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1、关于毛青肝硬化联合关于毛青肝硬化联合治疗治疗第1页，讲稿共24张，创作于星期二急性感染急性感染 慢性感染慢性感染肝硬化肝硬化死亡死亡5%-10%的慢性的慢性乙肝病毒感染者乙肝病毒感染者1 肝衰竭肝衰竭 （失代偿）（失代偿）15年内年内30%的慢性的慢性乙肝患者乙肝患者2肝硬化的患者中，肝硬化的患者中，23%的患者在的患者在5年内进展年内进展到失代偿期到失代偿期1 肝癌肝癌(HCC)肝移植肝移植1.FattovichGetal.Hepatology1995,21(1):77-822.IkedaKetal.JHepatol1998.28(6):930-83.中国医学论坛报。2012年1月19日HB
2、V感染自然史感染自然史有80%3的肝硬化患者有Nas治疗史第2页，讲稿共24张，创作于星期二准种的概念准种的概念病毒准种是受遗传变异、竞争及选择作用影响的高度相关但不完全相同的变异株和重组基因组组成的动态种群1HBV准种HBV感染者体内形成的一个以优势株为主的相关突变株病毒群21.Domingo E.Quasispecies:concepts and implications for virology.Berlin Heidelberg:Springer-Verlag,2006:17-20.2.中国慢乙肝指南2005第3页，讲稿共24张，创作于星期二对对HBV准种认识的发展历程准种认识的发展历
3、程19711971Eigen在研究大分子进化模型时首次提出病毒准种的概念1Blum首次提出HBV准种的概念119931993199719972001200120052005目前的认识：HBV准种在CHB患者中普遍存在，并且与耐药及NA治疗早期应答相关1,3,420072007Lim SG等首次揭示，HBeAg血清转换和未转换患者的准种进化模式存在明显差异2Eigen提出，病毒准种中变异株间的差异为2%-5%1我国学者（董青等）在血循环中分离出前S/S、X、C及P区准种克隆1Ngui和Teo报道了HBV前C/C区存在准种1我国慢性乙型肝炎防治指南中明确提出HBV准种的概念11.刘峰,张欣欣.中华
4、传染病杂志 2010;28(3):186-188.2.Lim SG,et al.Gastroenterology,2007,133:951958.3.Chen L,et al.Journal of Hepatology,2009,50:895-905.3.Liu F,et al.Gut,2011 on line first.第4页，讲稿共24张，创作于星期二肝硬化患者的准种复杂度和准种遗传距离肝硬化患者的准种复杂度和准种遗传距离显著高于慢性显著高于慢性HBV携带者和慢性乙肝患者携带者和慢性乙肝患者HBV 准种准种复杂度复杂度(氨基酸水平氨基酸水平)准种复杂度准种复杂度1.张欣欣.中华传染病杂志
5、 2011年12月第29卷第12期.Article in press.(核苷酸水平核苷酸水平)HBV 准种准种离散距离离散距离LCLC：乙肝肝硬化：乙肝肝硬化ASCASC：慢性：慢性HBVHBV携带者携带者CHB:CHB:慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎第5页，讲稿共24张，创作于星期二研究结论研究结论1)慢性HBV感染过程中免疫清除期比免疫耐受期具有更宽的HBV变异谱系，随着病程的延长，HBV的准种越趋向于复杂，HBV的准种异质性可能与病毒感染的时间及免疫压力有关。2)本研究显示乙肝肝硬化患者在治疗基线时准种异质性较高，提示抗病毒治疗时，在核苷（酸）类似物抗病毒药物选择中，应考虑联合治疗。第6页，讲
6、稿共24张，创作于星期二肝硬化抗病毒治疗的策略肝硬化抗病毒治疗的策略安全性好，患者耐受 21.EASL2.APASL第7页，讲稿共24张，创作于星期二肝硬化患者应采取初始联合的抗病毒策略肝硬化患者应采取初始联合的抗病毒策略被动处理被动处理积极主动第8页，讲稿共24张，创作于星期二代偿性肝硬化的抗病毒治疗代偿性肝硬化的抗病毒治疗延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生第9页，讲稿共24张，创作于星期二双贺联合治疗乙肝代偿性肝硬化患者双贺联合治疗乙肝代偿性肝硬化患者 HBV DNAHBV DNA阴转率更高阴转率更高H.Pan,AASLD,2008,AbstractH.Pan,AASLD,2008,Ab
7、stractN=288第10页，讲稿共24张，创作于星期二双贺联合治疗乙肝肝硬化患者双贺联合治疗乙肝肝硬化患者明显减少耐药的发生率明显减少耐药的发生率288位代偿期肝硬化患者治疗48个月H.Pan,AASLD,2008,AbstractH.Pan,AASLD,2008,Abstract第11页，讲稿共24张，创作于星期二0 0202040406060808010010019%5 5年累计失代偿发生率年累计失代偿发生率年累计失代偿发生率年累计失代偿发生率%N=35 N=350N=28N=28p0.001 p0.001 初始联合治疗可降低乙肝肝硬化初始联合治疗可降低乙肝肝硬化患者失代偿发生率患者失
8、代偿发生率（HBeAg HBeAg 阴性乙肝肝硬化患者阴性乙肝肝硬化患者阴性乙肝肝硬化患者阴性乙肝肝硬化患者5 5年累计失代偿发生率年累计失代偿发生率年累计失代偿发生率年累计失代偿发生率 ）Lampertico P Lampertico P et al.et al.(EASL 2006).(EASL 2006).J Hepatol J Hepatol 2006;44(Suppl):S38.Abstract 85.2006;44(Suppl):S38.Abstract 85.LAM LAM ADV ADV for LAM-Rfor LAM-R基因耐药基因耐药基因耐药基因耐药LAM LAM ADV
9、 ADV for LAM-Rfor LAM-R临床耐药临床耐药临床耐药临床耐药第12页，讲稿共24张，创作于星期二失代偿性肝硬化的抗病毒治疗失代偿性肝硬化的抗病毒治疗n抑制病毒复制n改善肝功能n延缓或减少肝移植的需求第13页，讲稿共24张，创作于星期二失代偿肝硬化患者中，双贺初始联合治疗较失代偿肝硬化患者中，双贺初始联合治疗较贺普丁单药治疗效果更加明显贺普丁单药治疗效果更加明显HBV DNA 阴转率患者比例Yang YD，APSAL 201060位失代偿肝硬化患者治疗治疗24个月个月LAM单药治疗单药治疗 n=30LAM+ADV初始联合治疗初始联合治疗 n=30Child-Pugh评分下降中位
10、数评分下降中位数1.9（1.4-4.9）2.9（2.5-5.7）第14页，讲稿共24张，创作于星期二失代偿肝硬化患者中，双贺初始联合治疗明失代偿肝硬化患者中，双贺初始联合治疗明显减少耐药的发生显减少耐药的发生23.3%43.3%00Yang YD，APSAL 2010第15页，讲稿共24张，创作于星期二双贺初始联合治疗乙肝失代偿肝硬化患者双贺初始联合治疗乙肝失代偿肝硬化患者抑制病毒复制更强抑制病毒复制更强*联合治疗组与LAM组比，P0.05；与ADV组比，P0.05n=30n=30n=28n=28n=34n=34霍丽亚,实用肝脏病杂志,2008,11(6):378-379*第16页，讲稿共24
11、张，创作于星期二肝硬化患者抗病毒治疗肝硬化患者抗病毒治疗关注安全性关注安全性第17页，讲稿共24张，创作于星期二乳酸酸中毒乳酸酸中毒v乳酸酸中毒发生与胆红素、INR和肌酐有关。v乳酸酸中毒发生在开始 治疗后4240天内。肝硬化患者（如MELD 评分20）ETV治疗全部发生乳酸酸中毒HEPATOLOGY 2009;50:2001-2006.第18页，讲稿共24张，创作于星期二慢性乙肝急性发作（重症倾向）患者慢性乙肝急性发作（重症倾向）患者恩替卡韦不良反应和死亡率更高恩替卡韦不良反应和死亡率更高P=0.002P=0.028Journal of Hepatology 2011 vol.54 j 23
12、6242第19页，讲稿共24张，创作于星期二H.Kobashi,et al.Hepato Res.2011,40,145-152日本前瞻性，非随机，开放性研究，256例初治患者，其中194例CHB，62例肝硬化，平均治疗4.25年 129例接受ETV，127例接受LAM肝癌发生率比较肝癌发生率比较 头对头研究头对头研究基线：LAM组白蛋白水平、PT和血小板较ETV组低，提示LAM组肝脏储备较差第20页，讲稿共24张，创作于星期二ETVLAMSH.Kobashi,et al.Hepato Res.2011，40,145-152LAMS:LAM未发生耐药HCC发生率肝癌发生率比较肝癌发生率比较 头
13、对头研究头对头研究第21页，讲稿共24张，创作于星期二双贺联合治疗的不良反应少双贺联合治疗的不良反应少治疗方案患者例数肝硬化患者比例疗程评价指标结果LAM+ADV 初始联合治疗vs.ETV治疗1197例34%中位13个月血清肌酐或肾小球滤过率 二者无差异耐药变异无LAM+ADV初始联合治疗396例100%48个月不良反应无LAM+ADV联合治疗2107例100%3年严重不良事件 无LAM+ADV联合治疗4145例30%60个月中位血清肌酐与基线无差异1.Carey I,et al.AASLD 2009,Abstract 417.2.Li HZ,etc.J Clin Hepatol，2009.12(4):265-267.3.Pan HY,et al.AASLD 2008Abstract 217.4.Lampertico.P,AASLD 2008.Abstract 906.第22页，讲稿共24张，创作于星期二总总 结结 1、肝硬化患者的准种复杂性和遗传距离高,决定着治疗的难度大。2、肝硬化患者双贺联合治疗降病毒强，能减少耐药的发生。3、肝硬化患者双贺联合治疗安全性好。第23页，讲稿共24张，创作于星期二感谢大家观看第24页，讲稿共24张，创作于星期二