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1、关于肾病综合症的诊断和治疗(2)第1页，讲稿共43张，创作于星期三肾病综合征的诊断标准大量蛋白尿大量蛋白尿 3.5g/d3.5g/d低蛋白血症低蛋白血症 30g/L30g/L高脂血症高脂血症水肿水肿第2页，讲稿共43张，创作于星期三肾病综合征的分类临床分类临床分类病理分类病理分类第3页，讲稿共43张，创作于星期三肾病综合征的临床分类原发肾病综合征原发肾病综合征 型型 型型继发肾病综合征继发肾病综合征 SLE 过敏性紫癜过敏性紫癜 糖尿病糖尿病 乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒 肿瘤肿瘤第4页，讲稿共43张，创作于星期三肾病综合征的病理分类微小病变微小病变系膜增生性肾炎系膜增生性肾炎膜增生性肾炎膜增生性
2、肾炎局灶节段性肾小球硬化局灶节段性肾小球硬化膜性肾病膜性肾病第5页，讲稿共43张，创作于星期三肾病综合征的病理分类微小病变微小病变 荧光：阴性荧光：阴性 光镜：肾小球基本正常光镜：肾小球基本正常 电镜：上皮细胞足突融合，空泡变性电镜：上皮细胞足突融合，空泡变性 临床：儿童、青少年、老年临床：儿童、青少年、老年 型肾病综合征型肾病综合征第6页，讲稿共43张，创作于星期三肾病综合征的病理分类系膜增生性肾炎系膜增生性肾炎 荧光：荧光：IgG IgA IgM C3 光镜：系膜细胞和基质不同程度的增生光镜：系膜细胞和基质不同程度的增生 其余基本正常其余基本正常 电镜：同光镜电镜：同光镜 临床：青少年、中
3、年、老年临床：青少年、中年、老年 多为多为型肾病综合征型肾病综合征第7页，讲稿共43张，创作于星期三肾病综合征的病理分类膜增生性肾炎膜增生性肾炎 荧光：荧光：C3、(IgG)光镜：基底膜增厚、系膜细胞增生、系光镜：基底膜增厚、系膜细胞增生、系 膜基质扩张膜基质扩张 电镜：电子致密物沉积于内皮下及系膜电镜：电子致密物沉积于内皮下及系膜 区、基膜内、上皮下区、基膜内、上皮下 临床：青少年，临床：青少年，型型NS,NS,贫血、贫血、C3C3第8页，讲稿共43张，创作于星期三肾病综合征的病理分类 局灶节段肾小球硬化局灶节段肾小球硬化 荧光：荧光：IgM C3 光镜：局灶节段肾小球硬化，玻璃样物光镜：局
4、灶节段肾小球硬化，玻璃样物 质沉积于内皮下质沉积于内皮下 电镜：大部分足突融合，上皮细胞与足电镜：大部分足突融合，上皮细胞与足 突与基底膜脱离突与基底膜脱离 临床：青少年，临床：青少年，型肾病综合征型肾病综合征第9页，讲稿共43张，创作于星期三肾病综合征的病理分类膜性肾病膜性肾病 荧光：荧光：IgG C3 光镜：基底膜增厚，上皮下免疫复合物光镜：基底膜增厚，上皮下免疫复合物 沉积沉积 电镜：电子致密物沉积于上皮下电镜：电子致密物沉积于上皮下 临床：成年人，临床：成年人，、型型NSNS第10页，讲稿共43张，创作于星期三肾病综合征的诊断肾病综合征的诊断原发病的诊断原发病的诊断临床诊断临床诊断病理
5、诊断病理诊断肾功能诊断肾功能诊断第11页，讲稿共43张，创作于星期三肾病综合征的治疗肾病综合征的治疗原发病的治疗原发病的治疗对症支持治疗对症支持治疗合并症的治疗合并症的治疗第12页，讲稿共43张，创作于星期三肾病综合征的治疗肾病综合征的治疗微小病变：激素微小病变：激素 （免疫抑制剂）（免疫抑制剂）系膜增生性肾炎：激素系膜增生性肾炎：激素（免疫抑制剂）（免疫抑制剂）膜增生性肾炎：四联疗法膜增生性肾炎：四联疗法局灶节段性肾小球硬化：激素局灶节段性肾小球硬化：激素+免疫抑制剂免疫抑制剂膜性肾病：激素膜性肾病：激素+免疫抑制剂免疫抑制剂第13页，讲稿共43张，创作于星期三难治性原发性肾病综合征难治性原
6、发性肾病综合征难治性原发性肾病综合征定义难治性原发性肾病综合征定义微小病变及系膜增生性肾炎中激素依赖或抵抗型；膜性肾病、局微小病变及系膜增生性肾炎中激素依赖或抵抗型；膜性肾病、局灶节段肾小球硬化及膜增生性肾炎中激素抵抗型。灶节段肾小球硬化及膜增生性肾炎中激素抵抗型。激素依赖激素依赖应用皮质激素有效，但撤药过程中复发应用皮质激素有效，但撤药过程中复发2 次或以上。次或以上。激素抵抗激素抵抗应用强的松或相当于强的松应用强的松或相当于强的松1mg/kg/d以上达以上达8-12周以上无效。周以上无效。第14页，讲稿共43张，创作于星期三肾病综合征的治疗肾病综合征的治疗新型免疫抑制剂新型免疫抑制剂-霉酚
7、酸酯（霉酚酸酯（MMF）骁骁 悉悉第15页，讲稿共43张，创作于星期三MMF的作用机理的作用机理T细胞和细胞和B细胞比其它类型细胞更多地依赖鸟细胞比其它类型细胞更多地依赖鸟嘌呤核苷酸从头合成途径。嘌呤核苷酸从头合成途径。MMF对对T、B淋巴细胞增殖过程中淋巴细胞增殖过程中DNA的合成，的合成，有选择性抑制作用。有选择性抑制作用。因而，因而，MMF能对能对IMPDH产生竞争性、可逆性产生竞争性、可逆性的抑制，从而阻断的抑制，从而阻断T、B淋巴细胞的淋巴细胞的DNA合成，合成，通过抗增殖作用产生免疫抑制效应。通过抗增殖作用产生免疫抑制效应。第16页，讲稿共43张，创作于星期三CD4CD4皮质类固醇
8、激素供体 HLAIL-1IL-2受体IL-2IL-2IL-2IL-4,IL-5,IL-6IL-2受体IL-2受体克隆增殖克隆增殖克隆增殖抗体生成补体激活免疫反应的激活和扩增细胞免疫体液免疫肾 脏CsA/FK506CsA/FK506ZenapaxZenapaxZenapax由由 CellCept 阻断阻断由由 CellCept 阻断阻断抗原提呈细胞B细胞B细胞由由 CellCept 阻断阻断由由 CellCept 阻断阻断CD8CD8T辅助细胞CD4细胞毒 T 细胞CD8B 细胞T辅助细胞CD4骁悉作用于淋巴细胞激活后的后期反应，使细胞停留在细胞分裂周期的S 期，阻断分化，高选择性抑制T，B淋巴
9、细胞增殖。作用位点MMF的作用机理第17页，讲稿共43张，创作于星期三MMF作用机理研究进展作用机理研究进展抑制抑制 T、B-淋巴细胞增殖淋巴细胞增殖(Eugui et al 1991)抑制抑制B淋巴细胞产生抗体淋巴细胞产生抗体(Allison et al 1991,Chang et al 1993,Eugui et al 1995)抑制糖基化和黏附分子表达抑制糖基化和黏附分子表达(Allison et al 1993)抑制细胞因子产生抑制细胞因子产生(Chang et al 1993,Nagy et al 1993)抑制动脉平滑肌细胞抑制动脉平滑肌细胞,成纤维细胞和上皮细胞增生成纤维细胞和上
10、皮细胞增生(Allison&Eugui 1993,Eugui et al 1991,Raisanen-Sokolowski et al 1995)终止排斥反应终止排斥反应(Platz et al 1991)在慢性排斥反应动物模型显示有效在慢性排斥反应动物模型显示有效(Morris et al 1990,Steele et al 1993,OHair et al 1994,Gregory et al 1995)第18页，讲稿共43张，创作于星期三MMF作用机理研究进展作用机理研究进展阻断人抗体反应阻断人抗体反应(Kimball et al 1996,Smith et al 1998,Duane
11、et al 2000)降低降低PRAs(Schmid et al 1998,Montgomery et al 2000,Schweitzer et al 2000)减少人血小板聚集减少人血小板聚集(Malyszko et al 2000)抑制淋巴细胞向排斥反应和炎症反应局部的迁移抑制淋巴细胞向排斥反应和炎症反应局部的迁移(Li et al 1998,Blaheta et al 1999)抑制抑制 IL-12&INF ，但不抑制，但不抑制 IL-10。有利于有利于Th2反应反应(Lui et al 1998,Mehling et al 2000)减少人黏附分子减少人黏附分子(VCAM)表达表达(
12、Li et al 1998)抑制巨噬细胞的成熟和功能抑制巨噬细胞的成熟和功能(Mehling et al 2000)减少共刺激分子减少共刺激分子(CD40,80&86),MHC 和黏附分子在树突状细胞和黏附分子在树突状细胞的表达的表达(Mehling et al 2000)第19页，讲稿共43张，创作于星期三MMF作用机理研究进展作用机理研究进展减少减少 iNOS催化下的催化下的NO产生产生(Senda et al 1995,Winklhofer et al 1999)诱导活化诱导活化T细胞凋亡细胞凋亡(Cohn et al 1996)，但不准对肾小管上皮但不准对肾小管上皮(Pardo-Min
13、dan et al 1999)对对anti-CD40L单抗诱导免疫耐受的作用无拮抗单抗诱导免疫耐受的作用无拮抗(Smiley et al 2000)对活化诱导的细胞凋亡（对活化诱导的细胞凋亡（AICD）无抑制作用）无抑制作用(T.Strom)抑制卡氏肺囊虫抑制卡氏肺囊虫(Oz&Hughes 1997,Keown et al 1996)抑制抑制 HIV复制复制(Ichimura&Levy 1995,Margolis et al 1999,Chapuis et al 2000)抑制抑制HBV复制复制(Gong et al 1999)抑制抑制HCV复制复制(有争议有争议)第20页，讲稿共43张，创作
14、于星期三骁悉药代动力学骁悉药代动力学口服后迅速水解为具有免疫抑制活性的口服后迅速水解为具有免疫抑制活性的MPA 口服平均生物利用度达口服平均生物利用度达94%吸收完全，个体差异小，无须监测血中浓度吸收完全，个体差异小，无须监测血中浓度 97%MPA与蛋白质结合与蛋白质结合第21页，讲稿共43张，创作于星期三骁悉药代动力学骁悉药代动力学肠肝再循环出现第二个血浆肠肝再循环出现第二个血浆MPA浓度高峰浓度高峰 MPA主要通过肠胃和肝脏葡萄糖醛酸转化酶主要通过肠胃和肝脏葡萄糖醛酸转化酶代谢代谢 形成无生物活性的酚化葡萄糖苷糖形成无生物活性的酚化葡萄糖苷糖（MPAG）排泄主要通过肾脏，尿中排泄主要通过肾
15、脏，尿中87%以以MPAG形式形式排出排出 以以MPA形式排出形式排出1%第22页，讲稿共43张，创作于星期三MMF的临床应用的临床应用MMF在难治性肾病综合在难治性肾病综合征中的应用征中的应用第23页，讲稿共43张，创作于星期三观察性研究证实对于难治性原发性肾病综合观察性研究证实对于难治性原发性肾病综合征中微小病变和系膜增生性肾炎表现为激素征中微小病变和系膜增生性肾炎表现为激素依赖或激素抵抗者，依赖或激素抵抗者，MMF联合糖皮质激素有联合糖皮质激素有肯定疗效。可用于环磷酰胺等药物无效或有肯定疗效。可用于环磷酰胺等药物无效或有严重副作用时。严重副作用时。目前观察性研究资料显示目前观察性研究资料
16、显示MMF联合糖皮质联合糖皮质激素对难治性原发性肾病综合征中膜性肾病、激素对难治性原发性肾病综合征中膜性肾病、局灶节段肾小球硬化症亦有部分疗效。局灶节段肾小球硬化症亦有部分疗效。第24页，讲稿共43张，创作于星期三骁悉治疗骁悉治疗41例原发例原发NS临床临床（复复 发发.难难 治）治）男性男性2828例，女性例，女性1313例例平均年龄平均年龄38.214.138.214.1（14147171）岁）岁病理诊断：病理诊断：MCD 5MCD 5例；例；MsPGN 14MsPGN 14例；例；MN 18MN 18例例 FSGS 3 FSGS 3例；例；MPGN 1MPGN 1例例骁悉初始剂量骁悉初始
17、剂量1.01.02.0g/d,2.0g/d,持续持续3 3月月减药剂量减药剂量0.5-0.75g/d,0.5-0.75g/d,持续持续3 3月或以上月或以上重复肾活检重复肾活检4 4例例(治疗治疗6 6月月)第25页，讲稿共43张，创作于星期三MMF治疗难治性肾病综合症治疗难治性肾病综合症MCDMsPGNMNFSGSMPGN完全缓解完全缓解21021部分缓解部分缓解3411无效无效合计合计5145182311王海燕等，王海燕等，JASN,2000第26页，讲稿共43张，创作于星期三MMF治疗抵抗性膜性肾病治疗抵抗性膜性肾病16例例MN：15例激素抵抗，例激素抵抗，6例细胞毒药物无效，例细胞毒药
18、物无效，5例例 CsA无效无效MMF 0.5-2.0g/d治疗治疗8个月，激素逐步减量个月，激素逐步减量14例完成例完成6个月治疗，有效率个月治疗，有效率9/13蛋白尿减半的中位数时间：蛋白尿减半的中位数时间：3个月个月Scr、Salb无变化，胆固醇从无变化，胆固醇从265233mg/dl（P0.001)副反应；副反应；WBC减少、腹泻和病毒感染各减少、腹泻和病毒感染各1例。例。Miller G et al,AJKD,2000第27页，讲稿共43张，创作于星期三MMF在在部部分分原原发发性性难难治治性性的的MN中中可可明明显显减减少少蛋蛋白白尿尿，预预测测在在对对其其他他免免疫疫抑抑制制剂剂治
19、治疗疗尚尚未未失失败的败的MN病人中，使用病人中，使用MMF效果更好。效果更好。MMF治疗抵抗性膜性肾病治疗抵抗性膜性肾病结论：Miller G et al,AJKD,2000第28页，讲稿共43张，创作于星期三MMF治疗原发性肾小球疾病治疗原发性肾小球疾病46例，例，M/F:28/18，平均，平均45.5岁岁MCD 15.2%，FSGS 39.1%，MN 37%,其他其他8.7%Up/c 4.7 1.1，SAlb 3.4 4.1g/dl(P0.001)肾功能得到改善：SCr 1.3 1.2mg/dl，100/Scr 76.9 83.3(P0.05)GFR 59.4 67.3ml/min/1.
20、73m2(P0.05)Choi MJ et al,KI,2002第29页，讲稿共43张，创作于星期三MMF治疗原发性肾小球疾病治疗原发性肾小球疾病MCD：5/6完全撤除激素完全撤除激素FSGS：Up/c 2.7 0.8(P=0.001)MN：Up/c 7.3 1.5(P=0.001)其他：其他：IgAN(n=3):蛋白尿部分缓解，蛋白尿部分缓解，2/3肾功能有改善肾功能有改善MPGN(n=1):蛋白尿部分缓解，肾功能有改善蛋白尿部分缓解，肾功能有改善结论：MMF治疗原发性GN，大部分患者能耐受，并能撤除激素，改善肾病综合征，稳定肾功能Choi MJ et al,KI,2002第30页，讲稿共4
21、3张，创作于星期三MMF在肾脏疾病中的在肾脏疾病中的使用方法使用方法第31页，讲稿共43张，创作于星期三使用方法使用方法成人推荐起始应用剂量为成人推荐起始应用剂量为1.5g/d。个别体重。个别体重超大或病情严重者可予超大或病情严重者可予2.0g/d，每天分两次空，每天分两次空腹服用。腹服用。诱导治疗期为诱导治疗期为3至6个月，以后逐渐减量。以后逐渐减量。维持剂量不应小于维持剂量不应小于0.75g/d。维持治疗时间维持治疗时间过短过短(如如6个月个月)，则停药后易复发。在停用，则停药后易复发。在停用MMF后可继以其它免疫抑制剂维持。后可继以其它免疫抑制剂维持。第32页，讲稿共43张，创作于星期三
22、 骁悉治疗原发性肾病综合征用法骁悉治疗原发性肾病综合征用法 初初 始剂始剂 量量 11.5g/d,分分 二二 次次 服服 持持 续续 36 个个 月月 减减 药剂量药剂量 0.51.0 g/d,分分 二次二次 服服 持持 续续 36 月月 维维 持持 剂量剂量 0.50.25/d,一一 次次 服服 维持维持 一段时间一段时间第33页，讲稿共43张，创作于星期三副作用副作用MMF的的短期副作用较环磷酰胺及环短期副作用较环磷酰胺及环孢素孢素A等其它免疫抑制剂为轻。等其它免疫抑制剂为轻。但少数患者仍可有严重副作用。但少数患者仍可有严重副作用。用药过程中仍应密切观察。用药过程中仍应密切观察。长期副作用
23、尚无临床资料。长期副作用尚无临床资料。第34页，讲稿共43张，创作于星期三副作用副作用（1）胃胃肠肠道道症症状状：MMF药药物物代代谢谢过过程程中中存存在在肝肝肠肠循循环环，空空腹腹服服药药可可以以提提高高药药物物利利用用度度。但但部部分分患患者者空空腹腹服服用用可可以以出出现现腹腹泻泻、腹腹胀胀、腹腹痛痛等等，多多在在减减量量后后好好转。转。（2）细细菌菌感感染染：大大剂剂量量MMF治治疗疗过过程程中中可可合合并并各各种种细细菌菌感感染染，如如肺肺炎炎、淋淋巴巴结结炎炎、疖疖肿肿和和丹丹毒毒。加加用用敏敏感感抗抗生生素素可可以以控控制制感感染染者者可可不不停停用用MMF，严重者应将严重者应将
24、MMF减量或停用。减量或停用。第35页，讲稿共43张，创作于星期三副作用副作用（3）骨髓抑制：）骨髓抑制：可可有有WBC减减少少，3000/dL时时MMF应应减减半半量量，待待WBC计计数数恢恢复后复后MMF剂量可考虑回到原量；如剂量可考虑回到原量；如WBC2000/dL则应停药。则应停药。个个别别可可出出现现贫贫血血，减减量量后后可可恢恢复复，但但较较快快出出现现的的严严重重贫贫血血（如（如2周内下降达周内下降达2g/dL）则应及时停药。）则应及时停药。血小板减少罕见，如血小板减少罕见，如PLT下降达下降达6.0万万/dl，应及时停药，应及时停药。第36页，讲稿共43张，创作于星期三副作用副
25、作用（4）病病毒毒感感染染：可可出出现现各各种种病病毒毒感感染染，如如疱疱疹疹病病毒毒、巨巨细细胞胞病病毒毒等等感感染染。应应加加用用相相应应抗抗病病毒毒治治疗疗。严严重重者者应将应将MMF减量或停用。减量或停用。（5）肿肿瘤瘤：长长期期服服用用时时应应警警惕惕，合合理理用用药药时时发发生生率率小于小于3%第37页，讲稿共43张，创作于星期三副作用副作用（6）致致畸畸：服服MMF期期间间基基停停药药6周周内内妇妇女女仍需避孕仍需避孕（7）其其它它：个个别别病病人人可可以以出出现现一一过过性性ALT升升高高，如如不不伴伴有有黄黄疸疸可可观观察察并并继继续续用用药药，多多可以在可以在2-4周左右恢
26、复正常。周左右恢复正常。第38页，讲稿共43张，创作于星期三注意事项注意事项1.用药开始时应每用药开始时应每2周监测血常规、肝功能。用周监测血常规、肝功能。用药过程中如无副作用出现，应每月定期检查血常药过程中如无副作用出现，应每月定期检查血常规和肝功能。出现轻度异常时应至少每周检查一规和肝功能。出现轻度异常时应至少每周检查一次，直至恢复正常后再改为每月一次。半年内无次，直至恢复正常后再改为每月一次。半年内无副作用可每副作用可每3个月检查一次。个月检查一次。2.MMF通常与激素合用，通常与激素合用，在合用时，激素剂量有可在合用时，激素剂量有可较单用时稍小或减量稍快较单用时稍小或减量稍快。但有临床
27、研究证据表但有临床研究证据表明，单用明，单用MMF也可有疗效。也可有疗效。第39页，讲稿共43张，创作于星期三注意事项注意事项3.MMF不宜与硫唑嘌呤同时合用。但不宜与硫唑嘌呤同时合用。但MMF停药后继停药后继用硫唑嘌呤是可行的（序贯治疗）。用硫唑嘌呤是可行的（序贯治疗）。4.在临床上应避免在缺乏病理诊断或在非难治性肾在临床上应避免在缺乏病理诊断或在非难治性肾病综合征时即将病综合征时即将MMF作为第一线用药倾向。作为第一线用药倾向。5.在肾功能损害时，在肾功能损害时，MMF宜从较小剂量起始，逐渐宜从较小剂量起始，逐渐加量加量第40页，讲稿共43张，创作于星期三肾病综合征的治疗肾病综合征的治疗对症支持治疗对症支持治疗 1 休息与活动休息与活动 2 饮食治疗饮食治疗 3 利尿治疗利尿治疗 4 降压治疗降压治疗 5 降脂治疗降脂治疗 6 抗凝治疗抗凝治疗第41页，讲稿共43张，创作于星期三肾病综合征的治疗肾病综合征的治疗合并症的治疗合并症的治疗 1 感染感染 2 血栓形成血栓形成 肺肺 20%，肾，肾35%，深静脉，深静脉6%3 ARF第42页，讲稿共43张，创作于星期三感谢大家观看第43页，讲稿共43张，创作于星期三