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1、非线性药物动力学第1页，此课件共39页哦第一节 概述一、药物体内过程的非线性现象 线性药物动力学的基本特征是血药浓度与体内药物量成正比，药物在机体内的动力学过程可用线性微分方程组来描述。第2页，此课件共39页哦第3页，此课件共39页哦非线性药物动力学非线性药物动力学:有些药物在体内的过程有些药物在体内的过程(吸收、分布、代谢、排吸收、分布、代谢、排泄泄)有有酶或载体酶或载体参加参加,而体内的酶或载体数量均有一而体内的酶或载体数量均有一定限度定限度,当给药剂量及其所产生的体内浓度超过一当给药剂量及其所产生的体内浓度超过一定限度时定限度时,酶的催化能力和载体转运能力即达饱和酶的催化能力和载体转运能
2、力即达饱和,故其动力学呈现明显的剂量故其动力学呈现明显的剂量(浓度浓度)依赖性。表现为依赖性。表现为一些药物动力学参数随剂量不同而改变一些药物动力学参数随剂量不同而改变,也称为也称为剂剂量依赖药物动力学、容量限制动力学或饱和动力学量依赖药物动力学、容量限制动力学或饱和动力学。第4页，此课件共39页哦非线性药物动力学非线性药物动力学:有些药物在体内的过程有些药物在体内的过程(吸收、分布、代谢、排吸收、分布、代谢、排泄泄)有有酶或载体酶或载体参加参加,而体内的酶或载体数量均有而体内的酶或载体数量均有一定限度一定限度,当给药剂量及其所产生的体内浓度超过当给药剂量及其所产生的体内浓度超过一定限度时一定
3、限度时,酶的催化能力和载体转运能力即达饱酶的催化能力和载体转运能力即达饱和和,故其动力学呈现明显的剂量故其动力学呈现明显的剂量(浓度浓度)依赖性。表依赖性。表现为一些药物动力学参数随剂量不同而改变现为一些药物动力学参数随剂量不同而改变,也称也称为为剂量依赖药物动力学、容量限制动力学或饱和剂量依赖药物动力学、容量限制动力学或饱和动力学动力学。第5页，此课件共39页哦第6页，此课件共39页哦如临床上用水杨酸盐如临床上用水杨酸盐:剂量剂量:0.5g/8h1.0g/8hCss :1倍倍 6倍倍达稳态所需时间达稳态所需时间:2天天 7天天临床上由于药物非线性动力学所引起的这些问题，临床上由于药物非线性动
4、力学所引起的这些问题，应引起足够的重视，否则会造成药物中毒。应引起足够的重视，否则会造成药物中毒。第7页，此课件共39页哦 苯妥英钠治疗癫痫。苯妥英钠治疗癫痫。苯妥英的血药浓度：苯妥英的血药浓度：10-20ug/ml 10-20ug/ml 治疗所需浓度治疗所需浓度 20-30ug/ml 20-30ug/ml 出现眼球震颤出现眼球震颤 30-40ug/ml 30-40ug/ml 出现运动失调出现运动失调 40ug/ml 40ug/ml 出现共济失调和精神症状出现共济失调和精神症状 当血药浓度在当血药浓度在10-18ug/ml10-18ug/ml时已具有非线性动力学性质。时已具有非线性动力学性质。
5、苯妥英钠：生物利用度增加苯妥英钠：生物利用度增加10%,C10%,Cssss增加增加60%60%第8页，此课件共39页哦二、引起非线性药物动力学的原因与药物代谢或生物转化有关的可饱和酶代谢过程；与药物代谢或生物转化有关的可饱和酶代谢过程；与药物吸收、排泄有关的可饱和载体转运过程；与药物吸收、排泄有关的可饱和载体转运过程；与药物分布有关的可饱和血浆与药物分布有关的可饱和血浆/组织蛋白结合过程；组织蛋白结合过程；酶诱导及代谢产物抑制等其他特殊过程。酶诱导及代谢产物抑制等其他特殊过程。第9页，此课件共39页哦药物呈现剂量药物呈现剂量时间从属动力学的原因举例时间从属动力学的原因举例原因原因 药物药物
6、吸吸 收收主动吸收主动吸收 核黄素核黄素难溶药物难溶药物 灰黄霉素灰黄霉素可饱和肠壁或肝代谢的首过效应可饱和肠壁或肝代谢的首过效应 普萘洛尔，水杨酰胺普萘洛尔，水杨酰胺对胃肠运动的影响对胃肠运动的影响 甲氧氯普胺，氯喹甲氧氯普胺，氯喹可饱和的胃分解或胃肠分解可饱和的胃分解或胃肠分解 部分青霉素部分青霉素 分分 布布可饱和的血浆蛋白结合可饱和的血浆蛋白结合 保泰松，水杨酸盐保泰松，水杨酸盐可饱和的组织结合可饱和的组织结合 卡那霉素，硫喷妥卡那霉素，硫喷妥出入组织的可饱和转运出入组织的可饱和转运 甲氨蝶呤甲氨蝶呤 肾消除肾消除主动分泌主动分泌 青霉素青霉素G主动重吸收主动重吸收 抗坏血酸抗坏血酸尿
7、尿pH的变化的变化 水杨酸水杨酸较高剂量时的肾中毒较高剂量时的肾中毒 氨基糖甙类氨基糖甙类利尿作用利尿作用 茶碱，乙醇茶碱，乙醇 第10页，此课件共39页哦三、非线性药物动力学的特点(1)药物的消除不遵守简单的一级动力学过程，而遵药物的消除不遵守简单的一级动力学过程，而遵从从Michaelis-Menten方程。方程。(2)药物的消除半衰期随剂量增加而延长；药物的消除半衰期随剂量增加而延长；(3)血药浓度和血药浓度和AUC与剂量不成正比；与剂量不成正比；(4)其它药物可能竞争酶或载体系统，影响其动力学过程；其它药物可能竞争酶或载体系统，影响其动力学过程；(5)药物代谢物的组成比例可能由于剂量变
8、化而变化。药物代谢物的组成比例可能由于剂量变化而变化。第11页，此课件共39页哦第12页，此课件共39页哦第13页，此课件共39页哦第14页，此课件共39页哦四、非线性药物动力学的识别静脉注射高中低静脉注射高中低3 3种剂量种剂量1、t1/2判断判断高、中、低三种不同剂量，单次用药后的高、中、低三种不同剂量，单次用药后的t1/2是否基本一致。如是否基本一致。如基本一致则属于线性动力学药物，如基本一致则属于线性动力学药物，如t1/2明显随剂量的增加而延长，明显随剂量的增加而延长，则属于非线性动力学药物。则属于非线性动力学药物。2、AUC判断判断可用单剂用药可用单剂用药AUC0-或多剂用药达稳态后
9、的或多剂用药达稳态后的AUC0-线性：线性：AUC/剂量剂量高、中、低三种剂量比值基本相等高、中、低三种剂量比值基本相等非线性：非线性：AUC/剂量剂量高、中、低三种剂量比值不等，随剂量增高高、中、低三种剂量比值不等，随剂量增高比值显著增大比值显著增大3、Css判断判断线性：线性：Css/剂量剂量高、中、低三种剂量比值基本相等高、中、低三种剂量比值基本相等非线性：非线性：Css/剂量剂量高、中、低三种剂量比值不等，随剂量增高高、中、低三种剂量比值不等，随剂量增高比值显著增大比值显著增大第15页，此课件共39页哦4、血药浓度、血药浓度/剂量判断剂量判断高、中、低不同剂量给药后，取血样时间高、中、
10、低不同剂量给药后，取血样时间t相同，以血相同，以血药浓度药浓度/剂量的比值对时间剂量的比值对时间t作图。作图。线性：高、中、低三条线基本重合线性：高、中、低三条线基本重合非线性：高、中、低三条线不重合非线性：高、中、低三条线不重合;如静脉给药：如静脉给药：线性三条线基本重合线性三条线基本重合线性三条线基本重合线性三条线基本重合非线性三条线不重合非线性三条线不重合非线性三条线不重合非线性三条线不重合第16页，此课件共39页哦 新药新药I I期临床实验要在健康志愿者中进期临床实验要在健康志愿者中进行耐受性试验和药代动力学试验，均需进行耐受性试验和药代动力学试验，均需进行高、中、低三个不同剂量单次给
11、药和连行高、中、低三个不同剂量单次给药和连续给药试验，则可用药代动力学试验所得续给药试验，则可用药代动力学试验所得的参数判断被试验药物是否具有非线性动的参数判断被试验药物是否具有非线性动力学性质。力学性质。第17页，此课件共39页哦-dC/dt:药物在体内的消除速度药物在体内的消除速度Vm:理论上的最大消除速度理论上的最大消除速度Km:米氏常数，相当于消除速度为理论最大值一半时的药米氏常数，相当于消除速度为理论最大值一半时的药物浓度物浓度Km:的单位是浓度单位，其值为的单位是浓度单位，其值为-dC/dt=1/2Vm时的血药时的血药浓度值。浓度值。第二节 非线性药物动力学方程Michaelis-
12、Menten Equation第18页，此课件共39页哦具Michaelis-Menten过程的药物动 力学特征(1)当kmC时，因此在低浓度或小剂量时，药物体内消除呈现一级动力学特征。消除速率常数第19页，此课件共39页哦(2)当Ckm时，在此情况下消除速度与药物浓度无关，即药物以恒定的速度Vm消除，属零级过程。第20页，此课件共39页哦n（3）当C介于以上两种情况之间的时候，药物的消除速度随着剂量的增加而减小，而药物的消除半衰期随着剂量的增加而增加。第21页，此课件共39页哦第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算一、血药浓度与时间的关系 静脉注射：第22页，此课件共39页哦第23页，此课件
13、共39页哦（二）、（二）、Km和和Vm的计算的计算1 用用Lineweaver-Burk方程计算方程计算第24页，此课件共39页哦 以平均速度（以平均速度（C/t）代替瞬时速度（）代替瞬时速度（dC/dt),以平以平均血药浓度均血药浓度C中中代替代替C，C中中为时间为时间 t内开始血药浓度与内开始血药浓度与终末血药浓度的平均值。终末血药浓度的平均值。用用1/(-C/t)对对1/Cm作图，斜率为作图，斜率为Km/Vm，截距为，截距为1/Vm。（11-10）第25页，此课件共39页哦 用Cm/(-C/t)对Cm作图，斜率1/Vm，截距Km/Vm2.用用Hanes-Woolf方程计算方程计算第26页
14、，此课件共39页哦一体重50 kg的患者静注水杨酸钠500 mg，得C-t数据如下，求药动学参数。t (h)1 2 3 4 8 12 16 20 24C(g/ml)111 103 94 85 50 16.4 4.9 1.5 0.45第27页，此课件共39页哦t C t -C -C/t -1/C/t C中 1/C中 C中/C/t1 111 2 103 1 8.0 8.0 0.125 107.0 0.0093 13.3753 94 1 9.0 9.0 0.111 98.5 0.0102 10.9444 85 1 9.0 9.0 0.111 89.5 0.0112 9.9448 50 4 35.0
15、8.75 0.114 67.5 0.0148 7.714 12 16.4 4 33.6 8.4 0.119 33.2 0.0301 3.95216 4.9 4 11.5 2.875 0.348 10.65 0.0939 3.70420 1.5 4 3.4 0.85 1.176 3.20 0.3125 3.765 24 0.45 4 1.05 0.263 3.802 0.975 1.0256 3.707第28页，此课件共39页哦4、用静脉注射后的、用静脉注射后的lnC-t数据估算数据估算Km、Vm在曲线尾段（低浓度时）为直线，将其外推，得直线方程为：在曲线尾段（低浓度时）为直线，将其外推，得直线
16、方程为：其中，其中，为截距。为截距。所以，所以，C0C，简化得，简化得:P267页例页例2：第29页，此课件共39页哦5、根据不同给药剂量、根据不同给药剂量D与相应稳态血药浓度与相应稳态血药浓度CSS计算计算Km、Vm 为了测定为了测定K Km m、V Vm m，在不同时间分别给予两个剂量，直到达到稳态，然，在不同时间分别给予两个剂量，直到达到稳态，然后测定稳态血药浓度。在稳态时，药物消除速度（后测定稳态血药浓度。在稳态时，药物消除速度（-dC/dt)-dC/dt)和药物和药物摄入速度摄入速度R R（剂量（剂量/天天)相等，即：相等，即：其中，其中，R R为剂量为剂量/天或给药速度天或给药速度
17、第30页，此课件共39页哦5、根据不同给药剂量、根据不同给药剂量D与相应稳态血药浓度与相应稳态血药浓度CSS计算计算Km、Vm直接计算法直接计算法 将给药剂量及其对应的稳态血药浓度分别代入，得：将给药剂量及其对应的稳态血药浓度分别代入，得：解联立方程组，得：解联立方程组，得：求出求出KmKm后，再代入任一方程求出后，再代入任一方程求出VmVm。第31页，此课件共39页哦患者服用苯妥英钠，每天给药患者服用苯妥英钠，每天给药150 mg的的稳态血药浓度为稳态血药浓度为8.6mg/L，每天给药，每天给药300mg达稳态后的血药浓度为达稳态后的血药浓度为25.1mg/L。求该患者苯妥英钠的。求该患者苯
18、妥英钠的km和和Vm值。如欲值。如欲达到稳态血药浓度为达到稳态血药浓度为11.3 mg/L时，每天时，每天服用多大剂量？服用多大剂量？第32页，此课件共39页哦 四、药物动力学参数的计算四、药物动力学参数的计算1、单纯非线性消除过程的药物、单纯非线性消除过程的药物当当KmC时，时，当当KmC时，时，（1）Cl第33页，此课件共39页哦（2）t1/2将米氏方程重排：将米氏方程重排：第34页，此课件共39页哦第35页，此课件共39页哦当当t=t1/2时，则时，则第36页，此课件共39页哦当用药量小时，即当用药量小时，即C C0 0KKKm m，t t1/21/2依赖于浓度，随剂量的依赖于浓度，随剂量的增加而延长。增加而延长。如阿斯匹林：剂量如阿斯匹林：剂量0.25g 1.0g 1.5g 0.25g 1.0g 1.5g t t1/21/2 3.1h 7h 8h 3.1h 7h 8h可见剂量增加，半衰期延长，但三条曲线不管剂量如可见剂量增加，半衰期延长，但三条曲线不管剂量如何，当体内药物浓度充分降低后，消除总是符合一级何，当体内药物浓度充分降低后，消除总是符合一级动力学过程。动力学过程。第37页，此课件共39页哦3、药时曲线下面积、药时曲线下面积第38页，此课件共39页哦（11-26）第39页，此课件共39页哦