前列消片药学研究资料综述.pdf

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1、中药注册分类 8 申报资料 7 药学研究资料综述（前列消片）课题名称 前列消片 研究单位 xxxx 制药有限公司 申报单位 xxxx 制药有限公司 联 系 人 xxxx 联系方式 Tel:Fax:药学研究资料综述 一、工艺研究的试验资料及文献资料(一)药材的分拣去杂质及质量验收 处方各中药材，经分拣去杂质，按中国药典 20 xx 年版一部检验；其余辅料按中国药典 20 xx 年版二部检验；符合规定者备用。(二)配料与掺混 符合规定的药材根据生产批量大小，按处方称量配伍，将提取与粉碎药材分别掺混，分开放置。(三)粉碎 根据生产工艺需要，将需粉碎药材用中药粉碎机粉碎，过 80 目筛，备用。经对三批

2、中试产品粉碎工艺考查，结果表明常规粉碎方法即可符合本品生产需要。(四)提取工艺选择试验 提取药材为金樱子、白术、大黄、虎杖、土茯苓、苦参、泽泻、川木通、薏苡仁。根据各药味所含成分的理化性质，适宜采用水提取，故采取正交试验优化水提取工艺条件。取提取药材适当破碎，按原处方量配伍，制备工艺正交试验用样品。每正交试验样品药材重 1430g，其中金樱子 150g、白术 30g、大黄 150g、虎杖 150g、土茯苓 300g、苦参 150g、泽泻 200g、川木通 150g、薏苡仁 150g。表 1、因素水平表 L9（34）正交表头 水平 因 素 A 提取时间（小时）B 加水量（倍）C 煎煮次数（次）1

3、 2 3 1 6 1 2 8 2 3 10 3 表 2、正交试验设计表 试验号 因 素 A（小时）B（倍）C（次）1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 6 1 1 8 2 1 10 3 2 6 2 2 8 3 2 10 1 3 6 3 3 8 1 3 10 2 取每正交试验样品 1430g，依上表设计加水量，煎煮时间，次数，分别煎煮，放冷，合并煎液，滤过，浓缩，减压干燥至恒重；并以干膏中大黄素的总量作为评价指标。表 3、正交试验结果分析 试验号 因 素 评价指标 A(小时)B(倍)C(次)干膏量(g)大 黄 素 含 量（mg/g）大 黄 素 总 量（mg）1 2 3 4 5 6 7 8 9

4、1 6 1 1 8 2 1 10 3 2 6 2 2 8 3 2 10 1 3 6 3 3 8 1 3 10 2 131.40 162.28 186.48 166.08 210.40 160.52 201.64 155.60 213.06 0.95 0.90 0.93 0.87 0.93 0.95 0.89 0.93 0.84 127.46 146.05 173.43 144.84 195.67 152.49 179.46 144.71 178.97 K1 K2 K3 446.94 451.76 424.66 493.00 486.43 469.86 503.14 504.89 548.56

5、R 56.20 53.13 123.90 由极差分析结果可得出，其中因素 C(次数)为显著因素，其次为 A（回流时间），而 B（加水量）影响最小，即C A B。最优条件为 A3B3C3；考虑到时间因素及实际生产因素，确定提取工艺为 10 倍加水量，提取 3 次，第一次3 小时，第二次 2 小时，第三次 1 小时。正交结果确证实验 取两份样品分别按处方量配伍，制得确证样品药材每正交试验样品重 1430g，其中金樱子 150g、白术 30g、大黄 150g、虎杖 150g、土茯苓 300g、苦参 150g、泽泻 200g、川木通 150g、薏苡仁 150g。两份确证样品分别置 20 xx0ml 烧

6、瓶中，加水 14300ml，第一次回流 3 小时，第二次 2 小时，第三次 1 小时，合并煎液，滤过，浓缩，减压干燥至恒重，以干膏中大黄素的总量作为评价指标。结果：验证实验结果重复性及稳定性均好，与正交表中最优者相当。说明正交选定的工艺可以在生产中采用。（五）浸膏干燥方法的选择 干燥方法一般为常压干燥和减压干燥，由于减压干燥除能加速干燥、降低温度外，还能使干燥产品疏松和易于粉碎。并且由于抽去空气减少了空气影响，故对保证药剂质量有一定的意义，对中药稠膏的干燥较其它方法合理。稠膏选用真空干燥工艺，真空度为-0.05MPa，干燥温度为 80的条件下。（六）成型工艺条件的选定 1.制粒工艺选择 分别用

7、 5%PVP、10%淀粉浆作粘合剂；水、50%乙醇作润湿剂，制粒，由于本品粘性较大，结果用50%乙醇作润湿剂，14 目筛网制粒，12 目筛网整粒能获得适宜的颗粒。2.压片 由于本品的颗粒流动性较差，外加 0.5%硬脂酸镁作助流剂，混匀，选用直径为 9mm 的深凹冲头，理论片重定为 0.30g，压片，结果：成型性好，硬度适中，脆碎度 0.2%，符合包衣条件。3.包衣 与糖衣片相比，薄膜衣片有明显的优势：成膜性好、衣层坚硬稳定、色泽亮丽、光洁细腻、防潮防湿、崩解时限短、增重少、生产成本低、操作时间短、劳动效率高，无粉尘飞扬，有利于劳动保护等优点，特别是薄膜衣片不含糖，糖尿病患者也可使用。故前列消片

8、片定为薄膜衣片。高效包衣操作方法及技术参数：包衣液配制筛去素片中的细粉及残片将素片置高效包衣机内，开启主电机，转速控制在 1-3 转/分，开启热风，片芯预热至 40-45 摄氏度。开启喷液系统，调整好喷枪高度，包衣液流量，雾化压力，在喷雾过程中片床的温度保持在 3540(此时锅速为 35 转/分)。待片面包匀一层衣后，调节锅转速为 69 转/分，继续操作，直至将包衣液喷完、吹干。包衣结束后，将包好的薄膜衣片置凉片室干燥。包衣材料采用安徽山河药用辅料有限公司生产的胃溶型薄膜包衣粉（批准文号为皖药准字 F20030005），按常规高效包衣工艺操作，可以得到理想的成品。由以上试验可总结本品制法为：以

9、上十一味，鹿茸、蜈蚣分别粉碎成细粉，备用；其余白术等九味加10 倍量水煎煮三次，第一次煎煮 3 小时，第二次煎煮 2 小时，第三次煎煮 1 小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为 1.251.35(80)的稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，过筛，与上述鹿茸、蜈蚣细粉混匀，制粒，干燥，压片，包薄膜衣，即得。(七)经三批中试生产考核工艺稳定性 取处方十倍量药材，在中试设备上试验，考核工艺稳定性，三批数据表明，工艺稳定，具可重复性和再现性。根据中试制成品量，确定本品每处方量制成 1000 片。二、质量研究试验资料及文献资料 前列消胶囊收载于国家药品监督管理局国家中成药标准汇编（中成药地方标准上升国家标

10、准部分 外科 妇科分册）,前列消片是根据前列消胶囊改变剂型的中药8 类新药（减免临床研究），为了实施前列消片的质量标准研究，将成型工艺中制备的样品（批号：xx0112）用于质量标准研究。【处方】与原剂型标准一致。【制法】除制粒压片外，其余与原剂型标准一致，工艺无质的改变。【性状】按三批中试产品实际性状描述。【鉴别】(1)为原剂型标准收载的苦参的薄层鉴别，经与苦参碱对照品、缺苦参阴性对照样品对照，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。本条件显色清晰，专属性强，新标准中仍予以采用。（2）为处方中白术的薄层鉴别，经与白术对照药材、缺白术阴性对照样品对照，紫外光灯（365nm）下

11、检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。本条件显色清晰，专属性强。予以采用。（3）原标准中收载了处方中大黄、虎杖中大黄酸的高效液相色谱鉴别，经试验，不同大黄、虎杖中大黄酸的含量不稳定，且大黄酸的含量较小，并且样品色谱中大黄酸色谱峰与杂质峰分离不好，新标准中不设定大黄酸的高效液相色谱鉴别。(4)还进行了川木通的薄层鉴别，参考文献 取本品 20g，加乙醇 50ml，盐酸 5ml，加热回流 1 小时，滤过，蒸干，残渣加甲醇 1ml 使溶解，作为供品溶液。另取齐墩果酸对照品，加甲醇制成每 1ml 含 1mg 的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典 20 xx 年版一部

12、附录 VI B)试验，吸取上述两种溶液各 10l，分别点于同一硅胶 G 薄层板上，以环已烷-丙酮(4：1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以 10%硫酸乙醇溶液，在 105加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对品色谱相应的位置上，应显相同颜色的斑点；置紫外光灯(365nm)下检视，应显相同的荧光斑点。经试验，样品中没有显示与对照品色谱相应的斑点。暂未找到合适的色谱鉴别方法。(5)还进行了鹿茸的薄层鉴别，参考文献 取本品 3g，加 70%乙醇 20ml，超声处理 20 分钟，滤过，滤液浓缩至约 5ml，作为供试品溶液。另取鹿茸对照药材 0.5g，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典 20

13、 xx 年版一部附录 VI B)试验，吸取上述两种溶液各 10l，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G 薄层板上，以正丁醇-冰醋酸-水(3:1:1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以 2%茚三酮丙酮溶液，在 105加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，应显相同颜色的主斑点。经试验，样品在与对照药材色谱相应的位置上没有显相同颜色的斑点，暂不设定本品中鹿茸的薄层鉴别。【检查】应符合片剂项下有关的各项规定(中国药典 20 xx 年版一部附录 I D)。重金属 取供试品 2.0g，精密称定，置己炽灼至恒重的坩锅中，缓缓炽灼至完全炭化，放冷，加硫酸 0.51.0ml使恰湿

14、润，用低温加热至硫酸蒸气除尽后，加硝酸 0.5ml，蒸干，至氧化氮蒸气除尽后，放冷，在 590炽灼使完全灰化，放冷，加盐酸 2ml，置水浴上蒸干后加水 15ml，滴加氨试液至对酚酞指示液显中性，再加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml，微热溶解后，移置纳氏比色管中，加水稀释成 25ml；另取配制供试品溶液的试剂，置瓷皿中蒸干后，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml 与水 15ml，微热溶解后，移置纳氏比色管中，加标准铅溶液 1ml，再用水稀释成 25ml，上述两管中各加硫代乙酰胺试液各 2ml,摇匀，放置 2 分钟，同置白纸上，自上向下透视，样品管中显示出的颜色与标准铅溶液管比较，不得更深。三批中试

15、产品重金属均低于百万分之五，暂不设定重金属检查项。砷盐检查 取供试品 2.0g，精密称定，置己炽灼至恒重的坩锅中，缓缓炽灼至完全炭化，在 590炽灼使完全灰化，放冷，加盐酸 3ml 与适量水使成 30ml，分取溶液 10ml，依中国药典20 xx 年版一部(附录 F 第二法)检查,三批中试产品砷盐均低于百万分之二，暂不设定砷盐检查项。【微生物检查】依中国药典20 xx 年版一部附录（C）的有关规定对三批中试产品检查，均符合药典有关规定。【含量测定】原剂型标准收载的大黄、虎杖中大黄酸的含量测定，经试验，不同大黄、虎杖中大黄酸的含量不稳定，且大黄酸的含量较小，参考药典及相关文献，都采用大黄素作为大

16、黄、虎杖的质量评价指标。故新标准【含量测定】测定大黄素含量。大黄素对照品 中国药品生物制品检定所 756-xx 样品 自制 批号：xx0112 仪器与试剂 高效液相色谱仪 xx 型高压恒流泵 LabAlliance 紫外可见波长检测器 xx 色谱数据工作站 色谱柱 xxkromasil C18 5um 4.6xxmm 柱号 91182045 色谱甲醇 天津四友生物医学技术有限公司 标准曲线 对照品溶液的制备：取经 105干燥至恒重的大黄素对照品适量，加甲醇制成每 1ml 含 510g 的溶液。以 510g/ml 的溶液为母液分别配制成 255g/ml、127.5g/ml、63.75g/ml、5

17、1g/ml、25.5g/ml 的溶液作为对照品溶液。精密吸取上述对照品溶液各 20l，注入液相色谱仪中，测定。回归曲线为 Y(峰面积)=46.6649X(浓度)-30.8066 r=0.9996 线性范围为 25.5255g/ml,标准曲线近似过圆点,采用外标一点法定量。供试品溶液制备方法的选择：1.取重量差异项下的本品，研细，取粉末 1.5g，精密称定，置具塞锥形中，精密加入甲醇 25ml，称定重量，加热回流 1 小时，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失重量，摇匀，滤过。精密量取续滤液 5ml，置烧瓶中，挥去溶剂，加 8%盐酸溶液 10ml，超声处理 2 分钟，再加三氯甲烷 10ml，加热回流

18、 1 小时，放冷，置分液漏斗中，用少量三氯甲烷提取 3 次，每次 10ml，合并三氯甲烷液，减压回收溶剂至干，残渣加甲醇使溶解，转移至 10ml 量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。2.取重量差异项下的本品，研细，取粉末 1.5g，精密称定，精密加入三氯甲烷 25ml 和 2.5mol/L 硫酸溶液 20ml，称定重量，置 80水浴上加热回流 2 小时，冷却至室温，再称定重量，用三氯甲烷补足减失重量，摇匀。分取三氯甲烷液，精密量取 10ml，蒸干，残渣加甲醇使溶解，转移至 10ml 量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，即得。取上述供试品分别进样测定，结果相近，经比较第二种方法制备供试

19、品溶液，方法简单，峰形分离度亦好，阴性无干扰。精密度 同一样品连续进样测定 5 次，相对标准偏差为 1.18%，小于 3.0%。稳定性 同一样品，制备后在30 分钟、1 小时、3 小时、5 小时、8 小时后分别测定，相对标准偏差为 1.97%，小于 5.0%，表明样品溶液稳定性好。重现性 同一样品，取 5 份，各约 1.5g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入三氯甲烷 25ml 和 2.5mol/L 硫酸溶液 20ml，称定重量，置 80水浴上加热回流 2 小时，冷却至室温，再称定重量，用三氯甲烷补足减失重量，摇匀。分取三氯甲烷液，精密量取 10ml，蒸干，残渣加甲醇使溶解，转移至 10ml

20、量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，精密吸取上述供试品溶液各 20l，注入液相色谱仪，测定。相对标准偏差为 2.75%，小于 5.0%。加样回收率 取已知含量的样品 5 份(约 1.5g)，精密称定，分别置具塞锥形瓶中，精密加入每 1ml 含大黄素 0.51mg的对照品溶液各 3.0ml，蒸干，精密加入三氯甲烷 25ml 和 2.5mol/L 硫酸溶液 20ml，称定重量，置 80水浴上加热回流 2 小时，冷却至室温，再称定重量，用三氯甲烷补足减失重量，摇匀。分取三氯甲烷液，精密量取 10ml，蒸干，残渣加甲醇使溶解，转移至 10ml 量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液

21、；精密吸取上述溶液各 20l，注入液相色谱仪，测定。平均加样回收率为 98.7%。样品测定 对三批中试产品采用高效液相色谱法进行测定。【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典 20 xx 年版一部附录 VI D)测定。色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以甲醇-0.1%磷酸溶液（80:20）为流动相;检测波长为 254nm。理论板数按大黄素峰计算，应不低于 3000。对照品溶液的制备 精密称取大黄素对照品适量，加甲醇制成每1ml 含大黄素 0.05mg 的溶液，摇匀，即得。供试品溶液的制备取 取重量差异项下的本品，研细，取粉末 1.5g，精密称定，精密加入三氯甲烷 25ml

22、 和 2.5mol/L硫酸溶液 20ml，称定重量，置 80水浴上加热回流2 小时，冷却至室温，再称定重量，用三氯甲烷补足减失重量，摇匀。分取三氯甲烷液，精密量取 10ml，蒸干，残渣加甲醇使溶解，转移至 10ml 量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，即得。测定法 精密吸取上述两种溶液各 20l，注入液相色谱仪，测定，计算，即得。S 样C 对25W 平【含量】S对1000W 样 S 样：样品峰面积（mv.sec）S 对：对照品峰面积（mv.sec）C 对：对照品浓度(g/ml)W 平：样品平均片重（g）W 样：称样量（g）表 4、三批中试样品含量测定数据表 批 号 含量（mg/片）xx0224 x

23、x0225 xx0226 0.35 0.33 0.36 由三批中试确定本品每片含大黄、虎杖以大黄素(C15H10O5)计，应不低于 0.3mg。【功能主治】清热利湿。用于前列腺炎属下焦湿热证者，症见：尿频，尿急，尿涩痛，小便淋漓不尽，腰膝酸软等。与原剂型标准一致。【用法用量】口服，一次 5 片，一日 3 次；或遵医嘱。原剂型标准前列消胶囊用法用量为口服，一次5 粒，一日 3 次；本品每片相当于原生药材 1.51g，与原剂型标准中每粒相当于原生药材 1.51g 相同；因此本品的用法用量与原剂型标准一致。【注意事项】脾虚者慎用。与原剂型标准一致。【规 格】基片每片重 0.3g【贮 藏】密封。与原剂

24、型标准一致。【有 效 期】暂定 24 个月。三、稳定性试验研究 依据中药新药质量稳定性研究的技术要求，将拟上市铝塑泡罩包装的前列消片用前列消片质量标准（草案）、中华人民共和国药典20 xx 及中华人民共和国药典xx5 年版一部对三批中试产品进行试验。经对拟上市铝塑泡罩包装的前列消片置常温下放置考查24 个月；又经对拟上市铝塑泡罩包装的前列消片置温度 402，相对湿度 75%5%的条件下放置 6 个月(相当于常温下二年)，按稳定性重点考察项目（性状、鉴别、重量差异、崩解时限、含量测定、微生物限度检查等）检测。实验结果都表明该品种放置过程中质量稳定，包装材料对质量无影响。详见申报资料 17。主要参考文献 中国药典20 xx 年版一部 国家药典委员会 中国药典20 xx 年版二部 国家药典委员会 中国药典20 xx 年版一部 国家药典委员会 中国药典20 xx 年版二部 国家药典委员会 中药新制剂开发与应用 人民卫生出版社第二版 现代实用中药鉴别技术 人民卫生出版社 中成药中的药材薄层色谱鉴别人民卫生出版社