到的芥可能是从第一次世界大战中观察到的芥可能是从第一次世界大战中观察到的芥可能是从第一次世界大战中观察到的芥子气，子气，子气，子气，第一次世界大战期间使用的芥子气第一次世界大战期间使用的芥子气第一次世界大战期间使用的芥子气第一次世界大战期间使用的芥子气(硫芥硫芥硫芥硫芥)是一种毒气是一种毒气是一种毒气是一种毒气后来动物实验表明，高浓度的芥子气破坏骨髓，对后来动物实验表明，高浓度的芥子气破坏骨髓，对后来动物实验表明，高浓度的芥子气破坏骨髓，对后来动物实
8、验表明，高浓度的芥子气破坏骨髓，对淋巴肉瘤有效。淋巴肉瘤有效。淋巴肉瘤有效。淋巴肉瘤有效。但对人的毒性太大但对人的毒性太大但对人的毒性太大但对人的毒性太大于是采用电子等排体改造得到氮芥类药物于是采用电子等排体改造得到氮芥类药物于是采用电子等排体改造得到氮芥类药物于是采用电子等排体改造得到氮芥类药物第7页，讲稿共68张，创作于星期一8 8 一、氮芥类一、氮芥类氮芥类药物是双氮芥类药物是双-氯乙氯乙胺类化合物胺类化合物烷基化部分是抗肿瘤的功能基。烷基化部分是抗肿瘤的功能基。载体部分的功能是改善药物在体内的吸收、分布和稳定性，提高选载体部分的功能是改善药物在体内的吸收、分布和稳定性，提高选择性从而提
9、高抗肿瘤活性，降低毒性。择性从而提高抗肿瘤活性，降低毒性。将将S原子改为原子改为N原子，降低原子，降低脂溶性，得到氮芥类烷化剂。脂溶性，得到氮芥类烷化剂。第8页，讲稿共68张，创作于星期一9 9根据载体根据载体根据载体根据载体R R的不同，氮芥类药物又可分为：的不同，氮芥类药物又可分为：的不同，氮芥类药物又可分为：的不同，氮芥类药物又可分为：脂肪氮芥脂肪氮芥脂肪氮芥脂肪氮芥，如盐酸氮芥和盐酸氧氮芥；，如盐酸氮芥和盐酸氧氮芥；，如盐酸氮芥和盐酸氧氮芥；，如盐酸氮芥和盐酸氧氮芥；芳香氮芥芳香氮芥芳香氮芥芳香氮芥，如苯丁酸氮芥（瘤可宁）；，如苯丁酸氮芥（瘤可宁）；，如苯丁酸氮芥（瘤可宁）；，如苯丁酸
10、氮芥（瘤可宁）；氨基酸氮芥氨基酸氮芥氨基酸氮芥氨基酸氮芥，如美法仑（溶肉瘤素）、甲酰溶，如美法仑（溶肉瘤素）、甲酰溶，如美法仑（溶肉瘤素）、甲酰溶，如美法仑（溶肉瘤素）、甲酰溶 肉瘤素（氮甲）；肉瘤素（氮甲）；肉瘤素（氮甲）；肉瘤素（氮甲）；杂环氮芥杂环氮芥杂环氮芥杂环氮芥，如乌拉莫司汀、嘧啶苯芥和胸腺嘧啶氮芥；，如乌拉莫司汀、嘧啶苯芥和胸腺嘧啶氮芥；，如乌拉莫司汀、嘧啶苯芥和胸腺嘧啶氮芥；，如乌拉莫司汀、嘧啶苯芥和胸腺嘧啶氮芥；甾体氮芥甾体氮芥甾体氮芥甾体氮芥，如尼莫司汀和磷酸雌莫司汀等。，如尼莫司汀和磷酸雌莫司汀等。，如尼莫司汀和磷酸雌莫司汀等。，如尼莫司汀和磷酸雌莫司汀等。第9页，讲稿共
11、68张，创作于星期一10101 1、脂肪氮芥、脂肪氮芥盐酸氮芥盐酸氮芥盐酸氧化氮芥盐酸氧化氮芥两者对肿瘤细胞选择性差，毒性大。两者对肿瘤细胞选择性差，毒性大。第10页，讲稿共68张，创作于星期一1111盐酸氮芥盐酸氮芥N N-甲基甲基甲基甲基-N N-（2-2-氯乙基）氯乙基）氯乙基）氯乙基）-2-2-氯乙胺盐酸盐氯乙胺盐酸盐氯乙胺盐酸盐氯乙胺盐酸盐 本品在碱性中不稳定，易水解生成醇和氯化物而失效故本品在碱性中不稳定，易水解生成醇和氯化物而失效故本品在碱性中不稳定，易水解生成醇和氯化物而失效故本品在碱性中不稳定，易水解生成醇和氯化物而失效故其注射剂应调其注射剂应调其注射剂应调其注射剂应调pHp
12、H为为为为3.03.05.05.0，且忌与碱性药物配伍。，且忌与碱性药物配伍。，且忌与碱性药物配伍。，且忌与碱性药物配伍。本品在碳酸氢钠存在的条件下与硫代硫酸钠溶液共热，放本品在碳酸氢钠存在的条件下与硫代硫酸钠溶液共热，放本品在碳酸氢钠存在的条件下与硫代硫酸钠溶液共热，放本品在碳酸氢钠存在的条件下与硫代硫酸钠溶液共热，放冷后加盐酸使成酸性，再加碘液，黄色不得消失。冷后加盐酸使成酸性，再加碘液，黄色不得消失。冷后加盐酸使成酸性，再加碘液，黄色不得消失。冷后加盐酸使成酸性，再加碘液，黄色不得消失。本品水溶液遇碘化汞钾试液，生成白色沉淀本品水溶液遇碘化汞钾试液，生成白色沉淀本品水溶液遇碘化汞钾试液，
13、生成白色沉淀本品水溶液遇碘化汞钾试液，生成白色沉淀第11页，讲稿共68张，创作于星期一1212本品是最早应用于临床的抗肿瘤药物。只对本品是最早应用于临床的抗肿瘤药物。只对本品是最早应用于临床的抗肿瘤药物。只对本品是最早应用于临床的抗肿瘤药物。只对淋巴瘤淋巴瘤淋巴瘤淋巴瘤有效，有效，有效，有效，对其他肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效，其选择性差，毒对其他肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效，其选择性差，毒对其他肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效，其选择性差，毒对其他肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效，其选择性差，毒副作用较大（特别是对造血器官），而且不能口服。副作用较大（特别是对造血器官），而且不能口服。副作用较大（特
14、别是对造血器官），而且不能口服。副作用较大（特别是对造血器官），而且不能口服。盐酸氮芥盐酸氮芥第12页，讲稿共68张，创作于星期一13132 2、芳香氮芥、芳香氮芥苯氮芥苯氮芥芳香氮芥的抗肿瘤活性与芳核芳香氮芥的抗肿瘤活性与芳核上的取代基有关上的取代基有关第13页，讲稿共68张，创作于星期一1414芳香氮芥的抗肿瘤活性与侧链的碳原子数有关芳香氮芥的抗肿瘤活性与侧链的碳原子数有关n=3当羧基和苯环之间碳原子数为当羧基和苯环之间碳原子数为当羧基和苯环之间碳原子数为当羧基和苯环之间碳原子数为3 3时效果最好时效果最好时效果最好时效果最好主要用于治疗慢性细胞白血病。临床上用其钠盐，在主要用于治疗慢性细
15、胞白血病。临床上用其钠盐，在主要用于治疗慢性细胞白血病。临床上用其钠盐，在主要用于治疗慢性细胞白血病。临床上用其钠盐，在体内迅速转变为游离的苯丁酸氮芥，易由胃肠道吸收。体内迅速转变为游离的苯丁酸氮芥，易由胃肠道吸收。体内迅速转变为游离的苯丁酸氮芥，易由胃肠道吸收。体内迅速转变为游离的苯丁酸氮芥，易由胃肠道吸收。第14页，讲稿共68张，创作于星期一3 3、氨基酸氮芥、氨基酸氮芥由于肿瘤组织在不断的分裂繁殖过程中需要更多的原料合成蛋白质和由于肿瘤组织在不断的分裂繁殖过程中需要更多的原料合成蛋白质和核酸，所以可以用核酸，所以可以用核酸前体或氨基酸作为载体核酸前体或氨基酸作为载体，常见，常见苯丙氨酸氮
16、芥苯丙氨酸氮芥第15页，讲稿共68张，创作于星期一1616美法仑美法仑 溶肉瘤素溶肉瘤素引入氨基酸，以期达到靶向作用；用于临床手术后联引入氨基酸，以期达到靶向作用；用于临床手术后联合用药的口服用药，对卵巢癌、乳房癌、淋巴肉瘤和合用药的口服用药，对卵巢癌、乳房癌、淋巴肉瘤和多发性骨髓瘤等恶性肿瘤有较好的疗效。但其选择性多发性骨髓瘤等恶性肿瘤有较好的疗效。但其选择性仍不高。仍不高。第16页，讲稿共68张，创作于星期一1717N-甲酰溶肉瘤素（氮甲）甲酰溶肉瘤素（氮甲）1 1、左旋体作用强于右旋体，临床上用消旋体，因为、左旋体作用强于右旋体，临床上用消旋体，因为机体对机体对L-L-苯丙氨酸是主动吸收
17、的苯丙氨酸是主动吸收的2 2、适应症与溶肉瘤素基本相同，尤其对睾丸精原细、适应症与溶肉瘤素基本相同，尤其对睾丸精原细胞癌疗效特别显著，可以口服，毒性较溶肉瘤素低胞癌疗效特别显著，可以口服，毒性较溶肉瘤素低第17页，讲稿共68张，创作于星期一1818烷基化部分烷基化部分:氮芥氮芥载体部分：甲酰化的苯丙氨酸载体部分：甲酰化的苯丙氨酸氮甲氮甲临床用途临床用途对精原细胞瘤的疗效较为显著对精原细胞瘤的疗效较为显著对精原细胞瘤的疗效较为显著对精原细胞瘤的疗效较为显著对多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤也有效对多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤也有效对多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤也有效对多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤也有效可口服可口服可
18、口服可口服第18页，讲稿共68张，创作于星期一1919抗瘤新芥抗瘤新芥：对癌性胸水、肺癌、乳腺癌和绒癌等有效，：对癌性胸水、肺癌、乳腺癌和绒癌等有效，但毒性较大。但毒性较大。第19页，讲稿共68张，创作于星期一乌拉莫司汀乌拉莫司汀多潘多潘氟多潘氟多潘4 4、杂环氮芥、杂环氮芥嘧啶是核酸的重要组成部分，所以首先考虑用嘧啶嘧啶是核酸的重要组成部分，所以首先考虑用嘧啶衍生物作为载体衍生物作为载体第20页，讲稿共68张，创作于星期一2121嘧啶苯芥嘧啶苯芥胸嘧啶芥胸嘧啶芥胸腺嘧啶第21页，讲稿共68张，创作于星期一2222为了提高氮芥的选择性为了提高氮芥的选择性为了提高氮芥的选择性为了提高氮芥的选择性
19、和疗效，降低毒性，运和疗效，降低毒性，运和疗效，降低毒性，运和疗效，降低毒性，运用前药原理设计化合物，用前药原理设计化合物，用前药原理设计化合物，用前药原理设计化合物，得到环磷酰胺。得到环磷酰胺。得到环磷酰胺。得到环磷酰胺。环状的双环状的双环状的双环状的双-（-氯氯氯氯乙基）磷酰胺酯乙基）磷酰胺酯乙基）磷酰胺酯乙基）磷酰胺酯类药物类药物类药物类药物环磷酰胺环磷酰胺异环磷酰胺异环磷酰胺氯环磷酰胺氯环磷酰胺第22页，讲稿共68张，创作于星期一2323环磷酰胺环磷酰胺P PN,N-N,N-双双双双(-氯乙基氯乙基氯乙基氯乙基)氨基氨基氨基氨基-1-1-氧氧氧氧-3-3-氮氮氮氮-2-2-磷杂环己烷磷
20、杂环己烷磷杂环己烷磷杂环己烷-P-P-氧化物一氧化物一氧化物一氧化物一水合物水合物水合物水合物又名：癌得星又名：癌得星又名：癌得星又名：癌得星131-氧氧-3-氮氮-2-磷磷杂环己烷杂环己烷N,N-双双(-氯乙基氯乙基)氨基氨基内磷酰胺基内磷酰胺基水合物水合物结构特点结构特点在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯胺内酯胺内酯胺内酯第23页，讲稿共68张，创作于星期一2424理化性质理化性质一个结晶水时，为白色结晶或结晶性粉末一个结晶水时，为白色结晶或结晶性粉末一个结晶
21、水时，为白色结晶或结晶性粉末一个结晶水时，为白色结晶或结晶性粉末 ，失去结，失去结，失去结，失去结晶水后即液化晶水后即液化晶水后即液化晶水后即液化在乙醇中易溶，在水中或丙酮中溶解在乙醇中易溶，在水中或丙酮中溶解在乙醇中易溶，在水中或丙酮中溶解在乙醇中易溶，在水中或丙酮中溶解稳定性稳定性水溶液不稳定，遇热更易分解，故应在溶解后短期水溶液不稳定，遇热更易分解，故应在溶解后短期水溶液不稳定，遇热更易分解，故应在溶解后短期水溶液不稳定，遇热更易分解，故应在溶解后短期内使用内使用内使用内使用水溶液水溶液水溶液水溶液(2%)(2%)在在在在pH4.06.0pH4.06.0时，磷酰胺基不稳定，加热时时，磷酰
22、胺基不稳定，加热时时，磷酰胺基不稳定，加热时时，磷酰胺基不稳定，加热时更易分解，而失去生物烷化作用更易分解，而失去生物烷化作用更易分解，而失去生物烷化作用更易分解，而失去生物烷化作用第24页，讲稿共68张，创作于星期一2525体内代谢：体内代谢：环磷酰胺在体外无效，在体内经活化后才有作用环磷酰胺在体外无效，在体内经活化后才有作用环磷酰胺在体外无效，在体内经活化后才有作用环磷酰胺在体外无效，在体内经活化后才有作用前药前药前药前药活化的部位在肝脏活化的部位在肝脏活化的部位在肝脏活化的部位在肝脏临床用途临床用途本品的抗瘤谱较广本品的抗瘤谱较广本品的抗瘤谱较广本品的抗瘤谱较广主要用于恶性淋巴瘤，急性淋
23、巴细胞白血病，多发性骨髓主要用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓主要用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓主要用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等治疗，对乳腺癌，卵巢癌，鼻瘤、肺癌、神经母细胞瘤等治疗，对乳腺癌，卵巢癌，鼻瘤、肺癌、神经母细胞瘤等治疗，对乳腺癌，卵巢癌，鼻瘤、肺癌、神经母细胞瘤等治疗，对乳腺癌，卵巢癌，鼻咽癌也有效咽癌也有效咽癌也有效咽癌也有效毒性比其它氮芥小毒性比其它氮芥小毒性比其它氮芥小毒性比其它氮芥小膀胱毒性，可能与代谢产物丙烯醛有关膀胱毒性，可能与代谢产物丙烯醛有关膀胱毒性，可能与代谢产物丙烯醛有关膀胱毒性，可能与代谢
24、产物丙烯醛有关第25页，讲稿共68张，创作于星期一26265 5、甾类氮芥、甾类氮芥甾体激素本身对某些肿瘤具有治疗作用，近年来发现某些甾体激素本身对某些肿瘤具有治疗作用，近年来发现某些肿瘤细胞中存在甾体激素受体，所以甾体激素作为载体的肿瘤细胞中存在甾体激素受体，所以甾体激素作为载体的氮芥有更好的选择性。氮芥有更好的选择性。磷雌醇芥磷雌醇芥(磷酸雌莫司汀磷酸雌莫司汀)松龙苯芥松龙苯芥(泼尼莫司汀泼尼莫司汀)第26页，讲稿共68张，创作于星期一三乙嘧胺三乙嘧胺六甲嘧胺六甲嘧胺氮芥类由于转变为乙撑亚胺活性中间体发挥作用，因此合成了一系氮芥类由于转变为乙撑亚胺活性中间体发挥作用，因此合成了一系列乙撑亚
25、胺衍生物。列乙撑亚胺衍生物。二、乙撑亚胺类二、乙撑亚胺类乙撑亚胺乙撑亚胺第27页，讲稿共68张，创作于星期一2828噻替哌由于含有提交较大的硫代磷酰基，其脂溶性大，对酸不稳定，噻替哌由于含有提交较大的硫代磷酰基，其脂溶性大，对酸不稳定，不能口服，在胃肠道吸收较差，必须通过静脉注射给药。不能口服，在胃肠道吸收较差，必须通过静脉注射给药。进入体内后迅速分布到全身，在肝脏中很快会被肝进入体内后迅速分布到全身，在肝脏中很快会被肝P450酶系代谢酶系代谢生成替哌，而发挥作用。所以生成替哌，而发挥作用。所以噻替哌是替哌的前药噻替哌是替哌的前药。临床上主要用于治疗临床上主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消
26、化道癌卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌，是治疗膀胱，是治疗膀胱癌的首选药物，可直接注入膀胱，此时效果最好。癌的首选药物，可直接注入膀胱，此时效果最好。替哌替哌（主要用于治疗白（主要用于治疗白血病）血病）噻替哌噻替哌（认为是治疗实体肿瘤的（认为是治疗实体肿瘤的首选药物，如膀胱癌）首选药物，如膀胱癌）第28页，讲稿共68张，创作于星期一2929亚胺醌亚胺醌三亚胺醌三亚胺醌卡波醌卡波醌苯醌类化合物苯醌类化合物该类药物毒性较低，可能是由于苯醌吸该类药物毒性较低，可能是由于苯醌吸电子作用影响，电子作用影响，N N上的电子云密度降低所致。上的电子云密度降低所致。在体内转化为氢醌后产生活性在体内转化为氢醌后
27、产生活性第29页，讲稿共68张，创作于星期一3030三、磺酸酯类及多元三、磺酸酯类及多元 醇衍生物醇衍生物第30页，讲稿共68张，创作于星期一3131作用方式：作用方式：甲磺酸酯基是良好的离去基团，生成碳正离子，与甲磺酸酯基是良好的离去基团，生成碳正离子，与DNA中的鸟嘌呤中的鸟嘌呤（氨基部分）产生交联，起细胞毒作用（氨基部分）产生交联，起细胞毒作用白消安：白消安：1,4-1,4-丁二醇二丁二醇二甲磺酸酯甲磺酸酯又叫马利兰又叫马利兰甲基磺酸酯具有很强的烷基化性能，具有甲基磺酸酯具有很强的烷基化性能，具有18个次甲基的双个次甲基的双甲磺酸酯具有抗肿瘤活性，其中活性最强的就是具有四个甲磺酸酯具有抗
28、肿瘤活性，其中活性最强的就是具有四个次甲基的次甲基的白消安白消安。第31页，讲稿共68张，创作于星期一3232二溴甘露醇二溴甘露醇二溴卫茅醇二溴卫茅醇双脱水卫茅醇双脱水卫茅醇（代谢产物，强（代谢产物，强3 3倍）倍）环氧乙烷可环氧乙烷可以视为乙撑以视为乙撑亚胺的电子亚胺的电子等排体，但等排体，但抗肿瘤活性抗肿瘤活性低，因此考低，因此考虑作成虑作成多元多元醇化合物醇化合物通通过环合可过环合可以起相似以起相似作用作用卤代多元醇在体内代谢转化为烷化能力很强卤代多元醇在体内代谢转化为烷化能力很强的环氧化合物二起到抗肿瘤作用。的环氧化合物二起到抗肿瘤作用。第32页，讲稿共68张，创作于星期一3333甲基
29、亚硝脲甲基亚硝脲该类药物是一类该类药物是一类-氯乙基亚硝基脲类化合物，具有氯乙基亚硝基脲类化合物，具有广谱的抗肿瘤活性，是典型的烷化剂，通过形成异广谱的抗肿瘤活性，是典型的烷化剂，通过形成异氰酸酯抑制氰酸酯抑制DNA的修复。的修复。脂溶性大，易透过血脑屏障，有利于治疗某些中枢脂溶性大，易透过血脑屏障，有利于治疗某些中枢神经系统的肿瘤。神经系统的肿瘤。四、亚硝基脲类四、亚硝基脲类第33页，讲稿共68张，创作于星期一3434卡莫司汀卡莫司汀:含有脲基团，每个含有脲基团，每个N N原子上各有一个氯乙基，为亲原子上各有一个氯乙基，为亲脂性基团，易通过血脑屏障进入脑脊液中，适用于脑瘤及中枢神经脂性基团，
30、易通过血脑屏障进入脑脊液中，适用于脑瘤及中枢神经系统肿瘤。系统肿瘤。洛莫司汀：洛莫司汀：环己基取代一个氯乙基，脂溶性下降，对环己基取代一个氯乙基，脂溶性下降，对中枢作用下降。中枢作用下降。甲环亚硝脲甲环亚硝脲嘧啶亚硝脲嘧啶亚硝脲雷莫司汀雷莫司汀（毒性（毒性较小）较小）第34页，讲稿共68张，创作于星期一3535链托佐星链托佐星（对骨髓（对骨髓较少毒性）较少毒性）氯脲霉素氯脲霉素（对骨髓（对骨髓较少毒性）较少毒性）为了减少亚硝基脲类药物对骨髓、肺、肾的毒性，又为了减少亚硝基脲类药物对骨髓、肺、肾的毒性，又发现一些新化合物发现一些新化合物1、这些药物因为有、这些药物因为有较大的脂溶性较大的脂溶性，
31、可以通过血脑屏障，故，可以通过血脑屏障，故对于原发性或转移性脑肿瘤的治疗优于其他类型药物对于原发性或转移性脑肿瘤的治疗优于其他类型药物2、主要副作用为迟发性和累积性骨髓抑制、主要副作用为迟发性和累积性骨髓抑制特点：特点：第35页，讲稿共68张，创作于星期一3636第二节第二节 抗代谢物抗代谢物干扰干扰DNA合成的药物合成的药物第36页，讲稿共68张，创作于星期一3737概述概述抗代谢物抗代谢物抗代谢物抗代谢物是一类干扰细胞正常代谢过程的药物，一般是是一类干扰细胞正常代谢过程的药物，一般是是一类干扰细胞正常代谢过程的药物，一般是是一类干扰细胞正常代谢过程的药物，一般是干扰干扰干扰干扰DNADNA
32、DNADNA的合成的合成的合成的合成，导致细胞死亡。，导致细胞死亡。，导致细胞死亡。，导致细胞死亡。抗代谢物的设计，其化学结构与正常代谢物一般很相似，常用电抗代谢物的设计，其化学结构与正常代谢物一般很相似，常用电抗代谢物的设计，其化学结构与正常代谢物一般很相似，常用电抗代谢物的设计，其化学结构与正常代谢物一般很相似，常用电子等排体原理，将蒙骗基团引入结构中，使与体内正常代谢物发子等排体原理，将蒙骗基团引入结构中，使与体内正常代谢物发子等排体原理，将蒙骗基团引入结构中，使与体内正常代谢物发子等排体原理，将蒙骗基团引入结构中，使与体内正常代谢物发生竞争性拮抗，与代谢必须的酶结合，使酶失活，因此生竞
33、争性拮抗，与代谢必须的酶结合，使酶失活，因此生竞争性拮抗，与代谢必须的酶结合，使酶失活，因此生竞争性拮抗，与代谢必须的酶结合，使酶失活，因此抗代谢物抗代谢物抗代谢物抗代谢物也是酶抑制剂，也是酶抑制剂，也是酶抑制剂，也是酶抑制剂，如果干扰作用通过如果干扰作用通过如果干扰作用通过如果干扰作用通过DNADNADNADNA或或或或RNARNARNARNA形成伪分子，可以导形成伪分子，可以导形成伪分子，可以导形成伪分子，可以导致致致致“致死合成致死合成致死合成致死合成”。该类药物是细胞周期特异性药物，常作用于该类药物是细胞周期特异性药物，常作用于该类药物是细胞周期特异性药物，常作用于该类药物是细胞周期特
34、异性药物，常作用于DNADNADNADNA合成合成合成合成期。期。期。期。第37页，讲稿共68张，创作于星期一3838 抗代谢物包括：抗代谢物包括：嘧啶类（尿嘧啶类、胞嘧啶类）抗代嘧啶类（尿嘧啶类、胞嘧啶类）抗代谢物谢物 嘌呤类抗代谢物嘌呤类抗代谢物叶酸类抗代谢物叶酸类抗代谢物第38页，讲稿共68张，创作于星期一第39页，讲稿共68张，创作于星期一40401 1、尿嘧啶类抗代谢物、尿嘧啶类抗代谢物试验提示：试验提示：尿嘧啶尿嘧啶渗入肿瘤组织的速度较其他嘧啶快，故首先从渗入肿瘤组织的速度较其他嘧啶快，故首先从尿嘧尿嘧啶啶入手，用入手，用生物电子等排生物电子等排的概念，用卤素代替的概念，用卤素代替
35、H H原子合成了一系列原子合成了一系列化合物，其中以化合物，其中以5-5-氟尿嘧啶的作用最好。氟尿嘧啶的作用最好。一、嘧啶类抗代谢物一、嘧啶类抗代谢物 氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5-FU5-FU）尿嘧啶尿嘧啶第40页，讲稿共68张，创作于星期一4141氟尿嘧啶的特点氟尿嘧啶的特点1、分子水平的、分子水平的“致死合成致死合成”2、抗瘤谱比较广。对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎、抗瘤谱比较广。对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效，对结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、有显著疗效，对结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等有效，是治疗实体肿瘤的首选药物头颈部癌等有效，是治疗实体肿瘤的首选药物第41页，讲稿共68张，创
36、作于星期一4242常见的常见的1,31,3取代物取代物5、5-FU的衍生物的衍生物3、5-FU的毒性大，特别是骨髓抑制的毒性大，特别是骨髓抑制4、5-FU的稳定性，在亚硫酸钠水溶液中不稳定的稳定性，在亚硫酸钠水溶液中不稳定是是5-FU的前药，作用特的前药，作用特点和适应症同点和适应症同5-FU，但，但毒性更低。毒性更低。第42页，讲稿共68张，创作于星期一4343卡莫氟卡莫氟：也是也是5-FU5-FU的前药，对结肠的前药，对结肠癌和直肠癌的疗效较好。癌和直肠癌的疗效较好。去氧氟尿苷去氧氟尿苷：在体内经嘧啶核苷在体内经嘧啶核苷磷酸化酶作用转化成磷酸化酶作用转化成5-FU5-FU。嘧啶核。嘧啶核苷
37、磷酸化酶在肿瘤细胞中的含量比苷磷酸化酶在肿瘤细胞中的含量比正常细胞高，所以对肿瘤细胞正常细胞高，所以对肿瘤细胞具有具有选择性选择性，且释放，且释放5-FU5-FU速度快，主要用速度快，主要用于胃癌、直肠癌、乳腺癌等。于胃癌、直肠癌、乳腺癌等。第43页，讲稿共68张，创作于星期一4444胞嘧啶胞嘧啶盐酸阿糖胞苷盐酸阿糖胞苷特点：特点：特点：特点：1 1、以胞苷形式参与抗代谢、以胞苷形式参与抗代谢、以胞苷形式参与抗代谢、以胞苷形式参与抗代谢 2 2、可以改变的部分有胞嘧啶、核糖、可以改变的部分有胞嘧啶、核糖、可以改变的部分有胞嘧啶、核糖、可以改变的部分有胞嘧啶、核糖2 2、胞嘧啶类抗代谢物、胞嘧啶
38、类抗代谢物盐酸阿糖胞苷盐酸阿糖胞苷:是嘧啶核是嘧啶核苷拮抗剂，临床用药苷拮抗剂，临床用药治疗急性白血病，对治疗急性白血病，对急性粒细胞白血病效急性粒细胞白血病效果较显著。果较显著。第44页，讲稿共68张，创作于星期一4545环胞苷环胞苷是阿糖胞苷的前体药物，在体内代谢较慢，作用时间较是阿糖胞苷的前体药物，在体内代谢较慢，作用时间较长，副作用较轻，临床用药治疗各种类型的急性白血病，也用于长，副作用较轻，临床用药治疗各种类型的急性白血病，也用于治疗单疱病毒性角膜炎和虹膜炎。治疗单疱病毒性角膜炎和虹膜炎。第45页，讲稿共68张，创作于星期一4646二、嘌呤类抗代谢物二、嘌呤类抗代谢物腺嘌呤、鸟嘌呤是
39、腺嘌呤、鸟嘌呤是DNADNA、RNARNA的重要组分，的重要组分，次黄嘌呤是腺嘌呤、鸟嘌呤合成的重要中次黄嘌呤是腺嘌呤、鸟嘌呤合成的重要中间体。间体。嘌呤类抗代谢物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的嘌呤类抗代谢物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物，最早用于抗肿瘤的次黄嘌呤衍生衍生物，最早用于抗肿瘤的次黄嘌呤衍生物是物是巯嘌呤巯嘌呤。第46页，讲稿共68张，创作于星期一腺嘌呤腺嘌呤鸟嘌呤鸟嘌呤次黄嘌呤次黄嘌呤 巯嘌呤（巯嘌呤（6-MP6-MP）磺巯嘌呤钠磺巯嘌呤钠（溶癌呤）（溶癌呤）硫鸟嘌呤硫鸟嘌呤 8-8-氮杂鸟嘌呤氮杂鸟嘌呤第47页，讲稿共68张，创作于星期一48482-氨基氨基-4-羟喋啶羟喋啶 对氨基
40、苯甲酸对氨基苯甲酸 L（+）谷氨酸）谷氨酸叶酸叶酸叶酸是核酸生物合成的代谢物，临床用于抗贫血药。叶酸是核酸生物合成的代谢物，临床用于抗贫血药。叶酸是核酸生物合成的代谢物，临床用于抗贫血药。叶酸是核酸生物合成的代谢物，临床用于抗贫血药。叶酸缺乏时白细胞减少，因此叶酸拮抗剂可用于缓解急性叶酸缺乏时白细胞减少，因此叶酸拮抗剂可用于缓解急性叶酸缺乏时白细胞减少，因此叶酸拮抗剂可用于缓解急性叶酸缺乏时白细胞减少，因此叶酸拮抗剂可用于缓解急性白血病。白血病。白血病。白血病。叶酸类抗代谢物主要是叶酸类抗代谢物主要是叶酸类抗代谢物主要是叶酸类抗代谢物主要是二氢叶酸还原酶抑制剂，如氨基蝶二氢叶酸还原酶抑制剂，如
41、氨基蝶二氢叶酸还原酶抑制剂，如氨基蝶二氢叶酸还原酶抑制剂，如氨基蝶呤和甲氨蝶呤。呤和甲氨蝶呤。呤和甲氨蝶呤。呤和甲氨蝶呤。三、叶酸类抗代谢物三、叶酸类抗代谢物第48页，讲稿共68张，创作于星期一4949氨基喋呤（白血宁）氨基喋呤（白血宁）甲氨喋呤（甲氨喋呤（MTXMTX）二氢叶酸还原酶抑制剂二氢叶酸还原酶抑制剂第49页，讲稿共68张，创作于星期一50501、二氢叶酸还原酶抑制剂、二氢叶酸还原酶抑制剂2、MTX的结合力比二氢叶酸强的结合力比二氢叶酸强1000倍倍3、治疗急性白血病等、治疗急性白血病等甲氨蝶呤甲氨蝶呤 MTX第50页，讲稿共68张，创作于星期一5151三甲曲沙三甲曲沙：与甲氨蝶呤相
42、似，为二氢叶酸还原酶抑与甲氨蝶呤相似，为二氢叶酸还原酶抑制剂，临床用于治疗非小细胞性支气管癌、乳腺癌、急制剂，临床用于治疗非小细胞性支气管癌、乳腺癌、急性白血病和头颈部肿瘤等。性白血病和头颈部肿瘤等。第51页，讲稿共68张，创作于星期一5252第四节第四节 抗肿瘤天然药物抗肿瘤天然药物一、抗肿瘤抗生素一、抗肿瘤抗生素1.多肽类抗生素多肽类抗生素放线菌放线菌D（更生霉素）（更生霉素）由链霉菌产生的、可与由链霉菌产生的、可与DNA结合，阻挡结合，阻挡RNA聚合酶的移动，抑制聚合酶的移动，抑制RNA合成的一种抗生物素。合成的一种抗生物素。是是由由L-苏氨酸、苏氨酸、D-缬氨酸、缬氨酸、L-脯氨酸、脯
43、氨酸、N-甲基甘氨酸、甲基甘氨酸、L-N-甲基甲基缬氨酸缬氨酸组成的两个多肽酯环与母核组成的两个多肽酯环与母核3-氨基氨基-1,8-二甲基二甲基-2-吩噁嗪酮吩噁嗪酮-4,5-二甲酸通过羧基相连。二甲酸通过羧基相连。对绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎有明显效果。对绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎有明显效果。直接作用于直接作用于DNA或嵌入或嵌入DNA，干扰模板。，干扰模板。第52页，讲稿共68张，创作于星期一53532.醌类抗生素：醌类抗生素：丝裂霉素丝裂霉素C（自力霉素）（自力霉素）：是从头状链霉菌培养液中分离提取的一：是从头状链霉菌培养液中分离提取的一种广谱抗肿瘤抗生素，对多种癌症有抗癌作用，作用机制为使
44、细种广谱抗肿瘤抗生素，对多种癌症有抗癌作用，作用机制为使细胞的胞的DNA解聚，同时阻碍解聚，同时阻碍DNA的复制，从而抑制肿瘤细胞分裂。的复制，从而抑制肿瘤细胞分裂。细胞周期非特异性药物是指某些抗肿瘤药不止对增殖期的细胞细胞周期非特异性药物是指某些抗肿瘤药不止对增殖期的细胞敏感，对静止期的细胞也有杀灭作用。敏感，对静止期的细胞也有杀灭作用。本品为细胞周期非特异性药物，其抗肿瘤谱较广，作用迅速，但治疗本品为细胞周期非特异性药物，其抗肿瘤谱较广，作用迅速，但治疗指数不高，毒性较大。指数不高，毒性较大。临床适用于消化道癌，如胃癌、肠癌、肝癌及胰腺癌等，疗效较好。临床适用于消化道癌，如胃癌、肠癌、肝癌
45、及胰腺癌等，疗效较好。对肺癌、乳腺癌、宫颈癌及绒毛膜上皮癌等也有效，还课用于恶性淋对肺癌、乳腺癌、宫颈癌及绒毛膜上皮癌等也有效，还课用于恶性淋巴瘤、癌性胸腹腔积液等。巴瘤、癌性胸腹腔积液等。第53页，讲稿共68张，创作于星期一5454另还有另还有阿霉素、柔红霉素（正定霉素）和表柔比星等阿霉素、柔红霉素（正定霉素）和表柔比星等是蒽是蒽醌类药物的代表，都属于苷类抗生素。醌类药物的代表，都属于苷类抗生素。阿霉素阿霉素是柔红霉素的是柔红霉素的C-14位羟基取代物，其抗瘤谱很广，位羟基取代物，其抗瘤谱很广，出用于白血病外，还用于治疗乳房、肺、甲状腺和卵巢出用于白血病外，还用于治疗乳房、肺、甲状腺和卵巢等
46、实体瘤及软组织瘤。等实体瘤及软组织瘤。柔红霉素是治疗急性淋巴白血病和骨髓性白血病的重要药物。柔红霉素是治疗急性淋巴白血病和骨髓性白血病的重要药物。表柔比星和阿霉素的抗癌作用相似，但具有分布在心脏的浓表柔比星和阿霉素的抗癌作用相似，但具有分布在心脏的浓度低和排泄快等特点，所以骨髓抑制和心脏毒性都较轻。度低和排泄快等特点，所以骨髓抑制和心脏毒性都较轻。第54页，讲稿共68张，创作于星期一5555阿霉素阿霉素柔红霉素柔红霉素表柔比星表柔比星作用于作用于Topo的药物（抗肿瘤抗生素）的药物（抗肿瘤抗生素）第55页，讲稿共68张，创作于星期一5656佐柔比星佐柔比星第56页，讲稿共68张，创作于星期一5
47、757米托蒽醌米托蒽醌米托蒽醌抗肿瘤活性比阿霉素强米托蒽醌抗肿瘤活性比阿霉素强5倍，其心脏毒性和非血药毒性倍，其心脏毒性和非血药毒性比阿霉素低很多，易为病人所耐受，可与许多常用抗肿瘤药合用。比阿霉素低很多，易为病人所耐受，可与许多常用抗肿瘤药合用。第57页，讲稿共68张，创作于星期一5858长春碱长春碱长春新碱长春新碱去乙酰长春酰胺去乙酰长春酰胺（长春地辛）（长春地辛）二、抗肿瘤生物碱二、抗肿瘤生物碱1.长春花生物碱长春花生物碱结构特点：结构特点：2个二氢吲哚环，个二氢吲哚环，其其N原子碱性均很弱；含有原子碱性均很弱；含有9个个不对称中心。不对称中心。第58页，讲稿共68张，创作于星期一595
48、9长春花生物碱：长春花生物碱：从夹竹桃类植物长春花全草中提取出来的生物碱。从夹竹桃类植物长春花全草中提取出来的生物碱。其中长春碱和长春新碱对淋巴白血病有较好的治疗效果。其中长春碱和长春新碱对淋巴白血病有较好的治疗效果。长春地辛的抗肿瘤活性远优于长春碱和长春新碱，毒性也长春地辛的抗肿瘤活性远优于长春碱和长春新碱，毒性也小。小。该类药物作用于细胞增殖周期的有丝分裂期，破坏纺锤体，该类药物作用于细胞增殖周期的有丝分裂期，破坏纺锤体，使有丝分裂停止于中期，主要用于治疗恶性淋巴肿瘤、急性使有丝分裂停止于中期，主要用于治疗恶性淋巴肿瘤、急性淋巴细胞白血病及绒毛膜细胞癌。淋巴细胞白血病及绒毛膜细胞癌。第59
49、页，讲稿共68张，创作于星期一6060主要有三尖杉碱，其本身抗肿瘤作用不明显，主要有三尖杉碱，其本身抗肿瘤作用不明显，但其酯类衍生物如三尖杉酯碱、异三尖杉酯但其酯类衍生物如三尖杉酯碱、异三尖杉酯碱、脱氧三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱对小鼠碱、脱氧三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱对小鼠白血病和小鼠淋巴白血病都有显著的抑制作白血病和小鼠淋巴白血病都有显著的抑制作用。临床主要用于各种白血病及恶性淋巴瘤，用。临床主要用于各种白血病及恶性淋巴瘤，疗效较为显著。疗效较为显著。2.三尖杉生物碱三尖杉生物碱第60页，讲稿共68张，创作于星期一61613.喜树生物碱喜树生物碱喜树含有多种生物碱，主要有喜树碱和羟基喜树碱、甲氧
50、基喜树碱喜树含有多种生物碱，主要有喜树碱和羟基喜树碱、甲氧基喜树碱等，对消化系统肿瘤，如胃癌、结肠癌、直肠癌等有效，对白血病、等，对消化系统肿瘤，如胃癌、结肠癌、直肠癌等有效，对白血病、葡萄胎和绒毛膜上皮癌也有一定作用。葡萄胎和绒毛膜上皮癌也有一定作用。特点：毒性大，水特点：毒性大，水溶性小溶性小喜树碱喜树碱羟基喜树碱羟基喜树碱甲氧基喜树碱甲氧基喜树碱具有内酯结构，含喹啉环、吡咯环、具有内酯结构，含喹啉环、吡咯环、吡啶酮环。天然品为吡啶酮环。天然品为S-右旋体。右旋体。第61页，讲稿共68张，创作于星期一62624.鬼臼生物碱鬼臼生物碱鬼臼毒素是喜马拉雅鬼臼和美鬼臼的根茎中的主要生物碱，是一种