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1、小儿癫痫的治疗进展现在学习的是第1页，共60页小小儿儿癫癫痫痫（Epilepsy EP）是是常常见见病病，多多发发病病，其其患患病病率率国国内内为为0.33%0.48%。EP病病人人中中75%80%起起病病于于儿儿童童期期，故故小小儿儿EP的的治治疗疗尤尤为为重重要要。抗抗癫癫痫痫药药物物（Anti-Epilepsy drug AED）的的应应用用十十分分混混乱乱，现现状状令令人人担担忧忧，疗疗效效并并不不乐乐观观，相相当当一一部部分分病病人人忍忍受受着着EP发发作作的的痛痛苦苦；更更甚甚者者，几几个个世世纪纪以以来来，EP一一直直是是一一个个可可怕怕、恐恐惧惧的的名名词词，EP患患儿儿遭遭到
2、到社社会会公公众众的的歧歧视视，心心理理上上承承受受着着极极大大的的压压力力。近近期期，随随着着EP发发病病机机制制深深层层次次的的研研究究，先先进进的的诊诊断断及及检检测测技技术术的的临临床床应应用用，尤尤其其是是治治疗疗药药物物检检测测（Therapentic drug monitoring TDM）的的兴兴起起，使使EP治疗更科学、合理，治疗更科学、合理，EP的缓解率、治愈率明显提高。的缓解率、治愈率明显提高。现在学习的是第2页，共60页 癫痫的发病情况癫痫的发病情况nWHO统计癫痫患病率统计癫痫患病率 发达国家：发达国家：5.0 经济转型国家：经济转型国家：6.1 发展中国家：发展中国
3、家：7.2 不发达国家：不发达国家：11.2 我国目前约有我国目前约有800万癫痫患者！万癫痫患者！每年增加每年增加40万新发病例！万新发病例！现在学习的是第3页，共60页 一、儿童癫痫的诊断一、儿童癫痫的诊断 小小儿儿EP的的诊诊断断依依据据临临床床典典型型发发作作及及发发作作时时脑脑电电图图（EEG）呈呈现现的的痫痫样样放放电电。其其诊诊断断包包括括四四部部分分：（1）症症状状诊诊断断（癫癫痫痫、癫癫痫痫综综合合征征）；（2）发发作作类类型型的的诊诊断断（部部分分性性、全全身身性性）；（3）病病因因诊诊断断（原原发发性性、症症状状性性、隐隐原原性性）。（4）预预后后分分析析：判判断断是是原
4、原发发性性还还是是继继发发性性EP，脑脑功功能能改改变变是是结结构构性性还还是是代代谢谢性性，是是否否拌拌有有智智力力低低下下（MR）、脑脑性性瘫瘫痪痪（CP）、心心理理行为异常（行为异常（BD）。）。现在学习的是第4页，共60页 EP的实验室检查的实验室检查脑电图：视频脑电图：视频EEG、长程、长程EEG、动态、动态EEGEEG-Holtel、录像、录像EEG正常儿正常儿童童2-9EEG有有EP放电，放电，20-30EEG异常异常选择性头颅选择性头颅CT、MRI、正电子、正电子CT扫描扫描PET、单光子、单光子CT扫描扫描SPET血液临床检验（肝功、血常规、血液临床检验（肝功、血常规、AED
5、浓度测定）浓度测定）现在学习的是第5页，共60页 儿童常见的儿童常见的EP类型类型中央颞区棘波中央颞区棘波儿童良性儿童良性EP占占15-20好发年龄好发年龄214岁，岁，910岁为高峰，岁为高峰，3/4发作于入睡不久及睡醒前发作于入睡不久及睡醒前，初为局灶性发作，初为局灶性发作全身性抽搐。全身性抽搐。EEG中央和颞中区中央和颞中区EP波，头颅波，头颅CT、mRI正常智力发育正常，预后良好，药物正常智力发育正常，预后良好，药物易于控制，多于青春期停止发作易于控制，多于青春期停止发作仅仅2继续发作继续发作婴儿良性婴儿良性EP 发病年龄在发病年龄在320个月，多数患儿在个月，多数患儿在1岁内起病。岁
6、内起病。男女发病率无差别。患儿发病前精神运动发育正常，无器质性男女发病率无差别。患儿发病前精神运动发育正常，无器质性病变及神经系统异常。神经影像学及实验室检查正常。病变及神经系统异常。神经影像学及实验室检查正常。现在学习的是第6页，共60页强直强直阵孪性发作阵孪性发作大发作大发作儿童失神儿童失神EP 好发年龄好发年龄313岁、岁、67岁为高峰，女孩多见岁为高峰，女孩多见2/3发作频繁，发作时发作频繁，发作时突然停止活动，意识丧失但不摔倒，数秒即过。典型突然停止活动，意识丧失但不摔倒，数秒即过。典型EEG全部性全部性3H2棘棘慢综合波药物易于控制，预后大多良好。慢综合波药物易于控制，预后大多良好
7、。现在学习的是第7页，共60页婴儿痉挛症婴儿痉挛症West综合症综合症n婴儿期最常见的年龄依赖性脑病婴儿期最常见的年龄依赖性脑病n成簇发作的强直痉挛，多数难以控制成簇发作的强直痉挛，多数难以控制nEEG：高度节律失调：高度节律失调n精神运动发育迟滞精神运动发育迟滞Lennox-GastautLGSn幼儿及儿童最常见的癫痫性脑病幼儿及儿童最常见的癫痫性脑病n发作形式多样，并存或转变发作形式多样，并存或转变nEEG：阵发性弥漫性：阵发性弥漫性2-2.5次棘慢次棘慢波波n智力缺陷智力缺陷现在学习的是第8页，共60页全面性癫痫伴热性惊厥附加症全面性癫痫伴热性惊厥附加症 GEFS 热性惊厥的临床特点热性
8、惊厥的临床特点 好发年龄好发年龄15岁，体温在岁，体温在38.5以上以上通常上感通常上感 发热的初期发热的初期80在在12小时内，小时内，95在在24小时内小时内 智力运动发育正常，头颅智力运动发育正常，头颅CT正常，正常，2周后周后EEG正常。正常。若若6岁后继续频繁的、伴低热或无热的岁后继续频繁的、伴低热或无热的EP，或有，或有EP家族史，家族史，或呈现多种发作形成，要考虑或呈现多种发作形成，要考虑GEFS。现在学习的是第9页，共60页 EP的鉴别诊断的鉴别诊断、晕厥、晕厥心源性、直立性心源性、直立性、头晕、头痛、头晕、头痛偏头痛、鼻副窦炎偏头痛、鼻副窦炎、局部性抽搐症、局部性抽搐症、睡眠
9、障碍、睡眠障碍、情绪障碍，行为异常、癔病、情绪障碍，行为异常、癔病、小婴儿抖动、颤动、小婴儿抖动、颤动尤其剖宫产儿尤其剖宫产儿，婴儿屏气发作，婴儿屏气发作，外阴磨擦综合症。外阴磨擦综合症。现在学习的是第10页，共60页儿童儿童EP的误诊问题的误诊问题 由于简单的认为由于简单的认为“发作性症状发作性症状+EEG异常异常=癫痫，缺少对临床症状癫痫，缺少对临床症状及其病因、及其病因、EEG特征及临床意义进行深入分析，因此特征及临床意义进行深入分析，因此EP的误诊率高的误诊率高达达30%-40%。对儿童对儿童EEG的解释和判断过分简单化和绝对化是其主要原因。的解释和判断过分简单化和绝对化是其主要原因。
10、（在清醒状态下（在清醒状态下EEG2%6.8%有有EP放电，在睡眠状态下放电，在睡眠状态下EEG8.7%有有EP放放电，在电，在EEGHolter时时EP放电机率更高）放电机率更高）现在学习的是第11页，共60页癫痫的总体疗效癫痫的总体疗效 单一药物治疗单一药物治疗 控制控制60%不能控制不能控制40%二种药物治疗二种药物治疗 控制控制10%不能控制不能控制30%多药治疗多药治疗 控制控制5%不能控制不能控制25%实验性药物治疗实验性药物治疗 外科治疗外科治疗15%现在学习的是第12页，共60页 小儿小儿EP治疗的一般常识治疗的一般常识（一）明确诊断尽早治疗（一）明确诊断尽早治疗 对于有复发的
11、病例对于有复发的病例2、3次发作次发作，主张早治为佳，因为发作如，主张早治为佳，因为发作如不及时控制，可能出现点燃效应而使以后发作更多、更难控制。当然不及时控制，可能出现点燃效应而使以后发作更多、更难控制。当然尽早治疗不是说一有尽早治疗不是说一有 EP 发作就盲目开始服药，因发作就盲目开始服药，因EP发作是自缓性的，发作是自缓性的，而有的病人可能终生只发作一次。除了癫痫持续状态而有的病人可能终生只发作一次。除了癫痫持续状态SE，一般性，一般性发作发作1-2次是没有太大危险的。至于发作几次开始用药，意见尚不统次是没有太大危险的。至于发作几次开始用药，意见尚不统一。对惊厥持续状态，起病于婴儿期有明
12、显的脑病变一。对惊厥持续状态，起病于婴儿期有明显的脑病变脑发育畸形脑发育畸形、代谢性疾病代谢性疾病苯丙酮尿症苯丙酮尿症及其他神经心理发育残疾及其他神经心理发育残疾MR、CP虽然虽然只有一次发作，因复发的可能性很大，可开始只有一次发作，因复发的可能性很大，可开始AED治疗。治疗。现在学习的是第13页，共60页英国国家临床评价研究所公布按癫痫发作类型选择药物方案（英国国家临床评价研究所公布按癫痫发作类型选择药物方案（20042004年）年）现在学习的是第14页，共60页（三）单药治疗（三）单药治疗 EP的治疗象建筑学一样是一门艺术，药物治疗的治疗象建筑学一样是一门艺术，药物治疗EP的目标，是达的目
13、标，是达到最大限度的控制发作的效果而同时只有最小的不良反应。单药治疗在到最大限度的控制发作的效果而同时只有最小的不良反应。单药治疗在多数情况下可以达到这个目标。一种药使用得当，可使多数情况下可以达到这个目标。一种药使用得当，可使75%85%的的EP完全控制，而没有严重的副作用，因此，当前的趋势要自始至终强调单完全控制，而没有严重的副作用，因此，当前的趋势要自始至终强调单药治疗，只有在极少数使用联合治疗情况下，一种药物确实无效，或毒性药治疗，只有在极少数使用联合治疗情况下，一种药物确实无效，或毒性反应明显，才需要加第二种药或换用另一药。反应明显，才需要加第二种药或换用另一药。现在学习的是第15页
14、，共60页（四）治疗个体化（四）治疗个体化开开始始服服AED药药物物，不不能能立立即即判判断断疗疗效效或或有有无无毒毒性性反反应应，需需达达稳稳态态血血药药浓浓度度后后才才能能做做出出评评价价，一一般般经经过过35个个半半衰衰期期可可达达稳稳态态血血药药浓浓度度的的90%95%。值值得得注注意意的的是是，稳稳态态血血浓浓度度不不一一定定符符合合有有效效浓浓度度范范围围，需需根根据据血血药药浓浓度度与与临临床床效效应应，再再酌酌情情细细致致调调量量。由由于于遗遗传传环环境境等等因因素素，严严格格说说没没有有普普遍遍有有效效的的“常常规规剂剂量量”。不不同同体体重重、不不同同个个体体有有较较大大的
15、的差差异异。所所以以调调量量尤尤如如裁裁缝缝量量体体裁裁衣衣一一样样，应应该该个个体体化化的的精精细细调调整整。一一般般患患儿儿都都要要经经过过13次次调调量量后后方方可可达达到到适适合合自自己己的的有有效效血血浓浓度度。开开始始阶阶段段以以半半量量或或1/3量量用用1周周，如无特殊不良反应即可加至足。如无特殊不良反应即可加至足。现在学习的是第16页，共60页常用常用AEDAED维持量表维持量表 现在学习的是第17页，共60页（五）规律服药（五）规律服药规律服药包括以下几个方面：规律服药包括以下几个方面：简化服药次数简化服药次数 根据药物的生物半衰期来合理安排用药次数，分配好服药间隔。根据药物
16、的生物半衰期来合理安排用药次数，分配好服药间隔。换药换药 当一种药物用至当一种药物用至有效稳态血浓度或最大耐受副作用时仍无效，可考虑换药。有效稳态血浓度或最大耐受副作用时仍无效，可考虑换药。停药停药 决定服药期的长短，决定服药期的长短，要在停药后复发的危险性和长期服药的毒副作用之间加以衡量。至少在要在停药后复发的危险性和长期服药的毒副作用之间加以衡量。至少在2年以上临床无年以上临床无发作，发作，EEC恢复正常才能逐渐减药或停药。恢复正常才能逐渐减药或停药。随诊随诊 初诊患儿开始每月随诊一次，病情稳定后可酌初诊患儿开始每月随诊一次，病情稳定后可酌情延长。一般情况下，增药可适当快，减药一定要慢，增
17、减药物必须逐一进行；切忌同时增情延长。一般情况下，增药可适当快，减药一定要慢，增减药物必须逐一进行；切忌同时增加两种或同时减少两种药物，增减也不宜同时进行。在添加新的加两种或同时减少两种药物，增减也不宜同时进行。在添加新的AED时，先要在新的时，先要在新的AED达稳达稳态血浓度或临床发作控制，再考虑渐减原无效药物。态血浓度或临床发作控制，再考虑渐减原无效药物。现在学习的是第18页，共60页（六）药物耐受现象（六）药物耐受现象产产生生耐耐受受现现象象的的原原因因之之一一，是是药药物物诱诱导导自自身身的的代代谢谢。CBZ由由于于自自身身诱诱导导产产生生耐耐受受性性最最为为多多见见。PB和和PHT也
18、也可可能能有有这这个个现现象象。这这些些药药物物诱诱导导肝肝酶酶的的活活性性，包包括括诱诱导导自自身身代代谢谢的的肝肝酶酶，使使代代谢谢加加快快，半半衰衰期期缩缩短短，血血药药浓浓度度下下降降，效效果果减减低低。其其代代谢谢产产物物没没有有肯肯定定的的治治疗疗效效果果，因因而而不不能能获获得得预预期期疗疗效效。产产生生耐耐受受现现象象后后，可可增增加加剂剂量量。此此外外，CZP也也有有耐耐受受现现象，身体处在应激状态下（如考试等），也可能出现耐受现象。象，身体处在应激状态下（如考试等），也可能出现耐受现象。现在学习的是第19页，共60页（七）药物毒副作用（七）药物毒副作用常用常用AED是比较安
19、全的，不良反应多是轻微的、可逆的。是比较安全的，不良反应多是轻微的、可逆的。CBZ致致剥剥脱脱性性皮皮炎炎VPA引引起起肝肝坏坏死死也也属属此此类类。另另一一种种值值得得注注意意的不良反应是发作频率增加，对于这一类，往往认识不足。的不良反应是发作频率增加，对于这一类，往往认识不足。现在学习的是第20页，共60页 EP的诱发因素的诱发因素、感觉性刺激感觉性刺激视、听、味、嗅视、听、味、嗅、非感觉性刺激、非感觉性刺激睡眠剥夺、剧烈活动睡眠剥夺、剧烈活动过度换气、情绪紧张、应激性提高过度换气、情绪紧张、应激性提高、内分沁因素、内分沁因素月经、激素、代谢紊乱月经、激素、代谢紊乱、疫苗接种、疫苗接种现在
20、学习的是第21页，共60页（一一）苯苯巴巴比比妥妥（phenobarbital PB）目目前前仍仍为为临临床床上上应应用用最最广广泛泛的的一一线线AED，PB对对所所有有年年龄龄的的全全身身性性强强直直性性发发作作及及精精神神运运动动型型发发作作效效果果良良好好，对对控控制制癫癫痫痫持持续续状状态态效效果果亦亦佳佳。由由于于其其广广谱谱、效效高高、低低毒毒、价价廉廉，多多年年来来一一直直是是小小儿儿EP的的首首选选药药物物之之一一，目目前前尚尚无无一一种种药药物物的的综综合合指指标标优优于于PB。PB半半率率期期长长，起起效效慢慢，但但维维持持作作用用时时间间长长，为为了了预预防防再再发发惊惊
21、厥厥，PB是是理理想想的的药物。药物。二、常用的二、常用的AEDAED 现在学习的是第22页，共60页（二）苯妥英（二）苯妥英（Phenytoin PHT）PHT可抑制痫性病灶的放电扩散，加强可抑制痫性病灶的放电扩散，加强GABA介导的突触后的抑制过程。其抗痫谱广、抗癫痫作用强无中枢抑制作介导的突触后的抑制过程。其抗痫谱广、抗癫痫作用强无中枢抑制作用，可有效对抗强直一阵挛发作，简单和复杂性部分发作及癫痫持续状态，用，可有效对抗强直一阵挛发作，简单和复杂性部分发作及癫痫持续状态，对肌阵挛和失神发作非但无效，反而能使发作频率增加，因其治疗浓度和中对肌阵挛和失神发作非但无效，反而能使发作频率增加，因
22、其治疗浓度和中毒浓度相近，小婴儿中毒症状又不易发现，故小婴儿要慎用。毒浓度相近，小婴儿中毒症状又不易发现，故小婴儿要慎用。PHT为非线性动为非线性动力学消除的典型药物。当血浓度达治疗低限时，剂量的少许增加即可引起血药浓度的突然力学消除的典型药物。当血浓度达治疗低限时，剂量的少许增加即可引起血药浓度的突然升高而中毒。故临床调量要小心。升高而中毒。故临床调量要小心。PHT负荷量治疗癫痫持续状态，小婴儿新生儿惊厥持续负荷量治疗癫痫持续状态，小婴儿新生儿惊厥持续状态和反复惊厥，效果良好。状态和反复惊厥，效果良好。现在学习的是第23页，共60页（三三）卡卡马马西西平平（CarbamezepineCBZC
23、arbamezepineCBZ）缓缓释释剂剂称称得得理理多多（tegrdtoltegrdtol）为为复复杂杂部部分分性性EPEP（精精神神运运动动性性EPEP）的的首首选选药药物物。对对全全身身强强直直一一阵阵挛挛性性发发作作及及混混合合型型疗疗效效同同PHTPHT，对对肌肌阵阵挛挛和和失失神神效效果果不不佳佳。CBZCBZ能能诱诱导导药药酶酶活活性性加加速速自自身身代代谢谢，称称为为自自身身诱诱导导，这这种种自自身身酶酶诱诱导导于于给给药药后后4 4周周达达最最大大程程度度。CBZCBZ有有效效浓浓度度与与中中毒毒浓浓度度接接近近甚甚至至重重迭迭，多多数数在在12ug/ml12ug/ml以以
24、上上为中毒浓度。为中毒浓度。现在学习的是第24页，共60页(四四)丙戊酸丙戊酸(Valproic acid VPA)(Valproic acid VPA)缓释剂称德巴金缓释剂称德巴金(depakine)(depakine)其作用机理在于抑制其作用机理在于抑制r r氨基酸转移酶氨基酸转移酶(GABA)(GABA)和丁酸脱氢酶和丁酸脱氢酶(SSA(SSAOH)OH)，从而使脑内，从而使脑内GABAGABA含量增加，达到含量增加，达到抗痫作用。抗痫作用。VPAVPA属广谱抗痫药，对各型属广谱抗痫药，对各型EPEP发作均有效，尤其对原发性全身性发作、失发作均有效，尤其对原发性全身性发作、失神、肌阵挛、
25、少年肌阵挛均为首选，对失张力强直性、神、肌阵挛、少年肌阵挛均为首选，对失张力强直性、LennoxLennox综合征疗效较好。综合征疗效较好。VPAVPA属一级代谢消除药物，消除半衰期为属一级代谢消除药物，消除半衰期为 815815小时，小时，VPAVPA有效血浓度为有效血浓度为50100ug/ml50100ug/ml。VPAVPA起效慢，达最适浓度后起效慢，达最适浓度后3636个月才能显示最高效应。个月才能显示最高效应。VPAVPA剂量剂量浓度关系个体差异较浓度关系个体差异较大，一天内血浓度波动也很大。大，一天内血浓度波动也很大。VPAVPA肝脏受损肝脏受损(15%30%)(15%30%)明显
26、，患者多于服药后数月出明显，患者多于服药后数月出现肝功异常，也有肝功衰竭至死的报告，现肝功异常，也有肝功衰竭至死的报告，2 2岁以下小儿慎用。岁以下小儿慎用。现在学习的是第25页，共60页(五五)苯二氮卓类：包括安定苯二氮卓类：包括安定(DZP)(DZP)、硝基安定、硝基安定(NIT)(NIT)、氯硝基安定、氯硝基安定(CZP)(CZP)。DZPDZP静脉注射液通过静注或灌肠后数分钟可达有效血浓度，可治疗癫痫持静脉注射液通过静注或灌肠后数分钟可达有效血浓度，可治疗癫痫持续状态。续状态。DZPDZP片剂或栓剂可预防高热惊厥，剂量为片剂或栓剂可预防高热惊厥，剂量为0.30.5mg/kg/0.30.
27、5mg/kg/次。次。NITNIT主要用于婴儿痉挛症、小运动型发作。主要用于婴儿痉挛症、小运动型发作。CZPCZP具有广泛的抗痫谱，对具有广泛的抗痫谱，对各型各型EPEP均有效，其抗痫作用比均有效，其抗痫作用比DZPDZP和和NITNIT至少强至少强510510倍，尤其对失神发作和肌倍，尤其对失神发作和肌阵挛发作效果显著。对失张力发作、阵挛发作效果显著。对失张力发作、LennoxsynLennoxsyn也有效。静注用以治疗癫痫持也有效。静注用以治疗癫痫持续状态。长期应用续状态。长期应用(16(16个月个月)可产生抗痫作用的耐受性和依赖性，突然停药可可产生抗痫作用的耐受性和依赖性，突然停药可加剧
28、癫痫发作，甚至诱发加剧癫痫发作，甚至诱发SESE。现在学习的是第26页，共60页三、小儿难治性癫痫的诊断三、小儿难治性癫痫的诊断(一一)难治性难治性EP的概念：的概念：现在学习的是第27页，共60页前前3 3类类（0 0、1 1、2 2级级）是是选选药药或或用用药药不不当当造造成成“难难治治”的的假假象象。难难治治包包括括医医师师方方面面原原因因（诊诊断断错错误误，对对发发作作类类型型判判断断失失误误，未未选选用用首首选选药药，药药物物剂剂量量不不当当，药药物物组组合合不不适适当当，对对药药物物代代谢谢和和个个体体差差异异认认识识不不足足等等），患患者者方方面面原原因因（不不按按时时定定量量服
29、服药药，不不能能规规律律用药，过早自行减药、停药，过分紧张或劳累等）。用药，过早自行减药、停药，过分紧张或劳累等）。现在学习的是第28页，共60页后后3类类(3、4、5)包包括括：(1)发发作作类类型型：某某些些类类型型的的癫癫痫痫或或癫癫痫痫综综合合症症比比较较难难治治。其其中中包包括括年年龄龄依依赖赖性性癫癫痫痫脑脑病病(大大田田原原综综合合症症伴伴暴暴发发抑抑制制早早期期婴婴儿儿型型EP脑脑病病，婴婴儿儿痉痉挛挛症症、LennoxGastaut syn)和和某某些些复复杂杂部部分分性性发发作作。(2)发发作作情情况况:一一般般认认为为每每次次发发作作持持续续时时间间长长，癫癫痫痫持持续续
30、状状态态者者难难治治程程度度高高。(3)起起病病年年龄龄：一一般般认认为为1岁岁以以内内起起病病者者，伴伴智智力力低低下下者者，治治疗疗比比较较困困难难。(4)脑脑实实质质有有器器质质性性病病变变者者，AED已已达达治治疗疗血血浓浓度度，而而EEG仍仍有有痫痫样放电者提示难治。样放电者提示难治。现在学习的是第29页，共60页难治性癫痫的发病情况n真正难治性癫痫（真正难治性癫痫（refractoryepilepsy,RE)成人约成人约2025%，儿童稍低，儿童稍低n医源性难治医源性难治n病人源性难治病人源性难治现在学习的是第30页，共60页（二）难治性（二）难治性EPEP的误诊原因的误诊原因 1
31、 1、诊断错误、诊断错误 2 2、分类错误、分类错误 3 3、用药错误（选药、剂量、联合）、用药错误（选药、剂量、联合）4 4、患儿依从性差、患儿依从性差现在学习的是第31页，共60页（三）难治性（三）难治性EPEP的临床和癫痫综合症的临床和癫痫综合症1 1、部分（或继发性）婴儿痉挛症、结节性硬化、部分（或继发性）婴儿痉挛症、结节性硬化2 2、明明确确的的先先天天代代谢谢遗遗传传性性疾疾病病、脑脑发发育育障障碍碍或或外外伤伤等等器器质质性性病病变变者。者。3 3、明显的智力低下、语言运动障碍者。、明显的智力低下、语言运动障碍者。4 4、发发作作频频繁繁、出出现现过过癫癫痫痫持持续续状状态态、脑
32、脑电电图图有有严严重重异异常常（如爆发抑制）经正规治疗不改善者。（如爆发抑制）经正规治疗不改善者。现在学习的是第32页，共60页（四）难治性（四）难治性EPEP的病理改变的病理改变美美国国迈迈阿阿密密医医学学院院将将85948594年年125125例例小小儿儿难难治治性性EPEP进进行行了了神神经经病病理理学学分分析析，其其中中皮皮层层发发育育不不良良8585例例次次，萎萎缩缩或或硬硬化化性性损损害害1717例例次次，错错构构瘤瘤样样改改变变2121例例次次，RasmussenRasmussen脑脑炎炎5 5例例次次，无无异异常常1212例例次次。皮皮层层发发育育不不良良的的主主要要改改变变为
33、为白白质质内内有有异异位位神神经经元元，神神经经元元分分层层异异常常，神神经经元元形形态态改改变变。他他们们得得出出结结论论：小小儿儿难难治治性性致致病病灶灶与与成成人人不不同同，由由神神经经元元增增生生、分分泌泌、移移行行障障碍碍所所致致，大大都都是是出出生生前前即即有有损损害害，而而成成人人多多为为萎萎缩、硬化物肿瘤。缩、硬化物肿瘤。现在学习的是第33页，共60页四、难治性四、难治性EPEP的治疗的治疗 1、合理使用现有、合理使用现有AED（1）单药大剂量治疗）单药大剂量治疗（2）多多药药联联合合治治疗疗。对对部部分分难难治治性性EP，尤尤其其是是真真正正难难治治性性EP（年年龄龄依依赖赖
34、性性癫癫痫痫脑脑病病）必必须须采采用用多多药药联联合合治治疗疗。多多药药联联合合治治疗疗一一定定要要注注意意药药物物之之间间的的相相互互作作用用及及作作用用机机制制，多多药药联联合合治治疗疗一一定定要要注注意意药药物物之之间间的的相相互互作作用用及及作作用用机机制制，尽尽量量做做到到合合理理搭搭配配药药物物及及选选择择剂剂量量。在在多多药药联联合合治治疗疗时时，实实施施药药物物血血浓浓度度监监测测十十分分必必要要，根根据据临临床床情情况况及及血血药药浓浓度度变变化化及时调整剂量。及时调整剂量。现在学习的是第34页，共60页六种六种AED合用时血药浓度变化合用时血药浓度变化 现在学习的是第35页
35、，共60页（1）拉拉莫莫三三嗪嗪(Lamotrigine LTG利利必必通通)属属于于叶叶酸酸桔桔抗抗剂剂，为为强强效效抗抗痫痫药药。其其作作用用环环节节是是抑抑制制突突触触前前膜膜兴兴奋奋性性氨氨基基酸酸的的释释放放，抑抑制制Na+通通道道的的开开放放，稳稳定定过过度度兴兴奋奋的的神神经经元元膜膜，同同时时具具有有脑脑保保护护作作用用，口口服服后后生生物物利利用用度度高高(98%)蛋蛋白白结结合合率率低低(55%)，通通过过肝肝脏脏葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸化化后后由由肾肾脏脏排排出出，半半衰衰期期内内2429小小时时，无无自自身身诱诱导导作作用用，对对其其他他一一线线AED血血浓浓度度影影响响小
36、小，剂剂量量与与血血浓浓度度呈呈直直线线关关系系，可可单单独独或或联联合合应应用用，LTG对对隐隐源源性性部部分分性性发发作作最最好好，对对婴婴儿儿痉痉挛挛症症，典典型型及及不不典典型型失失神神，肌肌阵阵挛挛性性发发作作，大大发发作作及及局局灶灶性性发发作作均均有有效效。VGB加加LTG联联合合用用药药，对对难难治治性性隐隐原原性性部部分分性性发发作作，(LennoxGastaut syn)和和耐耐药药的的肌肌阵阵挛挛失失神神发发作作疗疗效效不不错错。联联合合用用药药：与与VPA合合用用，要要求求由由小小剂剂量量开开始始，缓缓慢慢加加量量，开开始始量量为为0.10.2mg/kg,d,每每2W加
37、加量量一一次次0.3mg/kg,d，最最大大量量5mg/kg/d,单单药药治治疗疗；起起始始量量2mg/kg，d，分分二二次次给给药药，最最大大量量1015mg/kg，d；副副作作用用和和不不良良反应轻微。（皮疹）反应轻微。（皮疹）2、介绍几种新型、介绍几种新型AED现在学习的是第36页，共60页（2）托托吡吡脂脂（topiramat）(TPM托托泰泰)，其其抗抗癫癫痫痫机机制制与与其其他他抗抗癫癫痫痫者者不不同同，它它即即可可阻阻滞滞钠钠通通道道，又又可可增增强强GABA，还还可可拮拮抗抗谷谷氨氨酸酸受受体体，受受主主要要作作用用是是阻阻止止癫癫痫痫的的扩扩散散，而而不不是是提提高高惊惊厥厥
38、阀阀。单单次次或或多多次次口口服服后后可可迅迅速速吸吸收收，其其半半衰衰期期为为18.723小小时时，单单药药治治疗疗时时每每日日口口服服1次次或或2次次即即可可，小小儿儿用用此此药药时时，稳稳态态血血浓浓度度与与剂剂量量呈呈线线性性关关系系。对对单单纯纯部部分分性性发发作作，复复杂杂部部分分性性发发作作、继继发发性性强强直直阵阵挛挛发发作作均均有有效效，也也可可用用于于治治疗疗LennoxGastaut综综合合症症。小小儿儿每每日日起起始始剂剂量量0.51.5mg/kg，d，4d增增加加一一次次剂剂量量每每次次0.5-1mg/kg，34W达达到到目目标标剂剂量量，最最佳佳治治疗疗剂剂量量为为
39、38mg/kg，d。副副作作用用发发生生率率大大约约为为20%左左右右。常常见见的的副副作作用用为为头头晕晕、疲疲倦倦、头头痛痛、思思维维、性性格格、行行为为及及感感觉觉异异常常、共共济济失失调调、记记忆忆力力下下降降、语语言言障障碍碍、食食欲欲差差、体体重重减减轻轻等等，大大多多出出现现在快速加量期。在快速加量期。现在学习的是第37页，共60页（3 3）氨已烯酸）氨已烯酸(Vigibatrin VGB(Vigibatrin VGB喜保宁喜保宁)此药是此药是GABAGABA的的r r乙烯基衍生物，对乙烯基衍生物，对CNSCNS内的内的GABAGABA转氨酶有不可逆性抑制，从而提高突触间抑制性介
40、质转氨酶有不可逆性抑制，从而提高突触间抑制性介质GABAGABA的浓度，加强神经回路中的抑制过程。口服迅速吸收，半衰期的浓度，加强神经回路中的抑制过程。口服迅速吸收，半衰期5757小时，小时，不与血浆蛋白结合，通过不与血浆蛋白结合，通过BBBBBB，增加脑内一线，增加脑内一线AEDAED联合用药，对联合用药，对50%75%50%75%难治性难治性EPEP患儿可使发作减少患儿可使发作减少50%50%以上，对隐源性部分发作，婴儿痉挛症有良好的辅以上，对隐源性部分发作，婴儿痉挛症有良好的辅助治疗效果，对助治疗效果，对(Lennox(LennoxGastaut syn)Gastaut syn)也有效，
41、对结节性硬化引起的难治也有效，对结节性硬化引起的难治性性EPEP及复杂部分性发作特别有效，开始剂量及复杂部分性发作特别有效，开始剂量50mg/kgd50mg/kgd，分，分2 2次口服，最大剂量次口服，最大剂量150mg/kg150mg/kg，d d，达到疗效后可适当下调剂量，毒副作用不严重。，达到疗效后可适当下调剂量，毒副作用不严重。现在学习的是第38页，共60页（4 4）加加巴巴喷喷丁丁（Gabapentin Gabapentin GBPGBP）作作用用机机制制不不明明，可可能能与与神神经经元元的的膜膜结结合合，抑抑制制重重复复神神经经点点燃燃，口口服服后后吸吸收收好好，半半衰衰期期575
42、7小小时时，由由肾肾联联合合治治疗疗，对对成成人人及及小小儿儿强强直直阵阵挛挛型型发发作作，顽顽固固性性部部分分性性发发作作和和失失神神发发作作有有效效。成成人人剂剂量量9001800mgd9001800mgd，小小儿儿酌酌减。减。现在学习的是第39页，共60页（5 5）非非氨氨脂脂(Felbamate(Felbamate FBM)FBM)为为眠眠尔尔通通的的衍衍生生物物，作作用用机机制制不不明明，与与阻阻断断甘甘氨氨酸酸在在NMDANMDA的的受受体体，抑抑制制重重复复点点燃燃，阻阻滞滞Na Na+通通道道有有关关。口口服服吸吸收收缓缓慢慢，半半衰衰期期平平均均2020小小时时，蛋蛋白白结结
43、合合率率低低(25%)(25%)，主主要要在在肾肾脏脏代代谢谢，50%50%药药物物以以原原形形由由肾肾脏脏排排出出，故故有有肾肾功功能能不不全全者者应应减减量量或或慎慎用用。与与具具有有肝肝酶酶抑抑制制作作用用的的AED(AED(如如CBZCBZ、PHT)PHT)合合用用时时，半半衰衰期期缩缩短短。药药的的血血浓浓度度与与剂剂量量成成正正比比，可可单单独独或或联联合合应应用用，主主要要用用于于难难治治部部分分性性发发作作或或肌肌阵阵挛挛性性发发作作，开开始始剂剂量量15mg/kg 15mg/kg d d。1414岁岁以以下下儿儿童童最最大大剂剂量量为为60mg/kg60mg/kg，d d由由
44、于于此此药药与与VPAVPA、CBZCBZ、PHTPHT合用时有药物相互作用，必要时上述药物应减量合用时有药物相互作用，必要时上述药物应减量80%80%。现在学习的是第40页，共60页(6)奥奥卡卡西西平平(Oxcarbamazepine 剂剂型型0.15、0.3)属属卡卡马马西西平平体体内内代代谢谢的的衍衍生生物物。此此药药吸吸收收迅迅速速而而安安全全，原原药药与与代代谢谢产产物物血血浆浆蛋蛋白白结结合合率率分分别别为为68%和和38%，代代谢谢物物的的半半衰衰期期为为810小小时时，奥奥卡卡西西平平较较卡卡马马西西平平副副作作用用少少，耐耐受受性性好好，且且更更少少出出现现卡卡马马西西平平
45、的的自自身身诱诱导导作作用用。用用于于强强直直阵阵挛挛发发作作和和部部分分性性发发作作或或继继发发性性发发作作。3岁岁以以上上小小儿儿不不论论单单用用或或多多用用，开开始始每每日日10 mg/kg，逐逐渐渐增增加加30mg/kg，如如不不能能控控制制，每每日日可可增增加加510mg/kg，全全天天总总量量不不超超过过600mg。副副作作用用主主要要见见于于治治疗疗初初期期，如如疲疲倦倦、头晕、头痛、嗜睡、偶有恶心、皮疹。头晕、头痛、嗜睡、偶有恶心、皮疹。现在学习的是第41页，共60页（7）、）、左乙拉西坦（左乙拉西坦（Kappra 开浦兰）开浦兰）适用于适用于4岁以上儿童岁以上儿童EP患儿部分
46、性发作的加用治疗。起始治疗计量患儿部分性发作的加用治疗。起始治疗计量10mg/Kg.次，每日两次，每两周增加次，每日两次，每两周增加10mg/Kg.次，每日两次，最大计次，每日两次，最大计量量10mg/Kg.次，每日两次。直至最大推荐剂量次，每日两次。直至最大推荐剂量60mg/kg/天，分两天，分两次口服次口服（剂型（剂型250，500mg）不良反应有头晕，乏力和嗜睡。）不良反应有头晕，乏力和嗜睡。现在学习的是第42页，共60页（1）VPA+TPM，是是目目前前应应用用最最广广泛泛，也也是是比比较较安安全全的的联联合合，它它们们都都是是“抗抗癫癫痫痫形成药形成药”。（2）VPA+LTG，应应注
47、注意意拉拉莫莫三三嗪嗪剂剂量量只只能能用用正正常常剂剂量量的的1/31/2，而而且且增增量量过快用量偏大时易发生严重皮肤变态反应。过快用量偏大时易发生严重皮肤变态反应。（3）TPM+LTG，拉拉莫莫三三嗪嗪最最大大缺缺点点为为可可引引起起重重症症渗渗出出性性多多形形性性红红斑斑、儿儿童童为为8，尤尤其其是是与与丙丙戊戊酸酸钠钠或或增增量量过过快快时时其其发发生生率率明明显显增增多多，但但其其行行为为、认认知知功功能能（语言、记忆、学习、注意力）的不良影响明显低于（语言、记忆、学习、注意力）的不良影响明显低于CBZ、TPM及及VPA。3 3、介绍几种联合用药、介绍几种联合用药现在学习的是第43页
48、，共60页4、AED的相互作用的相互作用nCBZ可诱导可诱导VPA、PHT、CIP等等AED的代谢，血浓度的代谢，血浓度，CBZ可降低可降低TPM血浓度血浓度48-40nPB是肝酶诱导剂，可使是肝酶诱导剂，可使PHT、CBZ、VPA、TPM代谢加快，血浓度代谢加快，血浓度；临；临床最重要的相互作用是与床最重要的相互作用是与VPA，VPA可抑制可抑制PB的排泄，使的排泄，使PB血浓度上升血浓度上升100，以达到临床上必须调量的程度。，以达到临床上必须调量的程度。现在学习的是第44页，共60页 4、AED的相互作用的相互作用nVPA没有酶诱导作用，但它是一种非特异性药物代谢酶抑制剂。没有酶诱导作用
49、，但它是一种非特异性药物代谢酶抑制剂。a VPA与与PB、使、使PB b VPA与与LTG，可增加，可增加LTG治疗治疗，增加其半衰期达，增加其半衰期达 59H24-29HnLTG不影响其他不影响其他AED代谢，但代谢，但PB、CBZ、PHT可降低其半衰期可降低其半衰期15H24-29H现在学习的是第45页，共60页美国神经学会治疗和技术学组以及质量学组推荐的难治性癫痫美国神经学会治疗和技术学组以及质量学组推荐的难治性癫痫药物的选择药物的选择 现在学习的是第46页，共60页（1 1）钙离子拮抗剂，硝苯地平、尼莫地平、氟桂利嗪（西比灵）钙离子拮抗剂，硝苯地平、尼莫地平、氟桂利嗪（西比灵）（2 2
50、）自由基清除剂，大剂量）自由基清除剂，大剂量VitEVitE片、片、VB6VB6（3 3）大剂量）大剂量IVSIGIVSIG（4 4）别嘌呤醇）别嘌呤醇（5 5）促甲状腺释放激素）促甲状腺释放激素5 5、辅助药物治疗、辅助药物治疗现在学习的是第47页，共60页近近年年来来，借借助助核核磁磁共共振振(MRI)(MRI)、单单光光子子断断层层扫扫描描(SPECT(SPECT血血流流灌灌注注)，正正电电子子断断层层扫扫描描(PET(PET葡葡萄萄糖糖代代谢谢率率)、视视听听长长程程EECEEC和和WadaWada试试验验(分分侧侧经经A A注注射射异异戊戊巴巴比比妥妥测测定定痫痫灶灶源源试试验验)及