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1、关于环境化学物的毒性作用及其影响因素第1页，讲稿共63张，创作于星期二第一节 毒性作用一、基本概念(一）毒物：一）毒物：指在一定条件下，较小剂指在一定条件下，较小剂量就能对机体产生损害作用或使机量就能对机体产生损害作用或使机体出现异常反应的外源化学物。体出现异常反应的外源化学物。“物质并非毒物，只有在一定剂量下才能使一种物物质并非毒物，只有在一定剂量下才能使一种物质变成毒物质变成毒物”第2页，讲稿共63张，创作于星期二（二）毒性：（二）毒性：指一种物质对生物体易感部位指一种物质对生物体易感部位产生有害作用的产生有害作用的性质和能力性质和能力。特点：选择性特点：选择性 不同个体不同个体 不同组织
2、器官不同组织器官第3页，讲稿共63张，创作于星期二（三）中毒（toxication）中毒是指机体受到某种化学物质的作用而引起功中毒是指机体受到某种化学物质的作用而引起功能性或器质性的病变。根据中毒发生发展的快慢，可能性或器质性的病变。根据中毒发生发展的快慢，可区分为急性中毒、亚慢性中毒和慢性中毒。区分为急性中毒、亚慢性中毒和慢性中毒。（四）危险度（risk）与危害性（hazard）危险度也称危险性或风险度，是指在一定暴露条危险度也称危险性或风险度，是指在一定暴露条件下引起机体某种不良效应发生的概率，即是指某种件下引起机体某种不良效应发生的概率，即是指某种物质在具体的接触条件下，对机体造成损害可
3、能性的物质在具体的接触条件下，对机体造成损害可能性的定量估计。定量估计。第4页，讲稿共63张，创作于星期二（五）剂量（dose）是指给予机体的或机体接触的外来化学物是指给予机体的或机体接触的外来化学物 的的数量。数量。剂量的单位通常是以单位体重接触的外源化学剂量的单位通常是以单位体重接触的外源化学物数量（物数量（mg/kg体重）或机体生存环境中的浓度体重）或机体生存环境中的浓度（mg/m3空气，空气，mg/L水）表示。水）表示。剂量是决定外源化学物对机体造成损害作用的剂量是决定外源化学物对机体造成损害作用的最主要因素。同一种化学物，不同剂量对机体作用最主要因素。同一种化学物，不同剂量对机体作用
4、的性质和程度不同。毒理学常用的几个剂量概念如的性质和程度不同。毒理学常用的几个剂量概念如下：下：第5页，讲稿共63张，创作于星期二1致死剂量（Lethal dose，LD）致死剂量指以机体死亡为观察指标而确定的外源致死剂量指以机体死亡为观察指标而确定的外源化学物剂量。按照可引起机体死亡率不同而有以下几化学物剂量。按照可引起机体死亡率不同而有以下几种致死剂量：种致死剂量：（1）绝对致死量（）绝对致死量（LD100），指能引起所观察个体全），指能引起所观察个体全部死亡的最低剂量，或在实验中可引起实验动物全部死亡的最低剂量，或在实验中可引起实验动物全部死亡的最低剂量。部死亡的最低剂量。（2）半数致死
5、量（）半数致死量（LD50），又称致死中量，指引起一），又称致死中量，指引起一群个体群个体50%死亡所需剂量。半数致死浓度（死亡所需剂量。半数致死浓度（LC50），），即能引起一群个体即能引起一群个体50%死亡所需的浓度。一般以死亡所需的浓度。一般以mg/m3空气和空气和mg/L水来表示。水来表示。第6页，讲稿共63张，创作于星期二 半数耐受限量（半数耐受限量（TLm），也称半数存活浓度，是），也称半数存活浓度，是指在一定时间内一群水生生物中指在一定时间内一群水生生物中50%个体能够耐受的个体能够耐受的某种环境污染物在水中的浓度，单位为某种环境污染物在水中的浓度，单位为mg/L。（3）最小致死
6、量（）最小致死量（MLD或或LDmin或或LD01），指在一），指在一群个体中仅引起个别死亡的最低剂量。低于此剂量即群个体中仅引起个别死亡的最低剂量。低于此剂量即不能使机体出现死亡。不能使机体出现死亡。（4）最大耐受量（）最大耐受量（MTD或或LD0），指在一群个体中），指在一群个体中不引起死亡的最高剂量。不引起死亡的最高剂量。第7页，讲稿共63张，创作于星期二2半数效应剂量（ED50）半数效应剂量指外源化学物引起机体某项生物效半数效应剂量指外源化学物引起机体某项生物效应发生应发生50%改变所需的剂量。改变所需的剂量。3最小有作用剂量（MEL）最小有作用剂量也称中毒阈剂量或中毒阈值，指外最小有
7、作用剂量也称中毒阈剂量或中毒阈值，指外源化学物按一定方式或途径与机体接触时，在一定时间源化学物按一定方式或途径与机体接触时，在一定时间内，使某项灵敏的观察指标开始出现异常变化或机体开内，使某项灵敏的观察指标开始出现异常变化或机体开始出现损害作用所需的最低剂量。始出现损害作用所需的最低剂量。第8页，讲稿共63张，创作于星期二4最大无作用剂量（MNEL）最大无作用剂量又称未观察到作用剂量最大无作用剂量又称未观察到作用剂量（NOEL）或称未观察到有害作用的剂量）或称未观察到有害作用的剂量（NOAEL），指外源化学物在一定时间内按一定），指外源化学物在一定时间内按一定方式或途径与机体接触后，用目前最为
8、灵敏的方方式或途径与机体接触后，用目前最为灵敏的方法和观察指标，未能观察到任何对机体损害作用法和观察指标，未能观察到任何对机体损害作用的最高剂量。的最高剂量。第9页，讲稿共63张，创作于星期二（六）效应和反应1效应（effect）指一定剂量外源化学物与机体接触后所引起的指一定剂量外源化学物与机体接触后所引起的生物学变化。此种变化的程度大多可用计量单位表生物学变化。此种变化的程度大多可用计量单位表示。示。2反应（response）指一定剂量的外源化学物与机体接触后，呈现指一定剂量的外源化学物与机体接触后，呈现某种效应并达到一定程度的比率，或产生效应的个某种效应并达到一定程度的比率，或产生效应的个
9、体数在某一群体中所占的比例。体数在某一群体中所占的比例。第10页，讲稿共63张，创作于星期二（七）剂量-效应关系和剂量-反应关系1剂量-效应关系和剂量-反应关系 剂量剂量-效应关系：是指不同剂量外源化学物与效应关系：是指不同剂量外源化学物与其在个体或群体中所引起的量效应大小之间的相其在个体或群体中所引起的量效应大小之间的相关关系。关关系。剂量剂量-反应关系：是指不同剂量的外源化学反应关系：是指不同剂量的外源化学物与其引起的效应发生率之间的关系。物与其引起的效应发生率之间的关系。第11页，讲稿共63张，创作于星期二2剂量-效应关系和剂量-反应关系曲线 剂量剂量-效应关系和剂量效应关系和剂量-反应
10、关系均可用曲线表反应关系均可用曲线表示，即以表示效应强度的计量单位或表示反应的示，即以表示效应强度的计量单位或表示反应的百分率或比值为纵坐标，以剂量为横坐标绘制散百分率或比值为纵坐标，以剂量为横坐标绘制散点图所得曲线。点图所得曲线。（1）直线型）直线型（2）抛物线型）抛物线型（3）S形曲线形曲线 第12页，讲稿共63张，创作于星期二图图3-1 剂量剂量-反应曲线图反应曲线图 图图3-1a （直（直线线型）型）图图3-1b （抛物（抛物线线型）型）第13页，讲稿共63张，创作于星期二图图3-1c （S状线型）状线型）图图3-1d 剂量剂量-反应曲线反应曲线第14页，讲稿共63张，创作于星期二二、
11、毒性作用的类型二、毒性作用的类型(一一)局部和全身毒性作用局部和全身毒性作用 某些环境化学物可引起机体直接接触部位的损伤，某些环境化学物可引起机体直接接触部位的损伤，称局部毒性作用。称局部毒性作用。环境化学物被吸收后，随血循环分布全身而环境化学物被吸收后，随血循环分布全身而呈现的毒性作用，称为全身毒性作用呈现的毒性作用，称为全身毒性作用。第15页，讲稿共63张，创作于星期二（二）速发和迟发毒性作用某些环境化学物一次接触后在短时间内引起的毒某些环境化学物一次接触后在短时间内引起的毒性作用，称为速发毒性作用。性作用，称为速发毒性作用。迟发性毒性作用是指一次或多次接触某些化学物后，迟发性毒性作用是指
12、一次或多次接触某些化学物后，需经一段时间后才呈现的毒性作用。需经一段时间后才呈现的毒性作用。第16页，讲稿共63张，创作于星期二（三）可逆和不可逆毒性作用 停止接触化学物后可逐渐消退的毒性作用，停止接触化学物后可逐渐消退的毒性作用，称可逆毒性作用。如果机体接触化学物的浓度低、称可逆毒性作用。如果机体接触化学物的浓度低、时间短、损伤轻，可以是可逆的毒性作用。时间短、损伤轻，可以是可逆的毒性作用。不可逆毒性作用是指停止接触化学物后，其不可逆毒性作用是指停止接触化学物后，其作用继续存在，甚至损伤可进一步发展。化学物作用继续存在，甚至损伤可进一步发展。化学物的致突变、致癌变作用是不可逆毒性作用。的致突
13、变、致癌变作用是不可逆毒性作用。第17页，讲稿共63张，创作于星期二（四）变态反应（allergic reaction）是指机体对环境化学物产生的一种有害免疫介导反应，是指机体对环境化学物产生的一种有害免疫介导反应，又称过敏性反应。又称过敏性反应。（五）特异体质反应（idiosyneratic reaction）一般是指遗传所决定的特异体质对某种化学物的异常一般是指遗传所决定的特异体质对某种化学物的异常反应，又称特发性反应反应，又称特发性反应。第18页，讲稿共63张，创作于星期二三、环境化学物的联合毒性作用 凡两种或两种以上的化学物同时或短期内先后凡两种或两种以上的化学物同时或短期内先后作用于
14、机体所产生的综合毒性作用，称为化学物的作用于机体所产生的综合毒性作用，称为化学物的联合毒性作用。联合毒性作用。（一）联合作用的类型相加作用协同作用增强作用拮抗作用联合作用独立作用第19页，讲稿共63张，创作于星期二 1相加作用 多种环境化学物同时作用于机体所产生的生物学作多种环境化学物同时作用于机体所产生的生物学作用的强度是各自单独作用的总和，此种作用称为相加用的强度是各自单独作用的总和，此种作用称为相加作用。作用。2协同作用 两种或两种以上环境化学物同时作用于机体，两种或两种以上环境化学物同时作用于机体，所产生生物学作用的强度远远超过各化学物单独所产生生物学作用的强度远远超过各化学物单独作用
15、强度的总和，此种作用称为协同作用。作用强度的总和，此种作用称为协同作用。第20页，讲稿共63张，创作于星期二 3增强作用 一种环境化学物本身对机体并无毒性，但能使与一种环境化学物本身对机体并无毒性，但能使与其同时进入机体的另一种环境化学物的毒性增强，此其同时进入机体的另一种环境化学物的毒性增强，此种作用称为增强作用或增效作用。种作用称为增强作用或增效作用。4拮抗作用 两种环境化学物同时作用于机体时，其中一种两种环境化学物同时作用于机体时，其中一种化学物可干扰另一种化学物的生物学作用，或两种化学物可干扰另一种化学物的生物学作用，或两种化学物相互干扰，使混合物的毒作用强度低于各自化学物相互干扰，使
16、混合物的毒作用强度低于各自单独作用的强度之和，此种作用称为拮抗作用。单独作用的强度之和，此种作用称为拮抗作用。第21页，讲稿共63张，创作于星期二5独立作用 两种或两种以上的环境化合物作用于机体，各自两种或两种以上的环境化合物作用于机体，各自的作用方式、途径、受体和部位不同，彼此互无影响，的作用方式、途径、受体和部位不同，彼此互无影响，仅表现为各自的毒作用，对此称为独立作用。仅表现为各自的毒作用，对此称为独立作用。第22页，讲稿共63张，创作于星期二（二）联合作用类型的评定1联合作用系数法联合作用系数（联合作用系数（K）=混合物的预期混合物的预期LD50混合物混合物实测实测LD50。混合物的预
17、期混合物的预期LD50值的计算公式如下：值的计算公式如下：式中：式中：A、B、N，代表混合物中的各化合物；，代表混合物中的各化合物；a、b、n，分别为各化合物在混合物中所占，分别为各化合物在混合物中所占的重量比例，的重量比例，第23页，讲稿共63张，创作于星期二第24页，讲稿共63张，创作于星期二2等效应线图法 本法只能评定两个化合物的联合作用，其原理本法只能评定两个化合物的联合作用，其原理是在试验条件和接触途径相同情况下分别求出受试是在试验条件和接触途径相同情况下分别求出受试的甲、乙两种化合物的的甲、乙两种化合物的LDLD5050及其及其95%95%可信限。可信限。第25页，讲稿共63张，创
18、作于星期二拮抗作用相加作用第26页，讲稿共63张，创作于星期二四、毒性作用的机理（一）干扰正常受体-配体的相互作用 受体（受体（receptor）是许多组织细胞的生物大分）是许多组织细胞的生物大分子，与化学物即配体（子，与化学物即配体（ligand）相结合后形成配体）相结合后形成配体-受体复合物，能产生一定的生物学效应。受体复合物，能产生一定的生物学效应。许多环境化学物尤其是某些神经毒物的毒性作许多环境化学物尤其是某些神经毒物的毒性作用与其干扰正常受体用与其干扰正常受体-配体相互作用的能力有关配体相互作用的能力有关。第27页，讲稿共63张，创作于星期二实 例有机磷农药申毒是由于有机磷抑制胆碱酷
19、酶的活性，使有机磷农药申毒是由于有机磷抑制胆碱酷酶的活性，使其失去分解乙酷胆碱的能力，导致乙酷胆碱积聚，后者其失去分解乙酷胆碱的能力，导致乙酷胆碱积聚，后者与毒章碱型胆碱能受体与毒章碱型胆碱能受体(M型受体型受体)和烟碱型胆碱能受体和烟碱型胆碱能受体(N型型受体受体)结合，弓结合，弓1发毒章碱样和烟碱样神经症状。阿托品的解发毒章碱样和烟碱样神经症状。阿托品的解毒作用就在于其能与乙酚胆碱竞争毒作用就在于其能与乙酚胆碱竞争M-受体，阻断乙酷胆碱对受体，阻断乙酷胆碱对M-受体的刺激作用，从而消除毒章碱样症状受体的刺激作用，从而消除毒章碱样症状;而阿托品对而阿托品对N-受体无影响，故对烟碱样症状元作用
20、。受体无影响，故对烟碱样症状元作用。甲基汞可通过抑制大脑、小脑的胆碱能受体而损害中枢神经甲基汞可通过抑制大脑、小脑的胆碱能受体而损害中枢神经系统系统;农药杀虫眯和双甲脉通过抑制前脑细胞农药杀虫眯和双甲脉通过抑制前脑细胞Q、-肾上腺素受肾上腺素受体而产生毒性作用。体而产生毒性作用。第28页，讲稿共63张，创作于星期二（二）细胞膜损伤 维持细胞膜的稳定性对机体内的生物转运、维持细胞膜的稳定性对机体内的生物转运、信息传递及内环境稳定是非常重要的。信息传递及内环境稳定是非常重要的。某些环境化学物可引起膜成分的改变，某些环境化学物可引起膜成分的改变，有些环境化学物可改变膜脂流动性，有些环境化学物可改变膜
21、脂流动性，有的可影响膜上某些酶的活力，有的可影响膜上某些酶的活力，膜通透性的改变主要也是膜蛋白的改变膜通透性的改变主要也是膜蛋白的改变。第29页，讲稿共63张，创作于星期二实 例有机磷化合物可与突触小体膜及红细胞膜上的乙酣胆碱酷酶共价结有机磷化合物可与突触小体膜及红细胞膜上的乙酣胆碱酷酶共价结合合;对硫磷可抑制突触小体膜和红细胞膜对硫磷可抑制突触小体膜和红细胞膜Ca，mATPase和和Ca2，Mg-ATPase的活性的活性;苯并苯并o蓖可抑制小鼠红细胞膜蓖可抑制小鼠红细胞膜Ca2-ATPase和和Na，KrATPase的活性的活性;Pb 2，Cd 2 可与可与Ca 2 mATPase上的上的琉
22、基结合，使其活性降低。琉基结合，使其活性降低。膜通透性的改变主要也是膜蛋白的改变，如膜通透性的改变主要也是膜蛋白的改变，如Pb，Hg，Cd等重金属可等重金属可与膜蛋白的琉基、碳基、磷酸基、咪挫和氨基等作用，改变其结与膜蛋白的琉基、碳基、磷酸基、咪挫和氨基等作用，改变其结构和稳定性，从而改变膜的通透性构和稳定性，从而改变膜的通透性;Zn，Hg，Cd，Al，Sn等可与线粒体膜蛋白反应，改变其结构与等可与线粒体膜蛋白反应，改变其结构与功能功能;DDT等高脂溶物也可与膜脂相溶而改变膜的通透性。等高脂溶物也可与膜脂相溶而改变膜的通透性。第30页，讲稿共63张，创作于星期二（三）干扰细胞内钙稳态 正常情况
23、下细胞内的钙浓度较低（正常情况下细胞内的钙浓度较低（10-710-8mol/L），细胞外浓度较高（），细胞外浓度较高（10-3mol/L），内外），内外浓度相差浓度相差103 104倍。钙作为细胞的第二信使，在倍。钙作为细胞的第二信使，在调节细胞内功能方面起着关键性作用。调节细胞内功能方面起着关键性作用。环境化学物可以通过干扰细胞内钙稳态引起环境化学物可以通过干扰细胞内钙稳态引起细胞损伤和死亡。细胞损伤和死亡。第31页，讲稿共63张，创作于星期二实 例各种细胞毒物如硝基酚、醒、过氧化物、醛类、二嘿英类、各种细胞毒物如硝基酚、醒、过氧化物、醛类、二嘿英类、卤化链烷、链烯和卤化链烷、链烯和Cd2，
24、Pb2，Hg2等重金属离子均能干等重金属离子均能干扰细胞内钙稳态。扰细胞内钙稳态。非生理性地增加细胞内钙浓度可激活磷脂酶而促进膜磷非生理性地增加细胞内钙浓度可激活磷脂酶而促进膜磷脂分解，引起细胞损伤和死脂分解，引起细胞损伤和死 亡。增加细胞内的亡。增加细胞内的Ca2，还，还可激活非溶酶体蛋白酶而作用于细胞骨架蛋白，引可激活非溶酶体蛋白酶而作用于细胞骨架蛋白，引 起细胞起细胞损伤。损伤。使用使用Ca2激活蛋白酶的抑制剂可延缓或消除细胞毒作用。激活蛋白酶的抑制剂可延缓或消除细胞毒作用。Ca2也能激活某些可引起也能激活某些可引起DNA链断裂和染色质浓缩的核酸内切链断裂和染色质浓缩的核酸内切酶，某些环
25、境化学物可能通过这一途径引起细胞损伤甚至死酶，某些环境化学物可能通过这一途径引起细胞损伤甚至死亡。亡。第32页，讲稿共63张，创作于星期二（四）干扰细胞能量的产生 机体内的能量来源于糖类和脂肪类的生物氧化，所机体内的能量来源于糖类和脂肪类的生物氧化，所产生的能量以形成三磷酸腺苷产生的能量以形成三磷酸腺苷（ATP）的形式贮存起）的形式贮存起来，为各种生命活动提供能量，这种氧化磷酸化过程又来，为各种生命活动提供能量，这种氧化磷酸化过程又称细胞呼吸链。称细胞呼吸链。有些环境化学物可干扰糖类氧化，使细胞不能产有些环境化学物可干扰糖类氧化，使细胞不能产生生ATP。第33页，讲稿共63张，创作于星期二实
26、例氰化物、硫化氢和氮叠化钠能与细胞色素氧化酶的庇氰化物、硫化氢和氮叠化钠能与细胞色素氧化酶的庇Fe 3结合，使其不能还原成结合，使其不能还原成Fe 2，从而阻碍电子，从而阻碍电子传递，导致呼吸链打断，氧不能被利用，引起细传递，导致呼吸链打断，氧不能被利用，引起细胞内窒息胞内窒息;有的环境化学物如硝基酚类、五氯酚钠、氯化联有的环境化学物如硝基酚类、五氯酚钠、氯化联苯和钒类化学物等可使氧化磷酸化解偶联，导致苯和钒类化学物等可使氧化磷酸化解偶联，导致糖类氧化所产生的能量不能以糖类氧化所产生的能量不能以ATP的形式储存起来。的形式储存起来。ATP缺乏不仅可使细胞生命活动得不到充足的能缺乏不仅可使细胞生
27、命活动得不到充足的能量供给，而且还可干扰膜的完整性、离子泵转运量供给，而且还可干扰膜的完整性、离子泵转运和蛋白质的合成，严重的和蛋白质的合成，严重的ATP缺乏可导致细胞功能缺乏可导致细胞功能丧失甚至死亡。丧失甚至死亡。第34页，讲稿共63张，创作于星期二（五）自由基与脂质过氧化 自由基（自由基（free radical）是指具有奇数电子的分）是指具有奇数电子的分子，或者化合物的共价键发生均裂而产生具有奇子，或者化合物的共价键发生均裂而产生具有奇数电子的产物。数电子的产物。有些环境化学物本身具有自由基性质如有些环境化学物本身具有自由基性质如NO2；有；有的环境化学物化学性质活泼，与多不饱和脂肪酸
28、的环境化学物化学性质活泼，与多不饱和脂肪酸作用后可形成自由基，如作用后可形成自由基，如O3、单线态氧（、单线态氧（O2）；）；有的化合物可经代谢形成自由基，自由基可引起脂质有的化合物可经代谢形成自由基，自由基可引起脂质过氧化作用，还可攻击核酸。过氧化作用，还可攻击核酸。第35页，讲稿共63张，创作于星期二实 例卤代烷烃卤代烷烃CCl，CCl，Br，CHCl及及CFCl等化合物可等化合物可经代谢形成自由基经代谢形成自由基.脂质过氧化可导致线粒体和溶酶体肿胀和解体，脂质过氧化可导致线粒体和溶酶体肿胀和解体，弓弓l起起Na1+，K1+-ATP酶和一些微粒体酶酶和一些微粒体酶(如如P-450酶、酶、葡
29、萄糖葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、磷酸脱氢酶、ATP酶、葡萄糖醛酸基转酶、葡萄糖醛酸基转移酶等移酶等)活性降低，苯并活性降低，苯并0芭的烃化作用降低等。芭的烃化作用降低等。自由基还可攻击核酸，主要攻击位点为核酸腺膘玲自由基还可攻击核酸，主要攻击位点为核酸腺膘玲和鸟嚷玲的和鸟嚷玲的C-8，嚼陡的，嚼陡的C-5和和Cp6的双烯键，从的双烯键，从而引起碱基置换、傈岭脱落、而引起碱基置换、傈岭脱落、DNA链断裂，导致链断裂，导致细胞突变和癌变。细胞突变和癌变。第36页，讲稿共63张，创作于星期二（六）与生物大分子结合 环境化学物与生物大分子结合可分非共价结合环境化学物与生物大分子结合可分非共价结合和共价结合
30、。和共价结合。共价结合可改变核酸、蛋白质和酶及脂质等生共价结合可改变核酸、蛋白质和酶及脂质等生物大分子结构与功能，引起一系列生物学改变。物大分子结构与功能，引起一系列生物学改变。第37页，讲稿共63张，创作于星期二实 例1 1、核酸、核酸 直接与直接与DNA结合的烷化剂很少，大多是以其活性代谢物与结合的烷化剂很少，大多是以其活性代谢物与DNA结合。结合。烷化剂是带有烷化功能基团的化合物，常见的烷化剂可分为烷化剂是带有烷化功能基团的化合物，常见的烷化剂可分为4类类:烷基硫酸酷烷基硫酸酷类类(如甲基磺酸甲酪如甲基磺酸甲酪)、N-亚硝基化合物亚硝基化合物(如二甲基亚硝胺如二甲基亚硝胺)、环状烷化剂、
31、环状烷化剂(如氮如氮芥与硫芥芥与硫芥)及卤代亚硝基脉类。亲电子活性代谢产物的主要攻击位点及卤代亚硝基脉类。亲电子活性代谢产物的主要攻击位点是鸟膘岭的是鸟膘岭的N-7，C-8与与Cp6所连的所连的0和氨基，腺嚷玲的和氨基，腺嚷玲的W-l和和Nr3，胞嚼陡，胞嚼陡的氨基。亲核活性代谢产物主要攻击胞喀陡的的氨基。亲核活性代谢产物主要攻击胞喀陡的Cm6和胸腺嚼陡的和胸腺嚼陡的C-8等。等。亲电子活性代谢产物可攻击亲电子活性代谢产物可攻击DNA上的亲核申心，与碱基发生共价结合，上的亲核申心，与碱基发生共价结合，生成加合物生成加合物(adduct)，可引起，可引起DNA链的局部扭曲和二级结构异常，导致链的
32、局部扭曲和二级结构异常，导致DNA在复制中碱基排列顺序的改变，产生基因突变甚至癌变、畸变。近来发在复制中碱基排列顺序的改变，产生基因突变甚至癌变、畸变。近来发现这也与动脉粥样硬化、糖尿病及衰名有关。现这也与动脉粥样硬化、糖尿病及衰名有关。RNA也有亲核部位，也可与亲电子化合物结合，影响也有亲核部位，也可与亲电子化合物结合，影响RNA的功能的功能和蛋白质的合成。和蛋白质的合成。第38页，讲稿共63张，创作于星期二2、蛋白质和酶 许多环境化学物可与酶或蛋白质的活性部位结合许多环境化学物可与酶或蛋白质的活性部位结合而显示毒性作用。例如，溴苯的代谢产物漠苯环氧而显示毒性作用。例如，溴苯的代谢产物漠苯环
33、氧化物可与肝细胞蛋白质共价结合而引起肝细胞坏死化物可与肝细胞蛋白质共价结合而引起肝细胞坏死;一氧化碳与血红蛋白申的一氧化碳与血红蛋白申的Fe2+和细胞色素和细胞色素a中的中的Fe3+密结合，使组织缺氧密结合，使组织缺氧;许多有毒金属如铅、汞、镊、砷许多有毒金属如铅、汞、镊、砷等可与酶或蛋白质的琉基结合，使之失去活力而产生毒等可与酶或蛋白质的琉基结合，使之失去活力而产生毒性。性。许多重要的细胞酶分子中的还原型琉基许多重要的细胞酶分子中的还原型琉基(一一SH)往往往是其活性中心。外源化学物的亲电子代谢产物不仅可往是其活性中心。外源化学物的亲电子代谢产物不仅可引起脂质过氧化，还可与细胞内其他亲核部分
34、如谷恍甘引起脂质过氧化，还可与细胞内其他亲核部分如谷恍甘肤肤(GSH)、蛋白质和酶的琉基结合，当、蛋白质和酶的琉基结合，当GSH耗竭时，耗竭时，可导致蛋白质琉基氧化形成二硫化物键，使酶活性丧可导致蛋白质琉基氧化形成二硫化物键，使酶活性丧失。失。第39页，讲稿共63张，创作于星期二 3、脂质 脂质过氧化是导致细胞损伤和死亡的关键步骤。外源化学物可通过生物转化形成有活性的亲电子申间产物，通常为自由基。核酸、蛋白质和脂质均是自由基攻击的主要目标。自由基还可导致膜多不饱和脂肪酸过氧化，使膜的完整性丧失甚至膜破裂，产生一系列病理反应，甚至组织坏死。第40页，讲稿共63张，创作于星期二（七）选择性细胞致死
35、有些外源化学物对某种组织器官的细胞有些外源化学物对某种组织器官的细胞有选择性致死毒性。有选择性致死毒性。例如，高剂量锰能引起大脑基底神经节多巴胺细胞例如，高剂量锰能引起大脑基底神经节多巴胺细胞的选择性损伤和致死作用的选择性损伤和致死作用;丙硫腮喀陡可选择性地积聚在甲状腺，并破坏甲丙硫腮喀陡可选择性地积聚在甲状腺，并破坏甲状腺细胞状腺细胞;止吐药反应停可引起胚胎早期肢芽细胞死亡，使出止吐药反应停可引起胚胎早期肢芽细胞死亡，使出生的婴儿缺失腿和臂。生的婴儿缺失腿和臂。第41页，讲稿共63张，创作于星期二（八）非致死性遗传改变 某些环境化学物可干扰某些环境化学物可干扰DNA复制和修复制和修复，引起复
36、，引起DNA损伤和染色体异常，这些损伤和染色体异常，这些毒性作用虽然不一定引起细胞死亡，但毒性作用虽然不一定引起细胞死亡，但对体细胞可诱发细胞突变和癌变，对生对体细胞可诱发细胞突变和癌变，对生殖细胞可遗传于下代，有的还可产生遗殖细胞可遗传于下代，有的还可产生遗传性疾病，甚至畸胎。传性疾病，甚至畸胎。第42页，讲稿共63张，创作于星期二第二节 影响毒性作用的因素一、环境化学物的结构与性质（一）结构与毒性 研究外源化学物的结构与毒性之间的关系，有助研究外源化学物的结构与毒性之间的关系，有助于通过比较来预测新化合物的生物活性、作用机理和于通过比较来预测新化合物的生物活性、作用机理和安全限量范围。安全
37、限量范围。如：同系物的碳原子数、烃基如：同系物的碳原子数、烃基、分子饱和度、卤素取、分子饱和度、卤素取代、羟基、酸基和酯基、胺基、构型及有机磷化合物代、羟基、酸基和酯基、胺基、构型及有机磷化合物结构与毒性。结构与毒性。第43页，讲稿共63张，创作于星期二示 例1、同系物的碳原子数 在烷烃申，甲烷和乙烷是惰性气体;从丙烷至庚烷，随碳原子数增加，其麻醉作用增强;庚烷以后的烷烃由于水溶性过小，麻醉作用反而减小。丁醇、戊醇的毒，洼较乙醇、丙醇大;甲醇在体内可转化成甲醛和甲酸，故其毒性反而比乙醇大。2、烃基 在非烃类化合物分子中引入烃基可使化合物脂溶性增高，易于透过生物膜，从而毒性增强。但是，烃基结构也
38、可增加毒物分子的空间位阻，从而使毒性增加或减小。第44页，讲稿共63张，创作于星期二3、分子饱和度 分子申不饱和键增多可使化学物活性增大，毒性增强。如丙烯醛对眼结膜的刺激作用大于丙醛，丁烯醛大于丁醛。4、卤素取代 卤旋元素有强烈的吸电子效应，在化学物分子结构中增加卤素，可使分子极性增加，更易与酶系统结合。从而毒性增强。例如，氯化甲烷对肝脏的毒性依次为CCl。CHCl，CH、Cl、C巩CECH。，其麻醉作用依次为CHCl，CH、Cl，CH3ClCH4。5、羟基 芳香族化合物申引入烃基，分子极性增强，毒性增加。如苯中引人烃基成为苯酚，后者具弱酸性，易与蛋白质中的碱性基团结合，与酶蛋白有较强的亲和力
39、，毒性增大。多烃基的芳香族化合物毒性更高。脂肪烃引入烃基(成为醇类)后，麻醉作用增强，并可损伤肝脏。示 例第45页，讲稿共63张，创作于星期二6、酸基和酷基、酸基和酷基 酸墓一般指竣基(一COOH)和磺酸基(一SOH)，弓I大分子中时，水溶性和电离度增高，脂溶性降低，难以吸收和转运，毒性降低。如苯甲酸的毒性较苯低。人工合成染料中引人磺酸基也可降低其毒性。酸基经酷化后，屯离度降低、脂溶性增高，使吸收率增加，毒性增大。7、胺基、胺基 胺具碱性，易与核酸、蛋自质的酸性基团起反应，易与酶发生作用。胺类化合物的毒性大小顺序为:伯胺(RNH、)仲胺(RNHR)叔胺(RNRR)。示示 例例第46页，讲稿共6
40、3张，创作于星期二示示 例例8、构型 机体内的酶对化学物质的构型有高度特异性。当环境化学物为不对称分子时，酶只能作用于一种构型。(1)同分异构体:化学物的同分异构体的毒性不同，一般对位卜邻位卜间位，如二甲苯、硝基酚、氯酚等;但也有例外，如邻硝基苯醛的毒性大于其对位异构体的毒性。(2)旋光异构体:由于受体或酶一般只能与一种旋光异构体结合而产生生物效应，故同一化学物的不同旋光异构体的毒性不同。一般-异构体易与酶、受体结合，具生物活性力-异构体则反之。例如飞-吗啡对机体有作用，而D-吗啡对机体无作用。但也有例外，如D-尼古丁的毒性比m尼古丁的毒性大25倍。第47页，讲稿共63张，创作于星期二示示 例
41、例9、有机磷化合物的结构与毒性、有机磷化合物的结构与毒性 有机磷杀虫剂一般为五价磷化合物，其结构通式为:(l)R、R为烷基，烷基的碳原子数愈多，毒性愈强，即甲基二乙基异丙基。(2)Y为氧时较为硫时的毒性大。(3)X为酸根时，强酸根时的毒性较弱酸根时大。X为苯基时，化合物毒性与苯环上取代基的性质有关，毒性按大小依次为:一NO、，一CN，一Cl，一H，一CH，一C。H。，一CH，O，一NH、。若问为一NO，则化合物毒性与取代位置有关，毒性大小顺序一般为:对位卜邻位卜间位。第48页，讲稿共63张，创作于星期二（二）物理性质与毒性 环境化学物的物理性质如分子量、熔点、折射率环境化学物的物理性质如分子量
42、、熔点、折射率等对其毒性均有影响，其中主要有以下几点。等对其毒性均有影响，其中主要有以下几点。1 1脂脂水分配系数水分配系数 即化合物在脂（油）相和水相的溶解达到平衡时的即化合物在脂（油）相和水相的溶解达到平衡时的平衡常数，称为脂（油）平衡常数，称为脂（油）水分配系数。水分配系数。2电离度电离度 3挥发度和蒸气压挥发度和蒸气压 4分散度分散度 5纯度纯度第49页，讲稿共63张，创作于星期二1、脂/水分配系数化合物在脂(油)相和水相中溶解达到平衡时的平衡常数称为脂(油)/水分配系数。它直接影响化合物的吸收、分布、转运、代谢和排泄，与其毒性密切相关。一般脂溶性高的毒物易于被吸收且不易被排泄，在体内
43、停留时间长，毒性较大。如机体对氯化高汞的吸收率为2%，醋酸汞50%，苯基汞50%-80%，甲基汞90%以上，后者脂溶性高，易进入神经系统，因而毒性较大。化合物的毒性还与其在水溶液申的绝对溶解度有关。一般有毒化学物在水中，特别是在体液中的溶解度愈大，毒性愈强。例如，砒霜(As205)在水中的溶解度比雄黄(As203)大3万倍。因而毒性较后者大;氯气和二氧化硫易溶于水，能迅速对上呼吸道产生刺激作用，而NO，的水溶性较低，不易引起上呼吸道病变，且需经一定潜伏期才能引起深部呼吸道病变。第50页，讲稿共63张，创作于星期二2、电离度 即化合物的pK，。对于弱酸或弱碱性有机化合物，在体内内环境pH条件下，
44、其电离度愈低，非离子型比率越高，越易被吸收而发挥毒效应;反之，离子型 的比率越高，化合物虽易溶于水，但较难被吸收而易随尿排出，因此毒性的发挥受到影响。第51页，讲稿共63张，创作于星期二3、挥发度和蒸气压有些液态毒物在常温下容易挥发形成蒸气，易通过呼吸道和皮肤迸人机体，如汽油、四氯化碳、二硫化碳等。有些液态毒物的LD50相近，即绝对毒性相当，但由于各自的挥发度不同，所以实际毒性(即相对毒性)可相差很大。如苯与苯乙烯的LC50均为45mg/L,绝对毒性相同;但是，苯乙烯的挥发度仅为苯的1/11，所以苯乙烯在空气申不易挥发形成高浓度气体，比苯的实际危害小。将物质的挥发度估计在内的毒性称为相对毒性。
45、相对毒性指数更能反映液态毒物经呼吸道吸收的危害程度。第52页，讲稿共63张，创作于星期二4、分散度、分散度 粉尘、烟、雾等固体物质的毒性与分散度有关。颗粒愈小，分散度愈大，生物活，洼愈强，愈易进入呼吸道深部。由口摄人的固态化学物质的分散度也影响其被消化道的吸收率，从而影响其毒性。5、纯度、纯度 工业化学品中往往混有溶剂、剩余的原料、原料中的杂质、合成的副产品等;商品中往往还含有赋形剂和添加剂等。这些杂质有可能影响、增强、甚至改变原化合物的毒性作用，有的杂质毒性比原化合物的毒性还要大。例如，除草剂2，4，5-T的致畸性主要是由于其所含的杂质四氯二苯二碉英(TCDD)所致。第53页，讲稿共63张，
46、创作于星期二二、机体（宿主）状况 机体对环境化学物的感受性和耐受性，与其种机体对环境化学物的感受性和耐受性，与其种属、年龄、性别、营养和健康状况等有关。属、年龄、性别、营养和健康状况等有关。（一）种属和个体差异（一）种属和个体差异 不同种属的动物和同种动物中的不同个体之间对不同种属的动物和同种动物中的不同个体之间对同一毒物的感受性有差异，其原因主要是由于毒物在同一毒物的感受性有差异，其原因主要是由于毒物在体内的代谢差异（如代谢酶）体内的代谢差异（如代谢酶）所致。致。第54页，讲稿共63张，创作于星期二（二）性别与激素 性别对化学物毒性的影响主要见于成年动物。一性别对化学物毒性的影响主要见于成年
47、动物。一般来说雌、雄两性动物对毒物的感受性相似。但是般来说雌、雄两性动物对毒物的感受性相似。但是对一部分类型的化合物则出现性别差异，特别是大对一部分类型的化合物则出现性别差异，特别是大鼠。鼠。（三）年龄 新生和幼年动物通常对毒物较成年动物敏感，新生和幼年动物通常对毒物较成年动物敏感，对多数毒物，估计要敏感对多数毒物，估计要敏感1.510倍。动物发育的不同倍。动物发育的不同阶段，某些组织器官和酶系等的发育并不相同。新生阶段，某些组织器官和酶系等的发育并不相同。新生动物中枢神经系统（动物中枢神经系统（CNS）发育还不完全，故对）发育还不完全，故对CNS的的兴奋剂敏感性较差，而对抑制剂则较敏感。兴奋
48、剂敏感性较差，而对抑制剂则较敏感。第55页，讲稿共63张，创作于星期二（四）营养与健康 营养不足或失调将影响化学物的毒性作用。蛋白营养不足或失调将影响化学物的毒性作用。蛋白质缺乏将引起酶蛋白合成减少及酶活性降低，使毒物质缺乏将引起酶蛋白合成减少及酶活性降低，使毒物代谢减慢，机体对多数毒物的解毒能力降低，毒物毒代谢减慢，机体对多数毒物的解毒能力降低，毒物毒性增加。性增加。（五）生物节律 生物节律即生物钟是生命进化过程中长期历史生物节律即生物钟是生命进化过程中长期历史形成的基本特征，故化学物的毒性与其进入机体发形成的基本特征，故化学物的毒性与其进入机体发挥作用的时间有关。挥作用的时间有关。第56页
49、，讲稿共63张，创作于星期二三、接触条件（一）接触途径 接触化学物的途径不同，则吸收、分布、首先接触化学物的途径不同，则吸收、分布、首先到达的组织器官不同，对其代谢转化、毒性反应到达的组织器官不同，对其代谢转化、毒性反应的性质和程度也有影响。各种接触途径中以静脉的性质和程度也有影响。各种接触途径中以静脉注射吸收最快，其它途径的吸收速度一般依次为：注射吸收最快，其它途径的吸收速度一般依次为：呼吸道呼吸道腹腔注射腹腔注射肌肉注射肌肉注射经口经口经皮。吸入接经皮。吸入接触与静脉注射的吸收速率相近。触与静脉注射的吸收速率相近。第57页，讲稿共63张，创作于星期二（二）溶剂 染毒时往往要将毒物用溶剂溶解
50、或稀染毒时往往要将毒物用溶剂溶解或稀释，有时还要用助溶剂。有的溶剂和助释，有时还要用助溶剂。有的溶剂和助溶剂可改变化合物的理化性质和生物活溶剂可改变化合物的理化性质和生物活性。因此，选用的溶剂和助溶剂应是无性。因此，选用的溶剂和助溶剂应是无毒的、与受试毒物无反应、且制成的溶毒的、与受试毒物无反应、且制成的溶液应稳定。液应稳定。第58页，讲稿共63张，创作于星期二（三）毒物浓度与容积一般在同等剂量情况下，浓溶液较稀溶液毒作用强一般在同等剂量情况下，浓溶液较稀溶液毒作用强。如氰化钾和氰化钠，以L25%水溶液对20只小鼠灌胃分别引起9只与2只死亡，而5%水溶液，虽剂量如前，但在20只小鼠申分别死亡1