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1、关于杂环化合物合成第1页，讲稿共113张，创作于星期二概概 述述 从天然物质中分离出的化合物和合成的化合物总数的从天然物质中分离出的化合物和合成的化合物总数的从天然物质中分离出的化合物和合成的化合物总数的从天然物质中分离出的化合物和合成的化合物总数的2/32/3为杂为杂为杂为杂环化合物；主要是含环化合物；主要是含环化合物；主要是含环化合物；主要是含N N、OO、S S和和和和P P杂原子的环化物；这些杂原子替杂原子的环化物；这些杂原子替杂原子的环化物；这些杂原子替杂原子的环化物；这些杂原子替换了原有环化物中的换了原有环化物中的换了原有环化物中的换了原有环化物中的C C原子后，使环化物的物理、化
2、学性质发生了变化。原子后，使环化物的物理、化学性质发生了变化。原子后，使环化物的物理、化学性质发生了变化。原子后，使环化物的物理、化学性质发生了变化。本章主要介绍一些含本章主要介绍一些含本章主要介绍一些含本章主要介绍一些含N N芳香杂环化合物的合成。芳香杂环化合物的合成。芳香杂环化合物的合成。芳香杂环化合物的合成。第2页，讲稿共113张，创作于星期二第3页，讲稿共113张，创作于星期二第4页，讲稿共113张，创作于星期二第5页，讲稿共113张，创作于星期二第6页，讲稿共113张，创作于星期二 第一节第一节 环合策略和环合反应原理环合策略和环合反应原理1 1、环合策略、环合策略、环合策略、环合策
3、略 结构剖析结构剖析结构剖析结构剖析-逆向分析逆向分析逆向分析逆向分析-环合方式选择环合方式选择环合方式选择环合方式选择-确定合成路线确定合成路线确定合成路线确定合成路线.第7页，讲稿共113张，创作于星期二2 2、环合反应原理、环合反应原理、环合反应原理、环合反应原理(环合方法学环合方法学环合方法学环合方法学)1)1)环合中最常用的反应类型环合中最常用的反应类型环合中最常用的反应类型环合中最常用的反应类型缩合反应缩合反应缩合反应缩合反应第8页，讲稿共113张，创作于星期二 应用以上合成原理的例子将在下面具体的杂环化合物合成中介绍。应用以上合成原理的例子将在下面具体的杂环化合物合成中介绍。应用
4、以上合成原理的例子将在下面具体的杂环化合物合成中介绍。应用以上合成原理的例子将在下面具体的杂环化合物合成中介绍。第9页，讲稿共113张，创作于星期二2)环加成反应环加成反应(1)分子内环加成分子内环加成电环化反应电环化反应 即分子内的周环反应即分子内的周环反应(Pericyclic Reactions)，发生键的协同重组，这一反应在杂环化合物的合成中有，发生键的协同重组，这一反应在杂环化合物的合成中有所使用，有必要了解。所使用，有必要了解。补充复习知识补充复习知识:分子轨道的对称性分子轨道的对称性4n个个-电子体系电子体系4n+2个个-电子体系电子体系第10页，讲稿共113张，创作于星期二第1
5、1页，讲稿共113张，创作于星期二M1面的对称性面的对称性丁二烯丁二烯C2轴的对称性轴的对称性第12页，讲稿共113张，创作于星期二M1面的对称性面的对称性环丁烯环丁烯C2轴的对称性轴的对称性第13页，讲稿共113张，创作于星期二分子轨道对称性的意义分子轨道对称性的意义对对m1的对称性：对称、反对称、对称、反对称的对称性：对称、反对称、对称、反对称.对对C2的对称性：反对称、对称、反对称、对称的对称性：反对称、对称、反对称、对称对称性交替变化的规律，对于讨论周环反应过对称性交替变化的规律，对于讨论周环反应过程的立体化学选择规则和特点十分重要。程的立体化学选择规则和特点十分重要。分子轨道必须具有
6、对称性，不能用非对称的分子轨道。分子轨道必须具有对称性，不能用非对称的分子轨道。第14页，讲稿共113张，创作于星期二前线轨道理论前线轨道理论1952年，福井谦一，前线电子，前线轨道，前线轨道理论年，福井谦一，前线电子，前线轨道，前线轨道理论。Highest occupied molecular orbital(HOMO)最高已占轨道最高已占轨道Lowest unoccupied molecular orbital(LUMO)最低未占轨道最低未占轨道Frontier molecular orbitals前线轨道前线轨道 HOMO,LUMO前线轨道理论要点前线轨道理论要点前线电子的作用类似于单个
7、原子中的价电子。前线电子的作用类似于单个原子中的价电子。前线轨道在分子反应中起着主要作用。前线轨道在分子反应中起着主要作用。HOMO对电子的束缚较松弛，具有电子供体的性质。对电子的束缚较松弛，具有电子供体的性质。LUMO对电子的亲和力较强，具有电子受体的性质。对电子的亲和力较强，具有电子受体的性质。第15页，讲稿共113张，创作于星期二分子轨道对称守恒原理分子轨道对称守恒原理1970年年,Woodward-Hoffmann要点：要点：化学反应是分子轨道进行重新组合的过程，在一个协同反应中，化学反应是分子轨道进行重新组合的过程，在一个协同反应中，分子轨道的对称性是守恒的，即由原料到产物，轨道的对
8、称性始分子轨道的对称性是守恒的，即由原料到产物，轨道的对称性始终不变。终不变。分子轨道的对称性控制着整个反应的进程。分子轨道的对称性控制着整个反应的进程。电环化反应电环化反应 Electrocyclic Reactionsn 开链开链-电子体系末端形成一电子体系末端形成一个单键而关环或其逆反应。个单键而关环或其逆反应。第16页，讲稿共113张，创作于星期二(+)4n个个 电子体系电子体系轨道对称性轨道对称性加热加热 光照光照第17页，讲稿共113张，创作于星期二4n+24n+2个个 电子体系电子体系轨道对称性轨道对称性加热加热 光照光照第18页，讲稿共113张，创作于星期二电环化反应的规律电环
9、化反应的规律4n个个-电子体系电子体系 加热：顺旋，对称性允许加热：顺旋，对称性允许光照：对旋，对称性允许光照：对旋，对称性允许4n+2个个-电子体系电子体系加加热：对旋，对称性允许热：对旋，对称性允许光照：顺旋，对称性允许光照：顺旋，对称性允许 虽然用上述规律与方法进行反应的解释过于粗略与简单，虽然用上述规律与方法进行反应的解释过于粗略与简单，虽然用上述规律与方法进行反应的解释过于粗略与简单，虽然用上述规律与方法进行反应的解释过于粗略与简单，但这问题不大，因为我们得到了正确的结果：对产品结构的但这问题不大，因为我们得到了正确的结果：对产品结构的但这问题不大，因为我们得到了正确的结果：对产品结
10、构的但这问题不大，因为我们得到了正确的结果：对产品结构的预测；根据原料结构，应用不用条件，得到目标产物。预测；根据原料结构，应用不用条件，得到目标产物。预测；根据原料结构，应用不用条件，得到目标产物。预测；根据原料结构，应用不用条件，得到目标产物。第19页，讲稿共113张，创作于星期二(2)分子间环加成分子间环加成分子间环加成分子间环加成a.加成类型加成类型 由成环的大小，形成由成环的大小，形成键的数量，以及环原子的数量键的数量，以及环原子的数量来划分来划分第20页，讲稿共113张，创作于星期二第21页，讲稿共113张，创作于星期二b.分子间环加成的过程分子间环加成的过程 不管那种环加成都可概
11、括成两种途径，不管那种环加成都可概括成两种途径，下面以下面以1,3-环加成为例说明这两途径：环加成为例说明这两途径：c.环加成反应的理论基础：环加成反应的理论基础：Woodward-Hoffmann规则和前线轨道理规则和前线轨道理论论第22页，讲稿共113张，创作于星期二 第二节第二节 吡啶衍生物的合成吡啶衍生物的合成1、吡啶类药物吡啶类药物二氢吡啶类二氢吡啶类(Dihydropyridine,DHP，或称：或称：Dipine类药物类药物)硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平、尼索地平、氨氯地平、硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平、尼索地平、氨氯地平、尼伐地平、等尼伐地平、等第23页，讲稿共113张，创作于
12、星期二其它含孤立吡啶芳环的合成药，如：其它含孤立吡啶芳环的合成药，如：烟酸烟酸(维生素类，治疗肝胆道疾病维生素类，治疗肝胆道疾病)、异烟肼类抗结核病药物、维生、异烟肼类抗结核病药物、维生素素VB6、驱虫啶、等：、驱虫啶、等：第24页，讲稿共113张，创作于星期二第25页，讲稿共113张，创作于星期二2、吡啶衍生物的合成吡啶衍生物的合成(Ring Synthesis of Pyridines)1)From 1,5-dicarbonyl compounds (直接环合法直接环合法)常用常用1,5-戊二醛衍生物作起始物戊二醛衍生物作起始物第26页，讲稿共113张，创作于星期二举例：举例：第27页，讲
13、稿共113张，创作于星期二也可以戊烯二酮也可以戊烯二酮(醛醛)作起始物：作起始物：第28页，讲稿共113张，创作于星期二1,5-二醛类化合物制备不易，工业上常用二醛类化合物制备不易，工业上常用1,5-二羧酸作原料，二羧酸作原料，但仅能制得但仅能制得2,6-二羟基吡啶类化合物，如：二羟基吡啶类化合物，如：第29页，讲稿共113张，创作于星期二2)Hantzsch Synthesis(from aldehyde,two moles of-dicarbonyl compounds)由由Hantzsch于于1882年代发明的，主要用于对称性吡啶衍生物的年代发明的，主要用于对称性吡啶衍生物的合成。合成。
14、第30页，讲稿共113张，创作于星期二 Hantzsch法近一个世纪后成为合成法近一个世纪后成为合成Dipine类类二氢吡啶二氢吡啶(DHP)类钙通道调节剂类钙通道调节剂抗高血压、心绞痛与心衰药物的抗高血压、心绞痛与心衰药物的首选方法，如首选方法，如硝苯地平硝苯地平的合成：的合成：第31页，讲稿共113张，创作于星期二3)Unsymmetrical pyridine Synthesis，又称：，又称：Hantzsch变变易法易法第32页，讲稿共113张，创作于星期二第33页，讲稿共113张，创作于星期二4)By Aza-Diels-Alder Reaction第34页，讲稿共113张，创作于星
15、期二第35页，讲稿共113张，创作于星期二合成吡啶方法归纳合成吡啶方法归纳第36页，讲稿共113张，创作于星期二 第三节第三节 喹啉衍生物的合成喹啉衍生物的合成1、概、概 述述第37页，讲稿共113张，创作于星期二2、常用合成方法常用合成方法 常用苯胺衍生物为原料，进行环合得喹啉。合成法设计常用苯胺衍生物为原料，进行环合得喹啉。合成法设计可分为五大类可分为五大类(见下图见下图)，I和和II类合成法应用较多。类合成法应用较多。第38页，讲稿共113张，创作于星期二3、喹啉、喹啉衍生物的合成衍生物的合成 (Synthesis of Quinolines)1)From arylamines and
16、1,3-dicarbonyl compounds a)The Combes Synthesis(I 类合成法类合成法)第39页，讲稿共113张，创作于星期二b)Conrad-Limpach-Knorr Synthesis(I 类合成法类合成法)以以-酮酮酸酸酯酯代替代替a)中的中的1,3-二二酮酮衍生物与苯胺反衍生物与苯胺反应应：氯喹中间体氯喹中间体第40页，讲稿共113张，创作于星期二Kinetic control vs.thermodynamic controlLow T-kinetic controlHigh T-thermodynamic control第41页，讲稿共113张，创作于
17、星期二2)From arylamines and,-unsaturated carbonyl compounds(I 类合成法类合成法)a)The Skraup Synthesis（斯克洛浦（斯克洛浦-合成法）合成法）：将芳香族伯胺与：将芳香族伯胺与甘油同硫酸和一种氧化剂（如：硝基苯、五氧化二砷、氧化铁等）甘油同硫酸和一种氧化剂（如：硝基苯、五氧化二砷、氧化铁等）一起加热，甘油首先脱水形成丙烯醛，再与芳胺缩合，经芳构化一起加热，甘油首先脱水形成丙烯醛，再与芳胺缩合，经芳构化(氧化氧化)得喹啉及其衍生物。得喹啉及其衍生物。反应过程见下页反应过程见下页第42页，讲稿共113张，创作于星期二CH2-
18、OHCH2-OHCH-OH第第1步：步：+H2SO4-H2OCH-OHCH2-OHCHHC=OCH2-OHCH2重排重排HC=OCH2CH-H2OH2SO4,丙烯醛丙烯醛第第2步：步：NH2+CHCH2CHO第第3步：步：NH2CHCH2CH=+NO2N-2H+NH2+NH2CHCH2CH=关环关环-H2O1,4-加成加成NH2HO-CHCH2CH=1234芳构化芳构化(氧化氧化)第43页，讲稿共113张，创作于星期二第44页，讲稿共113张，创作于星期二浓浓H2SO4硝基苯，硝基苯，NCH3OCH2-OHCH2-OHCH-OH+NH2OCH3浓浓H2SO4硝基苯，硝基苯，NCH2-OHCH2
19、-OHCH-OH+NH2第45页，讲稿共113张，创作于星期二b)The Doebner-Von Miller Variation ,-unsaturated aldehydes and ketones are used in place of glycerol in a).第46页，讲稿共113张，创作于星期二 原始的原始的 Doebner-Von Miller Methode 如下，反应中应如下，反应中应用了两分子苯胺，其中一个与醛基反应成亚胺，以利用了两分子苯胺，其中一个与醛基反应成亚胺，以利环合：环合：第47页，讲稿共113张，创作于星期二3)From Ortho-acylanilin
20、es(II类合成法类合成法)a)The Friedlnder Synthesis第48页，讲稿共113张，创作于星期二eg.:第49页，讲稿共113张，创作于星期二b)The Pfitzinger Synthesis第50页，讲稿共113张，创作于星期二4)V类型的喹啉合成法类型的喹啉合成法 喹诺酮类抗菌药物常用该法合成，我国汪敦佳等人合成环丙沙星的路线喹诺酮类抗菌药物常用该法合成，我国汪敦佳等人合成环丙沙星的路线如下：如下：第51页，讲稿共113张，创作于星期二合成喹啉方法归纳合成喹啉方法归纳第52页，讲稿共113张，创作于星期二第四节第四节 吲哚衍生物的合成吲哚衍生物的合成(Ring Sy
21、nthesis of Indols)第53页，讲稿共113张，创作于星期二第54页，讲稿共113张，创作于星期二第55页，讲稿共113张，创作于星期二1 1、吲哚的化学合成、吲哚的化学合成、吲哚的化学合成、吲哚的化学合成第56页，讲稿共113张，创作于星期二1)Fischer吲哚合成法吲哚合成法(1883年年)-用醛或酮的芳腙制备用醛或酮的芳腙制备第57页，讲稿共113张，创作于星期二第58页，讲稿共113张，创作于星期二第59页，讲稿共113张，创作于星期二第60页，讲稿共113张，创作于星期二第61页，讲稿共113张，创作于星期二2)用邻用邻-(2-氧代烷基氧代烷基)苯胺制备苯胺制备第62
22、页，讲稿共113张，创作于星期二第63页，讲稿共113张，创作于星期二3)用用-芳氨基羰基化合物制备芳氨基羰基化合物制备第64页，讲稿共113张，创作于星期二4)用用N-烯丙基邻卤芳胺制备烯丙基邻卤芳胺制备第65页，讲稿共113张，创作于星期二 第五节第五节 嘧啶衍生物的合成嘧啶衍生物的合成 (Ring Synthesis of Pyrimidines)1、引言引言 含单独嘧啶环和含有嘧啶环的化学或生物合成的，以及从天然产物含单独嘧啶环和含有嘧啶环的化学或生物合成的，以及从天然产物中分离的药物在所有药物中占有的数量为中分离的药物在所有药物中占有的数量为最多最多，同时，同时几乎复盖所有的药几乎复
23、盖所有的药物种类物种类，如其中包括：抗菌的磺胺嘧啶类，镇静和催眠用的巴比土酸，如其中包括：抗菌的磺胺嘧啶类，镇静和催眠用的巴比土酸类，抗病毒和抗肿瘤的嘧啶及其核苷，抗疟、降压的嘧啶类药物，以类，抗病毒和抗肿瘤的嘧啶及其核苷，抗疟、降压的嘧啶类药物，以及维生素类及维生素类(如如VB6)等，所以，掌握合成嘧啶类化合物的方法与原理等，所以，掌握合成嘧啶类化合物的方法与原理极为重要。极为重要。第66页，讲稿共113张，创作于星期二2、嘧啶的化学合成嘧啶的化学合成 根据逆向合成分析法，嘧啶母核分子的合成法可归纳为下列三种类根据逆向合成分析法，嘧啶母核分子的合成法可归纳为下列三种类根据逆向合成分析法，嘧啶
24、母核分子的合成法可归纳为下列三种类根据逆向合成分析法，嘧啶母核分子的合成法可归纳为下列三种类型，最好的嘧啶合成路径为类型型，最好的嘧啶合成路径为类型型，最好的嘧啶合成路径为类型型，最好的嘧啶合成路径为类型，事实上也是类型，事实上也是类型，事实上也是类型，事实上也是类型最常用，它最常用，它最常用，它最常用，它是由是由是由是由N-C-NN-C-N和和和和C-C-CC-C-C两部分参与缩合。两部分参与缩合。两部分参与缩合。两部分参与缩合。第67页，讲稿共113张，创作于星期二1)类型类型的合成法的合成法 对于类型对于类型的缩合，常采用的缩合，常采用1,3-二功能化的三碳化合物与二功能化的三碳化合物与
25、N-C-N胺类化合物为原料，在缩合过程中，可发生氨基对羰基、羧基、酯基、胺类化合物为原料，在缩合过程中，可发生氨基对羰基、羧基、酯基、酰氯或烯醇醚中缺电子碳原子的亲核进攻，进行脱水、脱醇或脱酰氯或烯醇醚中缺电子碳原子的亲核进攻，进行脱水、脱醇或脱HX的的缩合；也可发生氨基直接亲核加成到腈基或极性的双键上。其反应缩合；也可发生氨基直接亲核加成到腈基或极性的双键上。其反应通式如下：通式如下：式中：式中：A=H,烷基烷基,芳基芳基,OH,OR,SH,NH2,NHR,NR2；E,E=CHO,COR,COOR,CN,CH(OR)2,CH(SR)2等；等；X,X=H,烷基烷基,芳基芳基,OH,NH2,SH
26、第68页，讲稿共113张，创作于星期二 上式为这一类型嘧啶合成法的上式为这一类型嘧啶合成法的总结总结，式中的，式中的E,E可以同时为相同可以同时为相同功能基团，即功能基团，即E=E。这样的三碳化合物有如：。这样的三碳化合物有如：1,3-二醛、二醛、1,3-二酮、二酮、1,3-二酯、二酯、1,3-二腈等。二腈等。E和和E也可分别为不同的功能基团，即也可分别为不同的功能基团，即EE，这样的三碳原料有如：，这样的三碳原料有如：1,3-醛酮、醛酮、1,3-醛酯、醛酯、1,3-酮酯、酮酯、1,3-醛醛腈、腈、1,3-酮腈等。酮腈等。总之，总之，是带有两个缺电子碳中心的三碳化合物。当是带有两个缺电子碳中心
27、的三碳化合物。当 中的中间碳上有取代基中的中间碳上有取代基Y时，则环合后嘧啶环的时，则环合后嘧啶环的C-5位上存在该位上存在该取代基取代基Y(H)，这是合成某些，这是合成某些5-取代嘧啶的常用方法。取代嘧啶的常用方法。从以上图可知，当从以上图可知，当E=E,必有必有X=X；当；当EE 时，则产物中的时，则产物中的XX。第69页，讲稿共113张，创作于星期二 上式中上式中A可为不同的基团，而使连在同一碳原子上的二氨基化合可为不同的基团，而使连在同一碳原子上的二氨基化合物为不同的原料，如有：物为不同的原料，如有：脲、硫脲、脒脲、硫脲、脒和和胍胍等，这些化合物中氨基等，这些化合物中氨基的亲核程度对反
28、应条件的选择很有影响。的亲核程度对反应条件的选择很有影响。二氨基化合物的反应活性可由它们的碱性强弱来衡量，四种二氨二氨基化合物的反应活性可由它们的碱性强弱来衡量，四种二氨基化合物的相对反应活性顺序为：基化合物的相对反应活性顺序为：胍脒硫脲脲胍脒硫脲脲，这可从，这可从A组组份的供电性来评判。份的供电性来评判。选择不同的选择不同的A组份，可使环合后的嘧啶环组份，可使环合后的嘧啶环C-2位上具有不同的位上具有不同的基团：基团：羟基、巯基、氨基羟基、巯基、氨基或或烃基烃基等。等。通过以上分析可知：只要选择不同的原料，便可以合成得到设通过以上分析可知：只要选择不同的原料，便可以合成得到设计所要求的二取代
29、、三取代或四取代的嘧啶化合物。计所要求的二取代、三取代或四取代的嘧啶化合物。第70页，讲稿共113张，创作于星期二a.碱性催化环合制备嘧啶碱性催化环合制备嘧啶 巴比妥酸类衍生物都是以丙二酸二酯和二氨基化合物在以上介质中加热获得：巴比妥酸类衍生物都是以丙二酸二酯和二氨基化合物在以上介质中加热获得：第71页，讲稿共113张，创作于星期二 注：注：注：注：在分子内互变异构方面，巴比妥酸是一个很特别的例在分子内互变异构方面，巴比妥酸是一个很特别的例子，它有五种互变异构的可能性：子，它有五种互变异构的可能性：根据根据X-光结构测定，巴比妥酸晶体以光结构测定，巴比妥酸晶体以V式为主要存在形式，式为主要存在
30、形式，故巴比妥酸有故巴比妥酸有5，5-二烷基化衍生物。但巴比妥酸具有酸性，二烷基化衍生物。但巴比妥酸具有酸性，故它也常以故它也常以IV形式出现。形式出现。IIIIIIIV V第72页，讲稿共113张，创作于星期二 值得注意的是，在以取代胍作二氨基化合物，环合成嘧啶衍生物的值得注意的是，在以取代胍作二氨基化合物，环合成嘧啶衍生物的反应中，有同分异构现象存在。如最简单的甲基胍和乙酰乙酸乙酯反应，反应中，有同分异构现象存在。如最简单的甲基胍和乙酰乙酸乙酯反应，可能可能有有三三种不同的环合方式，故有三种不同的同分异构产物形成，但实种不同的环合方式，故有三种不同的同分异构产物形成，但实验中，仅分离到验中
31、，仅分离到前两前两种产物种产物(这里存在一个这里存在一个Dimroth重排重排过程过程)：第73页，讲稿共113张，创作于星期二Dimroth重排重排(1909年年)分为两种类型：分为两种类型：1)稠环系统中的杂原子的移位稠环系统中的杂原子的移位(translocation,Type 1)；2)杂环上杂原子的环外和环内的移位杂环上杂原子的环外和环内的移位(Type 2)。一般地，一般地，Type 2多于多于Type 1。第74页，讲稿共113张，创作于星期二Dimroth重排机理重排机理第75页，讲稿共113张，创作于星期二b.酸性条件下制备嘧啶酸性条件下制备嘧啶(i)以四烷氧基丙烷作三碳化合
32、物时以四烷氧基丙烷作三碳化合物时 与尿素可在温和条件下，得到高与尿素可在温和条件下，得到高收率嘧啶衍生物：收率嘧啶衍生物：当四乙氧基丙烷和当四乙氧基丙烷和甲酰胺甲酰胺反应制备嘧啶时，需在浓硫酸作用下，加热到反应制备嘧啶时，需在浓硫酸作用下，加热到208(强烈条件下强烈条件下)才可顺利环合：才可顺利环合：第76页，讲稿共113张，创作于星期二(ii)以苹果酸及其衍生物作原料时以苹果酸及其衍生物作原料时 第77页，讲稿共113张，创作于星期二需注意需注意的是三碳化合物上的的是三碳化合物上的氰基氰基,在酸性条件下先转为酰胺在酸性条件下先转为酰胺,后再环后再环合合;若在碱性条件下若在碱性条件下,则则氰
33、基氰基常无变化地保存在产物中：常无变化地保存在产物中：第78页，讲稿共113张，创作于星期二 下面是特别的例子，三分子乙腈在碱性条件下可下面是特别的例子，三分子乙腈在碱性条件下可缩合成一个嘧啶分子，与上页例有相似的过程：缩合成一个嘧啶分子，与上页例有相似的过程：第79页，讲稿共113张，创作于星期二例：例：胞嘧啶胞嘧啶是以氰基乙醛的缩醛和脲素为原料缩合而得，首先在丁醇是以氰基乙醛的缩醛和脲素为原料缩合而得，首先在丁醇中或异丙醇中将以上两原料在金属钠的作用下中或异丙醇中将以上两原料在金属钠的作用下,回流回流13小时小时,得到没环得到没环合的中间体，后再用合的中间体，后再用10%硫酸加热处理，可得
34、产率为硫酸加热处理，可得产率为75-85%的胞嘧啶：的胞嘧啶：2)类型类型的合成法的合成法 aRemfry-Hull 合成法合成法 第80页，讲稿共113张，创作于星期二 Hull 简化了简化了Remfry-Hull合成法合成法，仍以丙二酰胺为丙二胺衍，仍以丙二酰胺为丙二胺衍生物，应用甲酰胺或甲酸酯类作一碳化合物，此法进一步发展，生物，应用甲酰胺或甲酸酯类作一碳化合物，此法进一步发展，是将丙二酰胺的任一端酰胺改用脒替代，如下例：是将丙二酰胺的任一端酰胺改用脒替代，如下例：第81页，讲稿共113张，创作于星期二b.丙二亚胺类衍生物合成法丙二亚胺类衍生物合成法 其反应通式表述如下：其反应通式表述如
35、下：式中式中:X,X=OR,SR,NHR；Y=Cl，OCOR,OR R,R 为为 H，烷基，芳基等。，烷基，芳基等。以以1,3-丙二亚胺作原料与甲酸衍生物环合生成嘧啶。丙二亚胺作原料与甲酸衍生物环合生成嘧啶。第82页，讲稿共113张，创作于星期二 丙二亚胺法（丙二亚胺法（III 类型合成法）发展变化较大，改用类型合成法）发展变化较大，改用氰基氰基衍生物代替甲酸类化合物，制得衍生物代替甲酸类化合物，制得2-氨基嘧啶类化合氨基嘧啶类化合物，氰基衍生物有氯化氰，氰酸酯类，氰胺等：物，氰基衍生物有氯化氰，氰酸酯类，氰胺等：第83页，讲稿共113张，创作于星期二3)其它合成法其它合成法a.丙二腈丙二腈/
36、氰胺法氰胺法(类型合成法类型合成法)第84页，讲稿共113张，创作于星期二b.Biginelli反应合成反应合成3,4-二氢嘧啶二氢嘧啶(DHPM)1893年，年，Biginelli报道了上述反应，以报道了上述反应，以脲脲、醛醛和和-酮酯酮酯为原料，为原料，缩合得缩合得DHPM，该反应缺点是反应时间长，收率不高，仅在，该反应缺点是反应时间长，收率不高，仅在20%50%。第85页，讲稿共113张，创作于星期二 Hantzsch反应与反应与Biginelli反应都属于多组分反应反应都属于多组分反应(Multicomponent Reaction,MCR)，两反应有很多相似之处，因，两反应有很多相似
37、之处，因DHPM与与DHP有相似的药理学性质，才引发了有相似的药理学性质，才引发了人们近期对人们近期对Biginelli反应研究的高潮，达到每个月在主流刊物上都有关于反应研究的高潮，达到每个月在主流刊物上都有关于Biginelli反应方法改进或新结构反应方法改进或新结构DHPM论文发表，含论文发表，含DHPM结构的化合物是现代药物发现结构的化合物是现代药物发现中中最受追捧最受追捧的化合物之一。的化合物之一。第86页，讲稿共113张，创作于星期二第87页，讲稿共113张，创作于星期二第88页，讲稿共113张，创作于星期二第89页，讲稿共113张，创作于星期二近年来，人们尝试用其它方法来改进这一反
38、应：近年来，人们尝试用其它方法来改进这一反应：首先发现产生以上反应时间长、收率低缺点的原因主要集中在催首先发现产生以上反应时间长、收率低缺点的原因主要集中在催化酸上，用化酸上，用Lewis酸代替酸代替HCl可大幅度地提高产率和减少反应时间。可大幅度地提高产率和减少反应时间。如以三氟甲磺酸盐如以三氟甲磺酸盐M(OTf)n作催化剂的作催化剂的Biginelli反应：反应：式中：式中：X=O,S,NH 等；等；R：芳烃；芳烃；R1,R2,R3为任意烷基，碳环或杂环等为任意烷基，碳环或杂环等.第90页，讲稿共113张，创作于星期二 以后选择不同催化剂作反应，以后选择不同催化剂作反应，Lewis酸作催化
39、剂优于强质子酸酸作催化剂优于强质子酸HCl，以稀土金属的三氟甲，以稀土金属的三氟甲(基基)磺酸盐磺酸盐M(OSO2CF3)n，M(OTf)n作作催化剂收率最高。现以催化剂收率最高。现以Ln(OTf)3 三氟甲三氟甲(基基)磺酸镧磺酸镧为例，介绍催为例，介绍催化反应机理：化反应机理：第91页，讲稿共113张，创作于星期二固相合成法固相合成法 即将脲衍生物接枝在固相高分子载体上，再与醛、即将脲衍生物接枝在固相高分子载体上，再与醛、-酮酮酯为原料，缩合得酯为原料，缩合得DHPM。此法增加了收率，产品纯度高，但反应操作。此法增加了收率，产品纯度高，但反应操作复杂；复杂；外加能量场法外加能量场法 如以微
40、波、超声波等外能量场，促进如以微波、超声波等外能量场，促进Biginelli反应，优点大大缩短反应时间，污染减少，但受到设备等因素的反应，优点大大缩短反应时间，污染减少，但受到设备等因素的限制；限制；离子液体离子液体(IL)催化法催化法 这是近几年很活跃的研究热点，用这是近几年很活跃的研究热点，用IL(常用常用季铵盐型酸性季铵盐型酸性IL)促进了促进了Biginelli反应，特点是时间短、收率高，对环反应，特点是时间短、收率高，对环境友好，例：境友好，例：第92页，讲稿共113张，创作于星期二第93页，讲稿共113张，创作于星期二 第六节第六节 嘌呤衍生物的合成嘌呤衍生物的合成 (Ring S
41、ynthesis of Purines)1、概述概述 嘌呤是核酸中极为重要的碱基部分，三种重要的碱嘌呤是核酸中极为重要的碱基部分，三种重要的碱基是：基是：它们的许多衍生物成为抗病毒、抗肿瘤等方面的化学药物。它们的许多衍生物成为抗病毒、抗肿瘤等方面的化学药物。第94页，讲稿共113张，创作于星期二2、嘌呤、嘌呤的化学合成的化学合成 合成嘌呤的化学途径可分为两类：第一类从嘧啶的衍生物出发，建立合成嘌呤的化学途径可分为两类：第一类从嘧啶的衍生物出发，建立合成嘌呤的化学途径可分为两类：第一类从嘧啶的衍生物出发，建立合成嘌呤的化学途径可分为两类：第一类从嘧啶的衍生物出发，建立起一个稠合的咪唑环；另一类是
42、以咪唑衍生物为原料，环合起一个稠合的起一个稠合的咪唑环；另一类是以咪唑衍生物为原料，环合起一个稠合的起一个稠合的咪唑环；另一类是以咪唑衍生物为原料，环合起一个稠合的起一个稠合的咪唑环；另一类是以咪唑衍生物为原料，环合起一个稠合的嘧啶环；从形式上看，这两条合成路线均是缩合一个一碳化合物而成稠环，嘧啶环；从形式上看，这两条合成路线均是缩合一个一碳化合物而成稠环，嘧啶环；从形式上看，这两条合成路线均是缩合一个一碳化合物而成稠环，嘧啶环；从形式上看，这两条合成路线均是缩合一个一碳化合物而成稠环，只不过所缩合的位置不同而形成区别，前法是只不过所缩合的位置不同而形成区别，前法是只不过所缩合的位置不同而形成
43、区别，前法是只不过所缩合的位置不同而形成区别，前法是C-8C-8位，后法是位，后法是位，后法是位，后法是C-2C-2位。位。位。位。第95页，讲稿共113张，创作于星期二1)嘧啶衍生物为原料合成嘌呤嘧啶衍生物为原料合成嘌呤a.Traube合成法合成法 该法是最常用的方法，该法是最常用的方法，起源于起源于Traube的鸟嘌呤合成：的鸟嘌呤合成：Traube合成通式：合成通式：一碳化合物一碳化合物通式通式第96页，讲稿共113张，创作于星期二一碳化合物一碳化合物是多种多样，基本上分为三类：是多种多样，基本上分为三类：（i）使合成得到的嘌呤使合成得到的嘌呤8-位上无取代基的一碳化合物有：甲酸、甲位上
44、无取代基的一碳化合物有：甲酸、甲酰胺、酰胺、N，N-二甲基甲酰胺二甲基甲酰胺/POCl3（Vilsmeier-Haack试剂）、原甲酸试剂）、原甲酸三乙酯（在乙酸酐存在时，易得所需的嘌呤），均三嗪和二硫甲酸；三乙酯（在乙酸酐存在时，易得所需的嘌呤），均三嗪和二硫甲酸；（ii）使嘌呤使嘌呤8-有取代基的一碳化合物：一些酸酐，酰氯，酰氨，腈，有取代基的一碳化合物：一些酸酐，酰氯，酰氨，腈，二甲基酰胺二甲基酰胺/POCl3，以及除甲酸以外的其它羧酸；，以及除甲酸以外的其它羧酸；（iii）其它一碳化合物，如尿素，硫脲，氯甲酸乙酯或其它一碳化合物，如尿素，硫脲，氯甲酸乙酯或CS2/吡啶，吡啶，可用于制得
45、可用于制得8-氧氧-和和8-硫硫-嘌呤衍生物；嘌呤衍生物；8-取代的氨基嘌呤衍生物可由溴化取代的氨基嘌呤衍生物可由溴化氰或甲氧羰基异硫氰酸酯等和氰或甲氧羰基异硫氰酸酯等和4,5-二氨基嘧啶制得。二氨基嘧啶制得。第97页，讲稿共113张，创作于星期二b.Todd合成法合成法 该法是该法是Traube合成法的发展，其特点在于：在合成法的发展，其特点在于：在4,5-二氨基嘧啶的两个氨基上，主要在一个氨基上引入取代基（供二氨基嘧啶的两个氨基上，主要在一个氨基上引入取代基（供电性为主），以增强环合能力，达到可用较温和的反应条件的目电性为主），以增强环合能力，达到可用较温和的反应条件的目的，如下面的例子：
46、的，如下面的例子：第98页，讲稿共113张，创作于星期二c.改良的改良的Traube法法 应用还原反应将应用还原反应将4-氨基氨基-5-亚硝基亚硝基-，4-氨基氨基-5-硝基硝基-和和4-氨基氨基-5-重氮重氮嘧啶等原料，还原分别给嘧啶等原料，还原分别给出出5-氨基氨基，可立即捕获一碳化合物，直接环合成相应的嘌呤，可立即捕获一碳化合物，直接环合成相应的嘌呤衍生物：鸟嘌呤衍生物：鸟嘌呤 鸟嘌呤鸟嘌呤第99页，讲稿共113张，创作于星期二d.Fischer 合成法合成法 用用5-氨基氨基-4-羟基嘧啶或羟基嘧啶或4,5-二羟基嘧啶为二羟基嘧啶为原料，前者与原料，前者与KCN或有机异氰酸反应，后者与
47、脲衍生物反应，均可或有机异氰酸反应，后者与脲衍生物反应，均可得到得到8-氧嘌呤类化合物，如尿酸衍生物的合成：氧嘌呤类化合物，如尿酸衍生物的合成：第100页，讲稿共113张，创作于星期二2)咪唑衍生物为原料合成嘌呤咪唑衍生物为原料合成嘌呤(仿生合成仿生合成)在生物体内，嘌呤类化合物的生物合成是以咪唑衍生物为原料的，如在生物体内，嘌呤类化合物的生物合成是以咪唑衍生物为原料的，如肌苷酸肌苷酸的合成，的合成，在在四氢叶酸四氢叶酸（FH4）和和N10-甲酰甲酰FH4合酶合酶，5-氨基咪唑氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰转移酶甲酰胺核苷酸甲酰转移酶（AICARFT）共同作用下，在咪唑核苷酸衍生物中插入一碳化
48、合物（如共同作用下，在咪唑核苷酸衍生物中插入一碳化合物（如甲酸甲酸），），环合成肌苷酸：环合成肌苷酸：第101页，讲稿共113张，创作于星期二 首次文献记载用咪唑作原料进行嘌呤合成是在首次文献记载用咪唑作原料进行嘌呤合成是在1924年，由年，由Sarasin和和Wegmann发表的次黄嘌呤等衍生物的合成：发表的次黄嘌呤等衍生物的合成：第102页，讲稿共113张，创作于星期二1-取代取代-4-甲酰氨基甲酰氨基-5-氨基咪唑氨基咪唑 第103页，讲稿共113张，创作于星期二1-取代取代-4-甲酰氨基甲酰氨基-5-氨基咪唑氨基咪唑 第104页，讲稿共113张，创作于星期二1-取代取代-4-氰基氰基-
49、5-氨基咪唑亦是合成嘌呤衍生物的重要原料氨基咪唑亦是合成嘌呤衍生物的重要原料第105页，讲稿共113张，创作于星期二3)其它合成途径其它合成途径 a.次黄嘌呤的特殊合成策略次黄嘌呤的特殊合成策略（小分子合成法）（小分子合成法）第106页，讲稿共113张，创作于星期二b.腺嘌呤的特殊合成策略腺嘌呤的特殊合成策略 腺嘌呤分子式为腺嘌呤分子式为C5H5N5或或HCN5，是五个氢氰酸的缩合产物，是五个氢氰酸的缩合产物，1968年，由年，由Morita等人发明的方法通过甲酰胺等人发明的方法通过甲酰胺(为氢氰酸水解产物为氢氰酸水解产物)缩缩合出腺嘌呤：合出腺嘌呤：缩合反应过程，应用到缩合反应过程，应用到V
50、ilsmeier反应原理，首先反应原理，首先POCl3和甲酰胺反应和甲酰胺反应生成相应的缩合盐，即所谓的生成相应的缩合盐，即所谓的Vilsmeier试剂：试剂：第107页，讲稿共113张，创作于星期二这个试剂仍可与第二分子的甲酰胺反应这个试剂仍可与第二分子的甲酰胺反应:Vilsmeier试剂继续聚合下去，直达到五个单元连在一起，试剂继续聚合下去，直达到五个单元连在一起，再环合成腺嘌呤，如下式再环合成腺嘌呤，如下式(见下页见下页)：第108页，讲稿共113张，创作于星期二第109页，讲稿共113张，创作于星期二c、环加成法、环加成法第110页，讲稿共113张，创作于星期二3)嘌呤衍生物合成实例嘌