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1、关于慢性乙肝防治指南解读现在学习的是第1页，共68页基本概念基本概念1.慢性乙型肝炎感染者慢性乙型肝炎感染者：指乙型肝炎病毒所致的慢性感染，可能是慢性乙型肝炎、也可能是乙型肝炎肝硬化，也可能是暂时没有肝炎或肝纤维化的免疫耐受期。其具体标志是乙肝表面抗原阳性超过6个月。2.乙肝病毒携带者乙肝病毒携带者：指乙肝表面抗原（HBsAg）阳性持续6个月以上，很少有肝病相关症状与体征，肝功能基本正常的慢性乙肝病毒（HBV）感染者。3.乙肝患者乙肝患者:确切的说法是乙肝病毒携带者并且正在发病，表现出肝脏在受损状态，仅仅是乙肝病毒携带者不能称为乙肝患者。现在学习的是第2页，共68页4.肝纤维化、肝硬化：肝纤维
2、化、肝硬化：是一个病理生理过程，是指由各种致病因子所致肝内结缔组织异常增生。任何肝脏损伤在肝脏修复愈合的过程中都有肝纤维化的过程，如果损伤因素长期不能去除，纤维化的过程长期持续就会发展成肝硬化。肝硬化肯定有肝纤维化，肝纤维化也可能是肝硬化，也可能还没发展到肝硬化，甚至可以逆转。5.血清学转换：血清学转换：HBsAg转阴，HBsAb转阳为表面抗原血清学转换；HBeAg转阴，HBeAb转阳为e抗原血清学转换。现在学习的是第3页，共68页HBV血清学检测HBV血清学标志包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM。现在学习的是第4页，共68页HBV血清学检测HB
3、sAg阳性表示HBV感染；成人暴露于HBV后最早1-2周，最迟11-12周血中首先出现HBsAg阳性，急性自限性感染时，血中HBsAg持续多为1-6周，最长可达20周。抗-HBs为保护性抗体，其阳性表示对HBV有免疫力，见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者；抗-HBc-IgM阳性提示HBV复制，只存在于乙型肝炎急性期和慢性乙型肝炎急性发作；抗-HBc总抗体主要是抗-HBc-IgG,只要感染过HBV，无论病毒是否被清除，此抗体多为阳性。现在学习的是第5页，共68页HBV血清学检测HBeAg是HBV活动性复制的重要标记，当前C区基因发生突变时，HBeAg可为阴性而HBV仍在活动复制，甚至病情加重。
4、抗HBe：在HBeAg转阴后，与抗HBs同时出现，一般持续1-2年。其存在可能有2种情况：第一，e抗原消失、e抗体出现，病毒活动减弱，病毒量减少，肝炎症状减轻，发生肝硬化、肝癌几率下降，但仍具有传染性；第二，乙肝病毒基因突变，不能产生e抗原，或e抗原量很少，但是，乙肝病毒的量未减少，其发生肝硬化、肝癌的危险性没有显著变化，具体根据HBV-DND结果可知。HBV-DNA存在于HBV的核心位置，与HBeAg几乎同时出现在血液中，是HBV感染最直接、特异和灵敏的指标。现在学习的是第6页，共68页一、病原学乙型肝炎病毒(HBV)属嗜肝DNA病毒科，HBV的抵抗力较强，但6510 h、煮沸10 min或
5、高压蒸气均可灭活HBV。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏对HBV也有较好的灭活效果。HBV已发现有AIAI 9个基因型，在我国以C型和B型为主。HBV基因型和疾病进展和干扰素治疗效果有关。与C基因型感染者相比，B基因型感染者较早出现HBeAg血清学转换，较少进展为慢性肝炎、肝硬化和原发性肝细胞癌；并且HBeAg阳性患者对干扰素治疗的应答率高于C基因型；A基因型患者高于D基因型。现在学习的是第7页，共68页二、流行病学HBV是血源传播性疾病，主要经血、母婴（是我国慢性乙肝的主要原因，但他不是遗传性疾病，现在可以通过乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白阻断）及性接触传播。HBV不经呼吸道和消化道传播。未发现H
6、BV能经吸血昆虫传播。传染源传染源：各型乙型肝炎患者和无症状乙型肝炎病毒携带者。现在学习的是第8页，共68页三、自然史感染时的年龄是影响慢性化慢性化的最主要因素。在围生(产)期和婴幼儿时期感染HBV者中，分别有90%和25%30%将发展成慢性感染，而5岁以后感染者仅有510发展为慢性感染。婴幼儿期HBV感染的自然史一般可人为地划分为4个期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低（非）复制期和再活动期。现在学习的是第9页，共68页1、免疫耐受期其特点是血清HBsAg和HBeAg阳性，HBV DNA载量高(常常 106 IU/mL，相当于107拷贝/mL 1IU相当于5-6拷贝)，但血清丙氨酸氨基转
7、移酶(ALT)水平正常，肝组织学无明显异常并可维持数年甚至数十年，或轻度炎症坏死、无或仅有缓慢肝纤维化的进展。现在学习的是第10页，共68页2、免疫清除期表现为血清HBVDNA滴度2000IU/mL（相当于104拷贝/mL），伴有ALT持续或间歇升高，肝组织学中度或严重炎症坏死、肝纤维化可快速进展，部分患者可发展为肝硬化和肝衰竭。现在学习的是第11页，共68页3、非活动或低(非)复制期表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性，HBVDNA持续低于2000IU/mL（相当于104拷贝/mL）或检测不出(PCR法)、ALT水平正常，肝组织学无炎症或仅有轻度炎症；这是HBV感染获得免疫控制的结果，大部分
8、此期患者发生肝硬化和HCC的风险大大减少，在一些持续HBVDNA转阴数年的患者，自发性HBsAg血清学转换率为13%年。现在学习的是第12页，共68页4、再活动期部分处于非活动期的患者可能出现1次或数次的肝炎发作，多数表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性（部分是由于前C区与或BCP变异所导致HBeAg表达水平低下或不表达），但仍有HBVDNA活动性复制、ALT持续或反复异常，成为HBeAg阴性慢性乙型肝炎，这些患者可进展为肝纤维化、肝硬化、失代偿肝硬化和HCC；也有部分患者可出現自发性HBsAg消失（伴或不伴抗-HBs）和HBVDNA降低或检测不到，因而预后常良好。少部分此期患者可回复到HBe
9、Ag阳性的状态（特别是在免疫抑制状态如接受化疗时）。现在学习的是第13页，共68页关注点并不是所有感染HBV者都经过以上四个期。新生儿时期感染HBV，仅少数（约5）可自发清除HBV，而多数有较长的免疫耐期，然后进入免疫清除期。但青少年和成年时期感染HBV，多无免疫耐受期，而直接进入免疫清除期，他们中的大部分可自发清除HBV（约9095），少数（约510）发展为HBeAg阳性慢性乙型肝炎。现在学习的是第14页，共68页关注点自发性HBeAg血清学转换主要出现在免疫清除期，年发生率约为2%15%，其中年龄小于40岁、ALT升高以及感染HBV基因A型和B型者发生率较高。HBeAg血清学转换后每年大约
10、有0.5%1.0%发生HBsAg清除。现在学习的是第15页，共68页关注点慢性HBV感染者的肝硬化发生率与感染状态有关。免疫耐受期患者只有很轻或没有肝纤维化进展，而免疫清除期是肝硬化的高发时期。肝硬化的累积发生率与持续高病毒载量呈正相关，HBVDNA是独立于HBeAg和ALT以外能够独立预测肝硬化发生的危险因素。发生肝硬化的高危因素还包括嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等。现在学习的是第16页，共68页关注点非肝硬化的患者较少发生于原发性肝细胞肝癌（HCC）。肝硬化患者中其年发生率为3%6%。HBeAg阳性和/或HBVDNA2,000IU/mL（相当于104拷贝/mL）是肝硬化和HCC发生
11、的显著危险因素。年龄大、男性、ALT水平高也是肝硬化和HCC发生的危险因素。HCC家族史也是相关因素，但在同样的遗传背景下，HBV病毒载量更为重要。现在学习的是第17页，共68页四、预防现在学习的是第18页，共68页（一）乙型肝炎疫苗预防-1接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿，其次为婴幼儿，15岁以下未免疫人群和高危人群，乙型肝炎疫苗全程需接种3针，按照0、1、6个月程序，新生儿接种乙型肝炎疫苗要求在出生后24h内接种，越早越好。单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的阻断率为87.8。现在学习的是第19页，共68页（一）乙型肝炎疫苗预防-2对HBsAg阳性
12、母亲的新生儿，应在出生后24h内尽早（最好在出生后12h）注射乙型肝炎免疫球蛋白，同时在不同部位接种乙型肝炎疫苗，在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果37,38。也可在出生后12h内先注射1针HBIG，1个月后再注射第2针HBIG，并同时接种乙型肝炎疫苗，新生儿在出生12h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳。现在学习的是第20页，共68页（一）乙型肝炎疫苗预防-3对HBsAg阴性母亲的新生儿可用5g或10g酵母或10gCHO乙型肝炎疫苗免疫；对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为5g或10g重组酵母或10g
13、CHO乙型肝炎疫苗；对成人建议接种20g酵母或20gCHO乙型肝炎疫苗。对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量（如60g）和针次；对3针免疫程序无应答者可再接种3针，并于第2次接种3针乙型肝炎疫苗后12个月检测血清中抗-HBs，如仍无应答，可接种一针60g重组酵母乙型肝炎疫苗。接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年。重组乙型肝炎疫苗是由重组酵母或重组中国仓鼠卵巢细胞（ChineseHamsterOvarycell,CHO）工程细胞表达的乙型肝炎表面抗原现在学习的是第21页，共68页(二)切断传播途经大力推广安全注射，并严格遵循医院感染管理中的标准防护原则。服务行业
14、所用的理发、刮脸、修脚、穿刺和纹身等器具也应严格消毒。注意个人卫生，不和任何人共用剃须刀和牙具等用品。进行正确的性教育，若性伴侣为HBsAg阳性者，应接种乙型肝炎疫苗或采用安全套；在性伙伴健康状况不明的情况下，一定要使用安全套以预防乙型肝炎及其他血源性或性传播疾病。对HBsAg阳性的孕妇，应避免羊膜腔穿刺，并缩短分娩时间，保证胎盘的完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会。现在学习的是第22页，共68页(三)意外暴露后HBV预防在意外接触HBV感染者的血液和体液后，可按照以下方法处理：1血清学检测应立即检测HBVDNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBc、ALT和AST，并在3和6个
15、月内复查。2主动和被动免疫如已接种过乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs10mIU/mL者，可不进行特殊处理。如未接种过乙型肝炎疫苗，或虽接种过乙型肝炎疫苗，但抗-HBs10mIU/mL或抗-HBs水平不详，应立即注射HBIG200400IU，并同时在不同部位接种一针乙型肝炎疫苗(20mg)，于1和6个月后分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗(各20mg)现在学习的是第23页，共68页(四)对患者和携带者的管理在诊断出急性或慢性乙型肝炎时，应按规定向当地疾病预防控制中心报告，并建议对患者的家庭成员进行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs检测，并对其中的易感者易感者(该3种标志物均阴性者)接种乙型肝炎疫
16、苗。乙型肝炎患者和携带者的传染性高低，主要取决于血液中HBVDNA水平，而与血清ALT、AST或胆红素水平无关对慢性HBV携带者及HBsAg携带者，除不能捐献血液、组织器官及从事国家明文规定的职业或工种外，可照常工作和学习，但应定期进行医学随访。现在学习的是第24页，共68页五、临床诊断既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性超过6个月，现HBsAg和（或）HBV-DNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染。根据HBV感染者的血清学、病毒学、生物化学试验及其他临床和辅助检查结果，可将慢性HBV感染分为：（一）、慢性乙型肝炎；（二）、乙型肝炎肝硬化；（三）、携带者；（四）、隐匿性慢性乙型肝炎。现在学习的
17、是第25页，共68页（一）慢性乙型肝炎1HBeAg阳性慢性乙型肝炎阳性慢性乙型肝炎血清HBsAg、HBeAg阳性、抗-HBe阴性，HBVDNA阳性，ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。2HBeAg阴性慢性乙型肝炎阴性慢性乙型肝炎血清HBsAg阳性，HBeAg持续阴性，抗-HBe阳性或阴性，HBVDNA阳性，ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。根据生物化学试验及其他临床和辅助检查结果，上述两型慢性乙型肝炎也可进一步分为轻度、中度和重度。现在学习的是第26页，共68页（二）乙型肝炎肝硬化乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果，其病理学定义为弥漫性纤维化伴有假小叶形成。1代偿
18、期肝硬化代偿期肝硬化一般属Child-PughA级。影像学、生化学或血液学检查有肝细胞合成功能障碍或门静脉高压症（如脾功能亢进及食管胃底静脉曲张）证据，或组织学符合肝硬化诊断，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水或肝性脑病等严重并发症。2失代偿期肝硬化失代偿期肝硬化一般属Child-PughB、C级。患者已发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。亦可将代偿期和失代偿期肝硬化再分为活动期或静止期。现在学习的是第27页，共68页（三）携带者1慢性慢性HBV携带者携带者多为处于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBVDNA阳性者，1年内连续随访3次以上均显示血清ALT和AST在正常
19、范围，肝组织学检查无明显异常。2非活动性非活动性HBsAg携带者携带者血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBVDNA低于最低检测限，1年内连续随访3次以上，ALT均在正常范围。肝组织学检查显示：Knodell肝炎活动指数（HAI）4或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。现在学习的是第28页，共68页（四）隐匿性慢性乙型肝炎血清HBsAg阴性，但血清和（或）肝组织中HBVDNA阳性，并有慢性乙型肝炎的慢性乙型肝炎的临床表现临床表现。除HBVDNA阳性外，患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和（或）抗-HBc阳性，但约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者的血清学标志均为阴性。诊断需
20、排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤现在学习的是第29页，共68页六、实验室检查（一）生物化学检查（二）HBV血清学检测（三）HBVDNA、基因型和变异检测现在学习的是第30页，共68页（一）生物化学检查 1血清ALT和AST 血清ALT和AST水平一般可反映肝细胞损伤程度，最为常用。ALT在人体器官中的含量顺序为：肝、肾、心、骨骼肌、胰腺、脾脏、肺、红细胞、血清，中度肝功能损伤时升高。AST则以心肌含量最高，其次为肝脏、骨骼肌、肾脏等，重度肝损时升高。2.GGT和ALP:反应胆道梗阻的酶 肝实质损伤时ALP轻度升高，很少上限3倍。GGTA升高还可反应酒精性或药物性肝损伤。3血清胆红素 通常血
21、清胆红素水平与肝细胞坏死程度有关，但需与肝内和肝外胆汁淤积所引起的胆红素升高鉴别。现在学习的是第31页，共68页4血清白蛋白反映肝脏合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白下降。5凝血酶原时间（PT）及PTA PT是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标，肝病时PT延长，肝损害越重，延长越明显，预后越差。PTA是PT测定值的常用表示方法，对判断疾病进展及预后有较大价值，慢性病毒性肝炎轻、中、重值PTA分别为70%、70%-60%、60%-40%，近期内PTA进行性降至40%以下为肝衰竭的重要诊断标准之一，20%者提示预后不良，几乎无一幸存。6胆碱酯酶可反映肝脏合成功能，对了解病情轻
22、重和监测肝病发展有参考价值。7甲胎蛋白（AFP）AFP明显升高主要见于HCC（大于300ug/L,持续1月），但也可提示大量肝细胞坏死后的肝细胞再生。也可见于其他肿瘤、妊娠。现在学习的是第32页，共68页（二）（二）HBV血清学检测血清学检测-前面已讲前面已讲（三）（三）HBVDNA、基因型和变异检测、基因型和变异检测1HBVDNA定量检测2HBV基因分型和耐药突变株检测现在学习的是第33页，共68页七、影像学诊断可对肝脏、胆囊、脾脏进行B超、CT、MRI等检查。主要目的是监测慢性乙型肝炎的临床进展、了解有无肝硬化、发现和鉴别占位性病变性质，尤其是筛查和诊断HCC。肝脏弹性测定能够比较准确地识
23、别出轻度肝纤维化和重度肝纤维化早期肝硬化。但其测定成功率受肥胖、肋间隙大小等因素影响，其测定值受肝脏脂肪变、炎症坏死及胆汁淤积的影响，且不易准确区分相邻的两级肝纤维化。现在学习的是第34页，共68页八、病理学诊断肝组织活检的目的是评估慢性乙型肝炎患者肝脏病变程度、排除其他肝脏疾病、判断预后和监测治疗应答。慢性乙型肝炎的组织学诊断内容包括有病原学、炎症坏死活动度及肝纤维化的程度。肝组织炎症坏死的分级（G14）、纤维化程度的分期（S14）现在学习的是第35页，共68页九、治疗的总体目标慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化
24、、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗现在学习的是第36页，共68页十、抗病毒治疗的一般适应证-1(1)HBeAg阳性者，HBV DNA 105拷贝/ml（相当于20000IU/mL）；HBeAg阴性者，HBV DNA 104拷贝/ml（相当于2000IU/mL）；(2)ALT 2ULN；如用干扰素治疗，ALT应10ULN，血清总胆红素应2ULN；(3)ALT 40岁者，也应考虑抗病毒治疗(III)。（2）对ALT持续正常但年龄
25、较大者（40岁），应密切随访，最好进行肝活检；如果肝组织学显示Knodell HAI 4，或炎症坏死G2，或纤维化S2，应积极给予抗病毒治疗59。（3）动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏增大）者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗。应排除由药物、酒精或其他因素所致的ALT升高，也应排除应用降酶药物后ALT暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者，其AST水平可高于ALT，此时可将AST水平作为主要指标。现在学习的是第38页，共68页十一、干扰素a治疗我国已批准普通干扰素a（2a，2b和1b）和聚乙二醇化干扰素a（2a和2b）用于治疗慢性乙型肝炎。现在学习的是第39
26、页，共68页(一)干扰素抗病毒疗效的预测因素有下列因素者常可取得较好的疗效：(1)治疗前ALT水平较高；(2)HBVDNA2´108拷贝ml；4´107IU/mL(3)女性；(4)病程短；(5)非母婴传播；(6)肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻；(7)对治疗的依从性好；(8)无HCV、HDV或HIV合并感染；（9）HBV基因A型；（10）治疗12或24周时，血清HBVDNA不能检出；其中治疗前ALT、HBVDNA水平和HBV基因型，是预测疗效的重要因素现在学习的是第40页，共68页(二)干扰素治疗的监测和随访-1治疗前应检查：(1)生化学指标，包括ALT、AST、胆红素
27、、白蛋白及肾功能；(2)血常规、尿常规、血糖及甲状腺功能；(3)病毒学标志，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBVDNA的基线状态或水平；(4)对于中年以上患者，应作心电图检查和测血压；(5)排除自身免疫性疾病；(6)尿人绒毛膜促性腺激素(HCG)检测以排除妊娠。现在学习的是第41页，共68页(二)干扰素治疗的监测和随访-2治疗过程中应检查：(1)开始治疗后的第1个月，应每12周检查1次血常规，以后每月检查1次，直至治疗结束；(2)生化学指标，包括ALT、AST等，治疗开始后每月1次，连续3次，以后随病情改善可每3个月1次；(3)病毒学标志，治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBe
28、Ag、抗-HBe和HBVDNA；(4)其他，每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标；如治疗前就已存在甲状腺功能异常或已患糖尿病者，应先用药物控制甲状腺功能异常或糖尿病，然后再开始干扰素治疗，同时应每月检查甲状腺功能和血糖水平；(5)应定期评估精神状态，对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应立即停药并密切监护。现在学习的是第42页，共68页(三)干扰素的不良反应及其处理1流感样症候群，可在睡前注射IFN-a，或在注射干扰素同时服用解热镇痛药。2一过性外周血细胞减少白细胞(中性粒细胞)和血小板减少。中性粒细胞绝对计数0.75109/L和血小板50109/L，应降低IFN-剂量；12周后复查
29、，如恢复，则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对计数0.5109/L和小板30109/L，则应停药。对中性粒细胞明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子)治疗。3精神异常。对症状严重者，应及时停用IFN-a。4自身免疫性疾病一些患者可出现自身抗体，仅少部分患者出现甲状腺疾病、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征5其他少见的不良反应包括肾脏损害(间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发症(心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，应停止干扰素治疗。现在学习的是第43页，共68页(四)干扰素治疗的禁忌证干
30、扰素治疗的绝对禁忌证包括：妊娠、精神病史(如严重抑郁症)、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒/吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病。干扰素治疗的相对禁忌证包括：甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史，未控制的糖尿病、高血压，治疗前中性粒细胞计数1.0和血小板计数51mmol/L（特别是以间接胆红素为主者。）现在学习的是第44页，共68页十二、核苷（酸）类似物治疗现在学习的是第45页，共68页（一）抗HBV核苷（酸）类似物药物目前已应用于临床的抗HBV核苷（酸）类似物药物有5种。1.拉米夫定拉米夫定（LAM）-耐药2.阿德福韦酯阿德福韦酯(ADV)-轻度肌酐升高者为3%
31、3.恩替卡韦恩替卡韦(ETV)4.替比夫定替比夫定（LdT）-肌酸激酶5.替诺福韦酯替诺福韦酯（TDF）-2014年6月中国已上市，但肾毒性较小，未发现与替诺福韦酯有关的耐药突变，亦未发现耐药变异。2015版指版指南推荐南推荐现在学习的是第46页，共68页（二）核苷（酸）类似物治疗的相关问题现在学习的是第47页，共68页1、治疗前相关指标基线检测（1）生化学指标，主要有ALT、AST、胆红素、白蛋白等；（2）病毒学标志，主要有HBVDNA和HBeAg、抗-HBe；（3）根据病情需要，检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等。如条件允许，治疗前后最好行肝穿刺检查。现在学习的是第48页，共68页2.治疗过
32、程中相关指标定期监测（1）生化学指标，治疗开始后每月1次、连续3次，以后随病情改善可每3个月1次；（2）病毒学标志，主要包括HBVDNA和HBeAg、抗-HBe，一般治疗开始后1-3个月检测1次，以后每3-6个月检测1次；（3）根据病情需要，定期检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等指标。现在学习的是第49页，共68页3、预测疗效和优化治疗除基线因素外，治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率。现在学习的是第50页，共68页4、密切关注患者治疗依从性问题包括用药剂量、使用方法、是否有漏用药物或自行停药等情况，确保患者已经了解随意停药可能导致的风险，提高患者依从性。现在学习的是第51页，共6
33、8页5、少见、罕见不良反应的预防和处理核苷（酸）类似物总体安全性和耐受性良好，但在临床应用中确有少见、罕见严重不良反应的发生，如肾功能不全、肌炎、横纹肌溶解、乳酸酸中毒等，应引起关注。一旦确诊为尿毒症、肌炎、横纹肌溶解或乳酸酸中毒等，应及时停药或改用其它药物，并给予积极的相应治疗干预。现在学习的是第52页，共68页十三、免疫调节治疗免疫调节治疗有望成为治疗慢性乙型肝炎的重要手段，但目前尚缺乏疗效确切的乙型肝炎特异性免疫疗法。胸腺肽1可增强机体非特异性免疫功能、不良反应小、耐受性良好，对于有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受干扰素或核苷(酸)类似物治疗的患者，如有条件可用胸腺肽11.6mg，每周
34、2次，皮下注射，疗程6个月(II-3)。现在学习的是第53页，共68页十四、抗病毒治疗推荐意见现在学习的是第54页，共68页(一)慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者慢性HBV携带者暂时不需抗病毒治疗。但应每36个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，若符合抗病毒治疗适应证，可用IFN-a或核苷(酸)类似物治疗。对年龄40岁，特别是男性或有HCC家族史者，即使ALT正常或轻度升高，也强烈建议做肝组织学检查确定其是否抗病毒治疗。非活动性HBsAg携带者一般不需抗病毒治疗，但应每6个月进行一次生化、HBVDNA、AFP及肝脏超声显像检查。现在学习的是第55页，共68页(二)HBeAg阳
35、性慢性乙型肝炎患者1普通IFN-a 35 MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般疗程为6个月。如有应答，延长疗程至1年或更长2聚乙二醇IFN-a 2a 180 mg，每周1次，皮下注射，疗程1年。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。3聚乙二醇IFN-a 2b 1.01.5g/kg，每周1次，皮下注射，疗程1年。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。4拉米夫定100 mg，每日1次口服。在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再巩固至少1年（经过至少两次复查，每次间隔6个月）仍保持不变、且总疗程至少已达2年者，可考虑停药，但延长疗
36、程可减少复发。5阿德福韦酯 10 mg，每日1次口服。疗程可参照拉米夫定(II)。6恩替卡韦 0.5 mg，每日1次口服。疗程可参照拉米夫定。7.替比夫定600 mg，每日1次口服。疗程可参照拉米夫定。现在学习的是第56页，共68页(三)HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者此类患者复发率高，疗程宜长。最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗。1普通IFN-a剂量用法同前，疗程至少1年。2聚乙二醇IFN-a2a180mg，剂量用法同前，疗程至少1年。具体剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进行调整。3拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定剂量用法同前，但疗程应更长：在达到HBVDNA低于检测
37、下限、ALT正常后，至少在巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药。由于停药后复发率较高，可以延长疗程。现在学习的是第57页，共68页(四)代偿期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg阳性者的治疗指征为HBVDNA104拷贝/mL，HBeAg阴性者为HBVDNA103拷贝/mL，ALT正常或升高。因需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗，其停药标准尚不明确。干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量。现在学习的是第58页，共68页(五)失代偿期
38、乙型肝炎肝硬化患者对于失代偿期肝硬化患者，只要能检出HBVDNA，不论ALT或AST是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗。因需要长期治疗，应好选用耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，对失代偿期肝硬化患者属禁忌证。现在学习的是第59页，共68页（六）核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗1.严格掌握治疗适应证严格掌握治疗适应证：对于ALT正常、HBeAg阳性的免疫耐受期，特别是当这些患者30岁时，应当尽量避免使用核苷（酸）类似物治疗。2.谨慎选择核苷（酸）
39、类药物：开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。3.治疗中密切监测、及时联合治疗：定期检测HBV DNA，以及时发现原发性无应答或病毒学突破。对合并HIV感染、肝硬化及高病毒载量等早期应答不佳者，宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物联合治疗。4.一旦发现耐药，尽早给予救援治疗5.尽量避免单药序贯治疗现在学习的是第60页，共68页十五、特殊情况的处理现在学习的是第61页，共68页(一)干扰素治疗无应答的患者经过规范的普通干扰素或聚乙二醇化干扰素治疗无应答的慢性乙型肝炎患者，若有治疗指征可以选用核苷（酸）类似物再治疗现在学习的是第62页，共68页（二）核苷（酸）类似物治疗无应答的患
40、者即治疗至少6个月时血清HBVDNA下降幅度2log10，应改变治疗方案继续治疗。现在学习的是第63页，共68页（三）乙型肝炎导致肝细胞癌（HCC）对HBVDNA阳性的非终末期HCC患者建议应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗。现在学习的是第64页，共68页（四）妊娠相关情况处理育龄期女性慢性乙型肝炎患者，若有治疗适应症，未妊娠者可应用干扰素或核苷（酸）类似物治疗，并且在治疗期间应采取可靠措施避孕。在口服抗病毒药物治疗过程中发生妊娠的患者，若应用的是拉米夫定或其它妊娠B级药物（替比夫定或替诺福韦），在充分告知风险、权衡利弊、患者签署知情同意书的情况下，治疗可继续。妊娠中出现乙型肝炎发作者，视病情程度
41、决定是否给予抗病毒治疗，在充分告知风险、权衡利弊，患者签署知情同意书的情况下，可以使用拉米夫定，替比夫定或替诺福韦治疗。现在学习的是第65页，共68页（五）儿童患者对于12岁以上（体重35kg）慢性乙型肝炎患儿，其普通IFN-a治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似，剂量为36MU/m2，最大剂量不超过10MU/m2。在知情同意的基础上，也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定治疗，或阿德福韦酯。现在学习的是第66页，共68页十六十六、患者随访、患者随访治疗结束后，不论有无治疗应答，停药后半年内至少每2个月检测1次ALT、AST、血清胆红素(必要时)、HBV血清学标志和HBVDNA，以后每36个月检测1
42、次，至少随访12个月。随访中如有病情变化，应缩短随访间隔。对于持续ALT正常且HBVDNA阴性者，建议每6个月进行HBVDNA、ALT、甲胎蛋白(AFP)及B超检查。对于ALT正常但HBVDNA阳性者，建议每3个月检测一次HBVDNA和ALT，每6个月进行AFP和B超检查；如有可能，应作肝穿刺检查。对于慢性乙型肝炎、肝硬化患者，特别是HCC高危患者(40岁，男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高)，应每36个月检测AFP和腹部B超(必要时作CT或MRI)，以早期发现HCC。对肝硬化患者还应每12年进行胃镜检查或上消化道X线造影，以观察有无食管胃底静脉曲张及其进展情况。现在学习的是第67页，共68页感感谢谢大大家家观观看看现在学习的是第68页，共68页