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1、关于胆固醇双重抑制关于胆固醇双重抑制第1页，讲稿共28张，创作于星期三背背 景景血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高是动脉粥样硬化性心血管疾病（CVD）的主要危险因素优化管理LDL-C是对有心血管事件风险 的患者进行治疗性干预的主要目标之一他汀类药物是为达到LDL-C治疗目标而推荐的一线治疗方案之一第2页，讲稿共28张，创作于星期三欧洲及NCEP ATP III指南特别指出，对于高危患者，将LDL-C 水平控制于2.6 mmol/l(100 mg/dL)以内是一个最低目标欧洲新指南扩大了极高危患者的人群，对于极高危的患者，推荐将LDL-C水平控制70 mg/dL以下 理想的 LDL-C
2、 水平是1.3-1.8 mmol/l(50-70 mg/dL):“低一些更好且生理正常”OKeefe JH J Am Coll Cardiol 2004;43(11):21422146治疗指南：新的治疗指南：新的“低一些更好低一些更好”的措施的措施NCEP=National Cholesterol Education Program;ATP III=Adult Treatment Panel III;JTF=Joint Task ForceNCEP=National Cholesterol Education Program;ATP III=Adult Treatment Panel III;
3、JTF=Joint Task ForceAdapted from OKeefe JH Adapted from OKeefe JH J Am Coll Cardiol J Am Coll Cardiol 2004;43(11):21422146;Grundy SM et al 2004;43(11):21422146;Grundy SM et al CirculationCirculation 2004;110:227239;Graham et 2004;110:227239;Graham et al.al.Eur Heart J 2007Eur Heart J 2007;28:2374-24
4、14;NCEP;28:2374-2414;NCEP CirculationCirculation 2002;106:31433421.2002;106:31433421.第3页，讲稿共28张，创作于星期三LDL-C=主要目标中国的指南中国的指南高危的患者 2.59 mmol/L(冠心病和冠心病等危症)极高危的患者 2.00 mmol/L(ACS或缺血性心血管疾病合并糖尿病)目标:第4页，讲稿共28张，创作于星期三中国第二次血脂治疗现状调研结果中国大部分高危中国大部分高危/极高危患者未能达标极高危患者未能达标（采用（采用2004年年ATP的危险分层）的危险分层）N=1632N=756N=637N
5、=112N=127LDL 70mg/dlLDL 100mg/dlLDL 130mg/dlLDL 18mg/dL的的%第5页，讲稿共28张，创作于星期三中国第二次血脂治疗现状调研结果增加他汀类剂量未显著提高达标率增加他汀类剂量未显著提高达标率他汀单药治疗者中服用他汀类不同等效剂量者达标率的比较 低剂量标准剂量高剂量例数，n265/617480/85586/160达标率，%435654多因素调整后的达标OR值$1.0（参照组）2.6（2.1-3.2）2.7（1.8-3.9）*等效剂量换算参考文献同表1$调整年龄、性别、危险分层及基线LDL-C水平他汀类药物等效剂量分组情况他汀类药物等效剂量分组情况
6、第6页，讲稿共28张，创作于星期三他汀类对 HDL-C 及 LDL-C 的影响:来自VOYAGER 数据库的结论(32 258 名患者)Barter et al,JACC 2009;53:A209Barter et al,JACC 2009;53:A209LDL-C LDL-C 和和HDL-C HDL-C 水平改变的百分数水平改变的百分数 Dose LDL-C HDL-C(mg)nLSM%change n LSM%changefrom baseline from baselineRosuvastatin 5 668-38.8 6705.51011650-44.1 116906.120 3551
7、-49.535547.040 2981-54.729937.9Atorvastatin10 7804-35.578374.520 3896-41.439083.540 1324-46.213242.480 2070-50.220722.3Simvastatin10 165-27.4 1654.220 2923-33.029295.040 542-38.9 5485.080 478-45.0 4795.3第7页，讲稿共28张，创作于星期三对他汀类药物治疗的个体差异对他汀类药物治疗的个体差异顺应性差顺应性差饮食习惯饮食习惯药物的剂量和调整药物的剂量和调整合并的药物治疗合并的药物治疗外源性因素内源性
8、因素(基因决定的)LDL-LDL-受体基因变异受体基因变异apo-B-100apo-B-100基因变异基因变异PCSK9PCSK9基因变异基因变异apoE apoE 多态性多态性OATP OATP 多态性多态性胆固醇生物合成的速度胆固醇生物合成的速度胆固醇生物合成的速度胆固醇生物合成的速度胆固醇吸收的速度胆固醇吸收的速度胆固醇吸收的速度胆固醇吸收的速度第8页，讲稿共28张，创作于星期三对他汀类药物反应的个体差异：对他汀类药物反应的个体差异：对对STELLAR研究的回顾分析研究的回顾分析对干预LDL-C的治疗的个体反应差异很大LDL cholesterol change(%)Rosuvastat
9、in Atorvastatin 40 mg 80 mgvan Himbergen et al J Lipid Res 2009;50:730-9van Himbergen et al J Lipid Res 2009;50:730-9Mean%LDL-C -55%-53%第9页，讲稿共28张，创作于星期三4S 后续分析后续分析对胆固醇吸收高的个体，辛伐他汀对心血管事件的影响4S=Scandinavian Simvastatin Survival Study.4S=Scandinavian Simvastatin Survival Study.Miettinen et al.BMJ.1998;3
10、16:1127Miettinen et al.BMJ.1998;316:1127%Major Coronary events1234Placebo(n=434)Simvastatin 20-40 mg(n=434)17%相相对风险 25%34%38%高胆固醇吸收水平低胆固醇吸收水平胆固醇吸收的四分位水平对辛伐他汀对辛伐他汀反应差反应差第10页，讲稿共28张，创作于星期三依折麦布与他汀类药物联用的作用在杂合子家族性高胆固醇血症的人群中得到验证65 例杂合子家族性高胆固醇血症的患者 他汀(辛伐他汀 20/40 mg/d,阿托伐他汀 20/40 mg/d)降低 LDL-C 36.7%Pisciott
11、a et al.Atherosclerosis 2007;194:e116-e122Pisciotta et al.Atherosclerosis 2007;194:e116-e122 2 步治疗:他汀单一治疗，然后他汀+依折麦布联合治疗 联合治疗降低 LDL-C 57%第11页，讲稿共28张，创作于星期三杂合子家族性高胆固醇血症人群中，他汀及依折麦布降低LDL-C 水平的相关曲线Pisciotta et al.Atherosclerosis 2007;194:e116-e122Pisciotta et al.Atherosclerosis 2007;194:e116-e122第12页，讲稿共
12、28张，创作于星期三他汀治疗不达标的患者治疗策略的比较研究他汀治疗不达标的患者治疗策略的比较研究1.他汀剂量加倍 vs.依折麦布-他汀联合治疗 EASEGO 研究 EZ-PATH 及 TEMPO 研究2.换用更强效的他汀 vs.依折麦布-他汀联合治疗 IN-CROSS 研究第13页，讲稿共28张，创作于星期三EASEGO 研究研究Week-1 Screeningvan Lennep et al.Curr Med Res Opin 2008;24:685-694van Lennep et al.Curr Med Res Opin 2008;24:685-694入选的血脂指标:LDL-C 2.5
13、mmol/L and 5.0 mmol/L TG 4.0 mmol/L,TC 7.0 mmol/Lon statin monotherapy Stratum 1:simvastatin 20 mg simvastatin 40 mg ezetimibe/simvastatin 10/20 mg V1V2Week 0 Randomization Start study treatmentStratum 2:atorvastatin 10 mg atorvastatin 20 mg ezetimibe/simvastatin 10/20 mg V3Week 12 End study treatme
14、ntFollow-upWeek+2 AE monitoring367 名冠心病和名冠心病和/或或2型糖尿病患者型糖尿病患者(n=115)(n=110)(n=74)(n=68)研究设计研究设计第14页，讲稿共28张，创作于星期三%血脂指标改变血脂指标改变 (与基线资料相比与基线资料相比)*p*p 0.001,#p=0.02 for between-treatment comparison between EZE/SIMVA and doublind statin 0.001,#p=0.02 for between-treatment comparison between EZE/SIMVA an
15、d doublind statin*Mean%change from baselineEASEGO 研究研究van Lennep et al.Curr Med Res Opin 2008;24:685-694van Lennep et al.Curr Med Res Opin 2008;24:685-694*#*17.6%第15页，讲稿共28张，创作于星期三LDL-C LDL-C 达标的患者的比例达标的患者的比例%of patientsEASEGO 研究研究van Lennep et al.Curr Med Res Opin 2008;24:685-694van Lennep et al.Cu
16、rr Med Res Opin 2008;24:685-694LDL-C 2.5 mmol/l(LDL-C 2.5 mmol/l(100 mg/dL)100 mg/dL)LDL-C 2.0 mmol/l(80 LDL-C 2.0 mmol/l(80 mg/dL)mg/dL)OR 5.7 (95%CI:OR 5.7 (95%CI:3.7-9.0)3.7-9.0)OR 12.9 (95%CI:OR 12.9 (95%CI:5.4-31.0)5.4-31.0)第16页，讲稿共28张，创作于星期三n=986 weeksConard et al.Am J Cardiol 2008;102:1489-94
17、Conard et al.Am J Cardiol 2008;102:1489-94n=98在阿托伐他汀（在阿托伐他汀（20mg）基础上加用依折麦布）基础上加用依折麦布 vs 增加阿托伐他汀增加阿托伐他汀剂量（剂量（40mg）的比较：）的比较：高胆固醇血症且冠心病中高危的患者高胆固醇血症且冠心病中高危的患者Atorva 20 mgAtorva 20 mg+Eze 10 mgAtorva 40 mg6 weeksRandomizationDouble-blind periodRun-in period2.5 LDL-C 4.1 mmol/lTEMPO study第17页，讲稿共28张，创作于星期
18、三%change from Baseline at week 6p0.001在阿托伐他汀（在阿托伐他汀（20mg）基础上加用依折麦布）基础上加用依折麦布 vs 增加阿托伐他汀增加阿托伐他汀剂量（剂量（40mg）的比较：）的比较：高胆固醇血症且冠心病中高危的患者高胆固醇血症且冠心病中高危的患者p0.001NSNSNS血脂指标及血脂指标及hsCRPhsCRP的改变的改变20%Conard et al.Am J Cardiol 2008;102:1489-94Conard et al.Am J Cardiol 2008;102:1489-94TEMPO study第18页，讲稿共28张，创作于星期三
19、A20+E10 A40A20+E10 A40p0.001Mean%change at week 6在阿托伐他汀（在阿托伐他汀（20mg）基础上加用依折麦布）基础上加用依折麦布 vs 增加阿托伐他汀剂增加阿托伐他汀剂量（量（40mg）的比较：）的比较：高胆固醇血症且冠心病中高危的患者高胆固醇血症且冠心病中高危的患者p0.001LDL-CLDL-CPatients reached LDL-C 2.5 mmol/lConard et al.Am J Cardiol 2008;102:1489-94Conard et al.Am J Cardiol 2008;102:1489-94%patients
20、reaching LDL-C goalTEMPO study第19页，讲稿共28张，创作于星期三n多中心，随机，双盲，平行组研究IN-CROSS研究:研究设计618 名高危患者，他汀单药治疗未达标6 weeks Run-inStratum 1Stratum 2 Atorva 10Rosuva 5 Simva 20Atorva 20 Prava 40Simva 40 Fluva 806 weeks EZE/SIMVA 10/20 mgROSUVA 10 mgLDL-C 2.59 mmol/l(100 mg/dl),4.14 mmol/l(160 mg/dl)TG 3.96 mmol/l(350
21、mg/dl)Farnier et al.IJCP 2009;63:547-559Farnier et al.IJCP 2009;63:547-559第20页，讲稿共28张，创作于星期三EZE/SIMVA 10/20 mgROSUVA 10 mg-40-30-20-10010-27.7%Overall StudyPopulationStratum 1Stratum 2LDL-CLDL-C改变的平均水平改变的平均水平IN-CROSS研究:主要终点Mean%Change from Baseline(SE)-16.9%10.7%7%17%p 0.001(95%CI:-11.3,-3.2)(95%CI:
22、-23.1,-9.9)他汀类治疗时的基础他汀类治疗时的基础LDL-CLDL-C水平水平 :3.2 mmol/l(125 mg/dL):3.2 mmol/l(125 mg/dL)Farnier et al.IJCP 2009;63:547-559Farnier et al.IJCP 2009;63:547-559第21页，讲稿共28张，创作于星期三IN-CROSS 研究:血脂指标的改善EZE/SIMVA 10/20 mgROSUVA 10 mg改变的均值改变的均值 (TG(TG的中位数的中位数)%Change from Baseline(SE)p 0.001p 0.001p=0.056p=0.4
23、33p 0.001p 0.001Farnier et al.IJCP 2009;63:547-559Farnier et al.IJCP 2009;63:547-559第22页，讲稿共28张，创作于星期三IN-CROSS 研究:研究结束时LDL-C达标的比例%Patients Reaching LDL-C Goal01020304050607080*72%56%25%2.59 mmol/L(100 mg/dL)1.81 mmol/L(70 mg/dL)2.00 mmol/L(77mg/dL)11%38%19%*p 0.001 EZE/SIMVA vs.ROSUVA for adjusted o
24、dds ratio.*EZE/SIMVA 10/20 mgROSUVA 10 mgSecondary Exploratory SecondaryFarnier et al.IJCP 2009;63:547-559Farnier et al.IJCP 2009;63:547-559第23页，讲稿共28张，创作于星期三IN-CROSS 研究:数据解读q入选标准意味研究人群为在低/中剂量他汀治疗下，LDL-C未达标（对他汀类反应良好的人群被剔除）q入选他汀反应差的患者可使本研究人群更为丰富（他汀低合成，因此胆固醇吸收更好的人群）该入选标准可以解释该研究中，组间差异比一般人群更为明显的现象 这一机制也
25、可以解释为何在该研究中，依折麦布在高剂量组更为有效(该组患者可能对他汀类反应更差)Farnier et al.IJCP 2009;63:547-559Farnier et al.IJCP 2009;63:547-559第24页，讲稿共28张，创作于星期三对于他汀类单药治疗未能达标的患者，目前的研究显示从他汀类单药治疗改为依折麦布/辛伐他汀10/20 mg 与罗苏伐他汀10mg相比，能更好地降低LDL-C，使得高危患者LDL-C达标率明显提高IN-CROSS 研究:结论Farnier et al.IJCP 2009;63:547-559Farnier et al.IJCP 2009;63:547-559第25页，讲稿共28张，创作于星期三启示(1)多数情况下，他汀类药物仍是有效地控制LDL的手段 然而，即使是最强效的他汀和/或采用最大的剂量，仍然有许多高危患者无法达到治疗目标（对他汀药物治疗的个体差异极大）第26页，讲稿共28张，创作于星期三启示(2)胆固醇合成与吸收的相互作用可调节对他汀类药物单药治疗的反应 对他汀类药物单药治疗反应较差的患者适宜接受依折麦布-他汀联合治疗通过对胆固醇吸收和合成途径地双重抑制能更好地降低LDL-C第27页，讲稿共28张，创作于星期三感谢大家观看第28页，讲稿共28张，创作于星期三