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1、外源化学物的生物转运与转化第1页，讲稿共51张，创作于星期日机体对化学物的处置机体对化学物的处置（disposition）生生物物转转运运生生物物转转化化生物转运生物转运生物转运生物转运(biotransportation)(biotransportation)实质是外源化学物穿过生物膜的过实质是外源化学物穿过生物膜的过实质是外源化学物穿过生物膜的过实质是外源化学物穿过生物膜的过程，化学结构和性质不发生改变程，化学结构和性质不发生改变程，化学结构和性质不发生改变程，化学结构和性质不发生改变生物转化生物转化生物转化生物转化(biotransformation)(biotransformation
2、)是外源化学物转化为新的衍生物的过程，是外源化学物转化为新的衍生物的过程，是外源化学物转化为新的衍生物的过程，是外源化学物转化为新的衍生物的过程，化学结构和性质均发生了改变化学结构和性质均发生了改变化学结构和性质均发生了改变化学结构和性质均发生了改变l l Absorptionl l Distributionl l Metabolisml l Excretion第2页，讲稿共51张，创作于星期日研究研究ADME过程的意义过程的意义.阐明单独阐明单独阐明单独阐明单独/联合毒作用的机制联合毒作用的机制联合毒作用的机制联合毒作用的机制.了解种属间差异，以利于资料安全外推了解种属间差异，以利于资料安全
3、外推了解种属间差异，以利于资料安全外推了解种属间差异，以利于资料安全外推.为其他毒理学研究的剂量设计提供依据为其他毒理学研究的剂量设计提供依据为其他毒理学研究的剂量设计提供依据为其他毒理学研究的剂量设计提供依据.防治化学物中毒防治化学物中毒防治化学物中毒防治化学物中毒第3页，讲稿共51张，创作于星期日 第一节第一节第一节第一节 生物转运生物转运生物转运生物转运 第二节第二节第二节第二节 生物转化生物转化生物转化生物转化 第三节第三节第三节第三节 毒物代谢动力学毒物代谢动力学毒物代谢动力学毒物代谢动力学第4页，讲稿共51张，创作于星期日p生物转运的方式生物转运的方式生物转运的方式生物转运的方式p
4、吸收吸收p分布分布分布分布pp排泄排泄排泄排泄 第一节第一节第一节第一节 生物转运生物转运生物转运生物转运第5页，讲稿共51张，创作于星期日pp非选择性转运非选择性转运非选择性转运非选择性转运 (non-selective transport)(non-selective transport)一、生物转运的方式一、生物转运的方式p选择性转运选择性转运选择性转运选择性转运 (selective transport)(selective transport)载体转运载体转运载体转运载体转运 (carrier-mediated transport)(carrier-mediated transpor
5、t)滤过滤过滤过滤过 (filtration)(filtration)简单扩散简单扩散简单扩散简单扩散 (simple diffusion)simple diffusion)膜动转运膜动转运膜动转运膜动转运 (cytosis)(cytosis)主动转运主动转运主动转运主动转运 (active transport)active transport)易化扩散易化扩散易化扩散易化扩散 (facilitated diffusion)facilitated diffusion)胞吞胞吞胞吞胞吞 (endocytosis)endocytosis)胞吐胞吐胞吐胞吐 (exocytosis)exocytosi
6、s)吞噬吞噬吞噬吞噬(phagocytosis)phagocytosis)胞饮胞饮胞饮胞饮(pinocytosis)pinocytosis)第6页，讲稿共51张，创作于星期日44 大部分外源化学物通过大部分外源化学物通过大部分外源化学物通过大部分外源化学物通过简单扩散简单扩散简单扩散简单扩散进行生物转运进行生物转运进行生物转运进行生物转运生物转运的毒理学意义生物转运的毒理学意义 44 肺泡内颗粒物质的清除肺泡内颗粒物质的清除肺泡内颗粒物质的清除肺泡内颗粒物质的清除/肝、脾网状内皮细胞对某些毒肝、脾网状内皮细胞对某些毒肝、脾网状内皮细胞对某些毒肝、脾网状内皮细胞对某些毒 物的清除主要通过物的清除
7、主要通过物的清除主要通过物的清除主要通过膜动转运膜动转运膜动转运膜动转运44 水、溶于水而不溶于脂质的物质进行水、溶于水而不溶于脂质的物质进行水、溶于水而不溶于脂质的物质进行水、溶于水而不溶于脂质的物质进行滤过滤过滤过滤过 44 吸收后的不均匀分布、排泄主要依靠吸收后的不均匀分布、排泄主要依靠吸收后的不均匀分布、排泄主要依靠吸收后的不均匀分布、排泄主要依靠主动转运主动转运主动转运主动转运 第7页，讲稿共51张，创作于星期日转运体转运体转运体转运体(transporter)(transporter)及其家族及其家族及其家族及其家族名名名名 称称称称缩缩缩缩 写写写写功功功功 能能能能多药耐药蛋白
8、多药耐药蛋白多药耐药蛋白多药耐药蛋白(P-(P-糖蛋白糖蛋白糖蛋白糖蛋白)mdrmdr肿瘤耐药、减少胃肠道吸收、肿瘤耐药、减少胃肠道吸收、肿瘤耐药、减少胃肠道吸收、肿瘤耐药、减少胃肠道吸收、血脑屏障、胎盘屏障血脑屏障、胎盘屏障血脑屏障、胎盘屏障血脑屏障、胎盘屏障多药耐药相关蛋白多药耐药相关蛋白多药耐药相关蛋白多药耐药相关蛋白mrpmrp尿排泄、胆汁排泄尿排泄、胆汁排泄尿排泄、胆汁排泄尿排泄、胆汁排泄有机阴离子转运多肽有机阴离子转运多肽有机阴离子转运多肽有机阴离子转运多肽oatpoatp肝摄取肝摄取肝摄取肝摄取有机阴离子转运体有机阴离子转运体有机阴离子转运体有机阴离子转运体oatoat肾摄取肾摄
9、取肾摄取肾摄取有机阳离子转运体有机阳离子转运体有机阳离子转运体有机阳离子转运体octoct肾摄取、肝摄取、胎盘屏障肾摄取、肝摄取、胎盘屏障肾摄取、肝摄取、胎盘屏障肾摄取、肝摄取、胎盘屏障核苷酸转运体核苷酸转运体核苷酸转运体核苷酸转运体ntnt胃肠道吸收胃肠道吸收胃肠道吸收胃肠道吸收二价金属离子转运体二价金属离子转运体二价金属离子转运体二价金属离子转运体dmtdmt胃肠道吸收胃肠道吸收胃肠道吸收胃肠道吸收寡肽转运体寡肽转运体寡肽转运体寡肽转运体peptpept胃肠道吸收胃肠道吸收胃肠道吸收胃肠道吸收第8页，讲稿共51张，创作于星期日pp化学物经各种途径透过生物膜进入血液的过程化学物经各种途径透过
10、生物膜进入血液的过程化学物经各种途径透过生物膜进入血液的过程化学物经各种途径透过生物膜进入血液的过程pp吸收的主要途径包括吸收的主要途径包括吸收的主要途径包括吸收的主要途径包括胃肠道、呼吸道和皮肤胃肠道、呼吸道和皮肤胃肠道、呼吸道和皮肤胃肠道、呼吸道和皮肤二、吸二、吸 收收(absorption)第9页，讲稿共51张，创作于星期日胃肠道是毒物吸收的最重要途径之一胃肠道是毒物吸收的最重要途径之一胃肠道是毒物吸收的最重要途径之一胃肠道是毒物吸收的最重要途径之一毒物在胃肠道中的吸收可在任何部位毒物在胃肠道中的吸收可在任何部位毒物在胃肠道中的吸收可在任何部位毒物在胃肠道中的吸收可在任何部位 进行，但主
11、要在小肠进行，但主要在小肠进行，但主要在小肠进行，但主要在小肠吸收的方式主要是简单扩散，还可通吸收的方式主要是简单扩散，还可通吸收的方式主要是简单扩散，还可通吸收的方式主要是简单扩散，还可通 过滤过、吞噬过滤过、吞噬过滤过、吞噬过滤过、吞噬/胞饮、特殊的转运系统胞饮、特殊的转运系统胞饮、特殊的转运系统胞饮、特殊的转运系统(一一)经胃肠道吸收经胃肠道吸收第10页，讲稿共51张，创作于星期日影响胃肠道吸收的因素影响胃肠道吸收的因素 毒物的分子结构及理化性质毒物的分子结构及理化性质毒物的分子结构及理化性质毒物的分子结构及理化性质 胃肠道的蠕动情况胃肠道的蠕动情况胃肠道的蠕动情况胃肠道的蠕动情况 胃肠
12、道的酸碱度胃肠道的酸碱度胃肠道的酸碱度胃肠道的酸碱度 胃肠道的内容物胃肠道的内容物 肠道菌群肠道菌群第11页，讲稿共51张，创作于星期日首过效应（首过效应（first-pass effect）是指化学物被吸收后未到达体循环之前就在吸收部位是指化学物被吸收后未到达体循环之前就在吸收部位是指化学物被吸收后未到达体循环之前就在吸收部位是指化学物被吸收后未到达体循环之前就在吸收部位或肝脏发生代谢和排泄的现象或肝脏发生代谢和排泄的现象或肝脏发生代谢和排泄的现象或肝脏发生代谢和排泄的现象胃肠道吸收的毒物经过肠道和肝脏双重首过效应胃肠道吸收的毒物经过肠道和肝脏双重首过效应胃肠道吸收的毒物经过肠道和肝脏双重首
13、过效应胃肠道吸收的毒物经过肠道和肝脏双重首过效应Gut WallGut WallMetabolismTo FecesLiverLiverPortal VeinPortal VeinMetabolismGut LumenGut Lumen第12页，讲稿共51张，创作于星期日(二二)经呼吸道吸收经呼吸道吸收 肺是呼吸道中主要的吸收器官肺是呼吸道中主要的吸收器官毒物毒物毒物毒物-气态、气溶胶气态、气溶胶特点特点特点特点-肺吸收的毒物不经肝脏的生物肺吸收的毒物不经肝脏的生物肺吸收的毒物不经肝脏的生物肺吸收的毒物不经肝脏的生物 转化，直接进入体循环而分布到全身转化，直接进入体循环而分布到全身转化，直接进
14、入体循环而分布到全身转化，直接进入体循环而分布到全身第13页，讲稿共51张，创作于星期日pp 血血血血/气分配系数气分配系数气分配系数气分配系数(blood-gas partition coefficient)(blood-gas partition coefficient)-气体在血液中的浓度与在肺泡中的浓度之比。气体在血液中的浓度与在肺泡中的浓度之比。气体在血液中的浓度与在肺泡中的浓度之比。气体在血液中的浓度与在肺泡中的浓度之比。血血血血/气分配系数气分配系数气分配系数气分配系数，在血液中的溶解度，在血液中的溶解度，在血液中的溶解度，在血液中的溶解度，越易被吸收，越易被吸收，越易被吸收，越
15、易被吸收1.1.气态物质气态物质影响吸收的因素影响吸收的因素影响吸收的因素影响吸收的因素p 肺通气量及血流量肺通气量及血流量肺通气量及血流量肺通气量及血流量p 水溶性：水溶性：水溶性：水溶性：水溶性高的在上呼吸道被吸收，水溶性高的在上呼吸道被吸收，水溶性高的在上呼吸道被吸收，水溶性高的在上呼吸道被吸收，溶解度低的易在肺泡被吸收溶解度低的易在肺泡被吸收溶解度低的易在肺泡被吸收溶解度低的易在肺泡被吸收第14页，讲稿共51张，创作于星期日pp 气溶胶颗粒的大小气溶胶颗粒的大小2.2.气溶胶气溶胶气溶胶气溶胶气溶胶气溶胶 (aerosol)(aerosol)-空气中悬浮的固态或液态颗粒的总称空气中悬浮
16、的固态或液态颗粒的总称空气中悬浮的固态或液态颗粒的总称空气中悬浮的固态或液态颗粒的总称 影响吸收的因素影响吸收的因素pp 水溶性：水溶性高的在上呼吸道被吸收，水溶性：水溶性高的在上呼吸道被吸收，水溶性：水溶性高的在上呼吸道被吸收，水溶性：水溶性高的在上呼吸道被吸收，溶解度低的易在肺泡被吸收溶解度低的易在肺泡被吸收第15页，讲稿共51张，创作于星期日气溶胶的沉积部位主要取决于颗粒物大小气溶胶的沉积部位主要取决于颗粒物大小气溶胶的沉积部位主要取决于颗粒物大小气溶胶的沉积部位主要取决于颗粒物大小0.10.1 mm由于布朗运动随气呼出由于布朗运动随气呼出由于布朗运动随气呼出由于布朗运动随气呼出l l清
17、除清除清除清除l l入血入血入血入血l l进入淋巴系统进入淋巴系统进入淋巴系统进入淋巴系统l l停留于肺泡内停留于肺泡内停留于肺泡内停留于肺泡内l l清除清除清除清除l l咽下咽下咽下咽下l l入血入血入血入血第16页，讲稿共51张，创作于星期日pp皮肤是将机体与环境有害因素隔开的主要屏障皮肤是将机体与环境有害因素隔开的主要屏障皮肤是将机体与环境有害因素隔开的主要屏障皮肤是将机体与环境有害因素隔开的主要屏障pp某些化学物质仍可被吸收，如沙林、四氯化碳等某些化学物质仍可被吸收，如沙林、四氯化碳等某些化学物质仍可被吸收，如沙林、四氯化碳等某些化学物质仍可被吸收，如沙林、四氯化碳等pp也可通过毛囊或
18、汗腺等附属器吸收也可通过毛囊或汗腺等附属器吸收也可通过毛囊或汗腺等附属器吸收也可通过毛囊或汗腺等附属器吸收(仅占仅占仅占仅占0.1-1.0%)0.1-1.0%)0.1-1.0%)0.1-1.0%)(三三)经皮肤吸收经皮肤吸收第17页，讲稿共51张，创作于星期日pp分子量、脂溶性分子量、脂溶性分子量、脂溶性分子量、脂溶性pp角质层厚度：不同部位皮肤的通透性不同角质层厚度：不同部位皮肤的通透性不同角质层厚度：不同部位皮肤的通透性不同角质层厚度：不同部位皮肤的通透性不同 阴囊腹部额部手掌足底阴囊腹部额部手掌足底阴囊腹部额部手掌足底阴囊腹部额部手掌足底pp环境温湿度、血流速度、出汗情况以及角质层的完整
19、性环境温湿度、血流速度、出汗情况以及角质层的完整性环境温湿度、血流速度、出汗情况以及角质层的完整性环境温湿度、血流速度、出汗情况以及角质层的完整性pp汞等某些金属可经过毛囊、皮脂腺和汗腺直接进入血液汞等某些金属可经过毛囊、皮脂腺和汗腺直接进入血液汞等某些金属可经过毛囊、皮脂腺和汗腺直接进入血液汞等某些金属可经过毛囊、皮脂腺和汗腺直接进入血液影响吸收的因素影响吸收的因素第18页，讲稿共51张，创作于星期日p经眼吸收：局部作用优于全身作用经眼吸收：局部作用优于全身作用pp经静脉、腹腔、皮下和肌肉注射经静脉、腹腔、皮下和肌肉注射经静脉、腹腔、皮下和肌肉注射经静脉、腹腔、皮下和肌肉注射(四四)其他吸收
20、方式其他吸收方式第19页，讲稿共51张，创作于星期日三、分三、分 布布(distribution)p化化学学物物吸吸收收进进入入机机体体后后，随随血血液液或或淋淋巴巴液液的的流流动动分配到全身各组织细胞的过程分配到全身各组织细胞的过程p特点：外源化学物在体内呈不均匀分布特点：外源化学物在体内呈不均匀分布 p意义：意义：意义：意义：研究分布规律研究分布规律研究分布规律研究分布规律靶器官和贮存库靶器官和贮存库靶器官和贮存库靶器官和贮存库第20页，讲稿共51张，创作于星期日p器官或组织的血流量器官或组织的血流量器官或组织的血流量器官或组织的血流量pp化学物与组织的亲和性化学物与组织的亲和性化学物与组
21、织的亲和性化学物与组织的亲和性pp与血浆蛋白或其他组织成分结合与血浆蛋白或其他组织成分结合与血浆蛋白或其他组织成分结合与血浆蛋白或其他组织成分结合pp在脂肪、骨骼等中贮存在脂肪、骨骼等中贮存在脂肪、骨骼等中贮存在脂肪、骨骼等中贮存p体内各种屏障的作用体内各种屏障的作用体内各种屏障的作用体内各种屏障的作用 影响分布的因素影响分布的因素第21页，讲稿共51张，创作于星期日p蓄积蓄积(accumulation)(accumulation)-长期反复接触某化学物时，长期反复接触某化学物时，长期反复接触某化学物时，长期反复接触某化学物时，如果吸收速度超过消除速度，就会出现化学物如果吸收速度超过消除速度，
22、就会出现化学物如果吸收速度超过消除速度，就会出现化学物如果吸收速度超过消除速度，就会出现化学物在体内逐渐富集的现象在体内逐渐富集的现象在体内逐渐富集的现象在体内逐渐富集的现象pp贮存库贮存库贮存库贮存库(storage depot)(storage depot)-化学毒物在某些器官蓄积而化学毒物在某些器官蓄积而化学毒物在某些器官蓄积而化学毒物在某些器官蓄积而浓度较高，如果这些化学毒物对这些器官组织未浓度较高，如果这些化学毒物对这些器官组织未浓度较高，如果这些化学毒物对这些器官组织未浓度较高，如果这些化学毒物对这些器官组织未显示明显的毒作用，称为贮存库显示明显的毒作用，称为贮存库显示明显的毒作用
23、，称为贮存库显示明显的毒作用，称为贮存库l l减少靶器官中化学物的量，对急性中毒有的保护作用减少靶器官中化学物的量，对急性中毒有的保护作用减少靶器官中化学物的量，对急性中毒有的保护作用减少靶器官中化学物的量，对急性中毒有的保护作用l l可能成为游离型化学毒物的来源，具有潜在危险可能成为游离型化学毒物的来源，具有潜在危险可能成为游离型化学毒物的来源，具有潜在危险可能成为游离型化学毒物的来源，具有潜在危险第22页，讲稿共51张，创作于星期日血浆蛋白贮存库血浆蛋白贮存库白蛋白可结合各种化合物，结合能力最强；白蛋白可结合各种化合物，结合能力最强；1 1蛋白结合铁、铜蓝蛋白结合大部分铜；蛋白结合铁、铜蓝
24、蛋白结合大部分铜；和和 脂蛋白转运脂溶性毒物脂蛋白转运脂溶性毒物肝、肾贮存库肝、肾贮存库肝和肾细胞内含有与某些毒物结合的特殊蛋白肝和肾细胞内含有与某些毒物结合的特殊蛋白:锌、镉、铅锌、镉、铅与肝、肾细胞中含巯基的蛋白质结合，形成金属硫蛋白与肝、肾细胞中含巯基的蛋白质结合，形成金属硫蛋白第23页，讲稿共51张，创作于星期日脂肪组织贮存库脂肪组织贮存库脂溶性好的毒物可大量储存于脂肪中，如有机氯农药、脂溶性好的毒物可大量储存于脂肪中，如有机氯农药、TCDD、多氯联苯、多氯联苯当机体动用脂肪时可能突然释放储存的毒物，使血中毒当机体动用脂肪时可能突然释放储存的毒物，使血中毒 物浓度升高而对靶器官产生毒性
25、物浓度升高而对靶器官产生毒性第24页，讲稿共51张，创作于星期日骨骼贮存库骨骼贮存库 蓄积的毒物可对骨组织产生危害，也可无害蓄积的毒物可对骨组织产生危害，也可无害 铅对骨组织无毒铅对骨组织无毒 氟沉积的慢性毒性可以导致氟骨症氟沉积的慢性毒性可以导致氟骨症 放射性锶和镭可致骨肉瘤和其他赘生物放射性锶和镭可致骨肉瘤和其他赘生物第25页，讲稿共51张，创作于星期日特殊屏障特殊屏障p 血脑屏障血脑屏障(blood-brain barrier)p 胎盘屏障胎盘屏障(blood-placental barrier)p 血胸腺屏障血胸腺屏障(blood-thymus barrier)p 血房水屏障血房水屏障
26、(blood-aqueous barrier)p 血睾屏障血睾屏障(blood-testis barrier)p 阻止或缓减组织中某些化学物的进入阻止或缓减组织中某些化学物的进入p 不能有效地阻止亲脂性物质的透过不能有效地阻止亲脂性物质的透过第26页，讲稿共51张，创作于星期日四、排四、排 泄泄(excretion)pp通过肾脏从尿液排出最重要、最有效通过肾脏从尿液排出最重要、最有效通过肾脏从尿液排出最重要、最有效通过肾脏从尿液排出最重要、最有效pp经肝脏随同胆汁从粪便排出经肝脏随同胆汁从粪便排出经肝脏随同胆汁从粪便排出经肝脏随同胆汁从粪便排出pp经呼吸器官随同呼出气而排出经呼吸器官随同呼出气
27、而排出经呼吸器官随同呼出气而排出经呼吸器官随同呼出气而排出p随乳汁、随乳汁、随乳汁、随乳汁、汗液、唾液、泪液、精液、头发汗液、唾液、泪液、精液、头发汗液、唾液、泪液、精液、头发汗液、唾液、泪液、精液、头发 和指甲排泄和指甲排泄和指甲排泄和指甲排泄第27页，讲稿共51张，创作于星期日 第二节第二节第二节第二节 生物转化生物转化生物转化生物转化第28页，讲稿共51张，创作于星期日pp 肝脏是最主要的代谢器官，还有肾、肠、肺肝脏是最主要的代谢器官，还有肾、肠、肺肝脏是最主要的代谢器官，还有肾、肠、肺肝脏是最主要的代谢器官，还有肾、肠、肺pp细胞中药物代谢酶主要细胞中药物代谢酶主要细胞中药物代谢酶主要
28、细胞中药物代谢酶主要 分布在内质网和胞液中分布在内质网和胞液中分布在内质网和胞液中分布在内质网和胞液中pp存在于内质网的药物代谢酶存在于内质网的药物代谢酶存在于内质网的药物代谢酶存在于内质网的药物代谢酶-“Microsomal enzymes”Microsomal enzymes”，pp存在于胞液的药物代谢酶存在于胞液的药物代谢酶存在于胞液的药物代谢酶存在于胞液的药物代谢酶-“Cytosolic enzymes”Cytosolic enzymes”。第29页，讲稿共51张，创作于星期日n nI I相反应：相反应：相反应：相反应：化学物添加一些极性功能基团或暴露其中潜在的极性基化学物添加一些极性
29、功能基团或暴露其中潜在的极性基化学物添加一些极性功能基团或暴露其中潜在的极性基化学物添加一些极性功能基团或暴露其中潜在的极性基团，使亲脂性化学物水溶性增加并使之更适于参加团，使亲脂性化学物水溶性增加并使之更适于参加团，使亲脂性化学物水溶性增加并使之更适于参加团，使亲脂性化学物水溶性增加并使之更适于参加IIIIIIII相反应。相反应。相反应。相反应。包括氧化、还原和水解等反应包括氧化、还原和水解等反应包括氧化、还原和水解等反应包括氧化、还原和水解等反应 酶：氧化酶类、还原酶类、水解酶类酶：氧化酶类、还原酶类、水解酶类酶：氧化酶类、还原酶类、水解酶类酶：氧化酶类、还原酶类、水解酶类一、生物转化反应
30、类型一、生物转化反应类型n nIIII相反应：相反应：相反应：相反应：内源性的极性分子（如谷胱甘肽、葡糖醛酸、硫酸内源性的极性分子（如谷胱甘肽、葡糖醛酸、硫酸内源性的极性分子（如谷胱甘肽、葡糖醛酸、硫酸内源性的极性分子（如谷胱甘肽、葡糖醛酸、硫酸盐等）与外源化学物结合，使代谢产物更富亲水性而更易排盐等）与外源化学物结合，使代谢产物更富亲水性而更易排盐等）与外源化学物结合，使代谢产物更富亲水性而更易排盐等）与外源化学物结合，使代谢产物更富亲水性而更易排出体外。出体外。出体外。出体外。包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酸化、甲基化，与谷胱甘肽结合以及包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酸化、甲基化，与谷胱甘肽结
31、合以及包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酸化、甲基化，与谷胱甘肽结合以及包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酸化、甲基化，与谷胱甘肽结合以及与氨基酸结合等反应。与氨基酸结合等反应。与氨基酸结合等反应。与氨基酸结合等反应。酶：转移酶类酶：转移酶类酶：转移酶类酶：转移酶类第30页，讲稿共51张，创作于星期日n n代谢解毒代谢解毒代谢解毒代谢解毒(metabolic detoxicationdetoxication)-外源化学物经生外源化学物经生外源化学物经生外源化学物经生物转化毒性降低，易于排出体外的过程物转化毒性降低，易于排出体外的过程物转化毒性降低，易于排出体外的过程物转化毒性降低，易于排出体外的过程二、生
32、物转化的意义二、生物转化的意义n n代谢活化代谢活化(metabolic activation)metabolic activation)-外源化学物经生物外源化学物经生物外源化学物经生物外源化学物经生物转化毒性增强，甚至可产生致畸、致突变和致癌效应转化毒性增强，甚至可产生致畸、致突变和致癌效应转化毒性增强，甚至可产生致畸、致突变和致癌效应转化毒性增强，甚至可产生致畸、致突变和致癌效应的过程（如对硫磷、苯并的过程（如对硫磷、苯并的过程（如对硫磷、苯并的过程（如对硫磷、苯并(a)(a)(a)(a)芘芘芘芘)第31页，讲稿共51张，创作于星期日n生理因素生理因素-年龄、性别、生理状况等年龄、性别、
33、生理状况等n环境因素环境因素-苯巴比妥、多氯联苯可诱导苯巴比妥、多氯联苯可诱导n遗传因素遗传因素-代谢酶基因的多态性代谢酶基因的多态性三、生物转化的影响因素三、生物转化的影响因素第32页，讲稿共51张，创作于星期日反应停反应停/酞胺哌啶酮酞胺哌啶酮酞胺哌啶酮酞胺哌啶酮(thalidomide)thalidomide)海豹肢畸形海豹肢畸形海豹肢畸形海豹肢畸形心血管、肾、肠畸形心血管、肾、肠畸形心血管、肾、肠畸形心血管、肾、肠畸形第33页，讲稿共51张，创作于星期日 Thalidomide致畸性的种属差异致畸性的种属差异 种属种属致畸性致畸性小鼠小鼠大鼠大鼠豚鼠豚鼠 兔兔猴子猴子 人人第34页，讲
34、稿共51张，创作于星期日遗传因素遗传因素(代谢酶基因的多态性代谢酶基因的多态性)是不同种族和个体间对外源化学物毒性敏感性是不同种族和个体间对外源化学物毒性敏感性是不同种族和个体间对外源化学物毒性敏感性是不同种族和个体间对外源化学物毒性敏感性 差异的重要原因差异的重要原因差异的重要原因差异的重要原因n CYP450基因超家族基因超家族n 微粒体环氧化物水化酶基因家族微粒体环氧化物水化酶基因家族n N-酰基转移酶基因家族酰基转移酶基因家族n 谷胱甘肽谷胱甘肽S-转移酶基因超家族转移酶基因超家族n 尿苷二磷酸葡萄糖转移酶基因超家族尿苷二磷酸葡萄糖转移酶基因超家族第35页，讲稿共51张，创作于星期日n
35、在人体内已发现在人体内已发现16个基因家族和个基因家族和 29个亚家族个亚家族nCYP1家族代谢底物多为多环芳烃类的平面分子化合物，家族代谢底物多为多环芳烃类的平面分子化合物，如含氮化合物、多氯联苯等如含氮化合物、多氯联苯等nCYP2家族通常代谢具有极性的低、中分子量的化合物，家族通常代谢具有极性的低、中分子量的化合物，CYP2C8 的底物分子量相对较大的底物分子量相对较大nCYP3家族是人体内外源性化学物代谢的主要酶家族是人体内外源性化学物代谢的主要酶CYP450基因超家族基因超家族第36页，讲稿共51张，创作于星期日 第三节第三节第三节第三节 毒物代谢动力学毒物代谢动力学毒物代谢动力学毒物
36、代谢动力学第37页，讲稿共51张，创作于星期日毒毒物物代代谢谢动动力力学学（toxicokinetics）研研究究机机体体对对外外源源化化学学物物的的ADME过过程程以以及及靶靶器器官官中中化化学学物物数数量在量在ADME过程中随时间变化的动态规律。过程中随时间变化的动态规律。毒毒物物效效应应动动力力学学（toxicodynamics）研研究究在在靶靶器器官官内内化化学学物物或或其其活活性性代代谢谢产产物物与与体体内内靶靶分分子子的的作用，以及所引起的局部或整体的毒性效应。作用，以及所引起的局部或整体的毒性效应。第38页，讲稿共51张，创作于星期日毒代谢动力学（毒代谢动力学（toxicokin
37、etics）药代动力学（药代动力学（pharmacokinetics）？n nDifferent goalsDifferent goals PK-ADME propertiesPK-ADME properties TK-safety assessment TK-safety assessmentn nDifferent doseDifferent dose第39页，讲稿共51张，创作于星期日毒代动力学模型毒代动力学模型经典毒代动力学模型经典毒代动力学模型Classical Toxicokinetics生理毒代动力学模型生理毒代动力学模型Physiological toxicokinetics第
38、40页，讲稿共51张，创作于星期日一、经典毒代动力学模型一、经典毒代动力学模型第41页，讲稿共51张，创作于星期日速率类型速率类型(type of rate)依据化学物在机体内转运或转化的速率不同，分为依据化学物在机体内转运或转化的速率不同，分为依据化学物在机体内转运或转化的速率不同，分为依据化学物在机体内转运或转化的速率不同，分为-n n一级速率过程一级速率过程一级速率过程一级速率过程 (first order rate process)(first order rate process)指毒物在机体内随时间变化速率与其浓度成正比。指毒物在机体内随时间变化速率与其浓度成正比。指毒物在机体内随
39、时间变化速率与其浓度成正比。指毒物在机体内随时间变化速率与其浓度成正比。特点特点特点特点:半衰期恒定半衰期恒定(大多数毒物的体内过程属此类大多数毒物的体内过程属此类大多数毒物的体内过程属此类大多数毒物的体内过程属此类)n n零级速率过程零级速率过程零级速率过程零级速率过程 (zero order rate process)(zero order rate process)指毒物在机体内随时间变化速率过程与浓度无关。指毒物在机体内随时间变化速率过程与浓度无关。指毒物在机体内随时间变化速率过程与浓度无关。指毒物在机体内随时间变化速率过程与浓度无关。特点特点:单位时间内消除毒物的量恒定单位时间内消除
40、毒物的量恒定单位时间内消除毒物的量恒定单位时间内消除毒物的量恒定(部分需要载体转部分需要载体转运或限速酶代谢的毒物的体内过程属此类运或限速酶代谢的毒物的体内过程属此类)第42页，讲稿共51张，创作于星期日房室模型房室模型(compartment model)n n一室模型一室模型一室模型一室模型(one-compartment model)(one-compartment model)n n多室模型多室模型多室模型多室模型(multi-compartment model)(multi-compartment model)中央室中央室中央室中央室(central compartmentcentr
41、al compartment )血供丰富的组织脏器血供丰富的组织脏器血供丰富的组织脏器血供丰富的组织脏器 周边室周边室周边室周边室(peripheral compartmentperipheral compartment)血供少的组织脏器血供少的组织脏器血供少的组织脏器血供少的组织脏器pp室室室室(Compartments(Compartments)是指血液流速及与外源化学物亲和性相是指血液流速及与外源化学物亲和性相是指血液流速及与外源化学物亲和性相是指血液流速及与外源化学物亲和性相似的一批组织，不是真实的生理似的一批组织，不是真实的生理似的一批组织，不是真实的生理似的一批组织，不是真实的生理
42、/解剖部位解剖部位解剖部位解剖部位第43页，讲稿共51张，创作于星期日n n一室模型一室模型一室模型一室模型：化学物进入机体后瞬时均匀地分布至各部位：化学物进入机体后瞬时均匀地分布至各部位：化学物进入机体后瞬时均匀地分布至各部位：化学物进入机体后瞬时均匀地分布至各部位i.v.bolus injection吸收吸收消除消除化学物化学物第44页，讲稿共51张，创作于星期日n n二室模型二室模型二室模型二室模型:外源化学物进入机体后，在某些部位外源化学物进入机体后，在某些部位外源化学物进入机体后，在某些部位外源化学物进入机体后，在某些部位(中央室中央室中央室中央室)的浓的浓的浓的浓度迅速达平衡，在另
43、一些部位度迅速达平衡，在另一些部位度迅速达平衡，在另一些部位度迅速达平衡，在另一些部位(周边室周边室周边室周边室)的转运有一个逐步分布与达的转运有一个逐步分布与达的转运有一个逐步分布与达的转运有一个逐步分布与达到平衡的过程到平衡的过程到平衡的过程到平衡的过程i.v.bolus injection化学物化学物周边室周边室吸收吸收消除消除中央室中央室中央室中央室分布分布分布分布第45页，讲稿共51张，创作于星期日基本参数基本参数n n消消消消除除除除半半半半减减减减期期期期(t(t1/21/2)-化化学学物物从从机机体体减减少少一一半半所所需需的的时时间间，是是表表示示消除速度的参数消除速度的参数
44、,单位单位min或或h n n表观分布容积表观分布容积表观分布容积表观分布容积(apparent volume of distribution,Vdapparent volume of distribution,Vd)-)-)-)-表示外源表示外源化学物以其在血浆中的浓度计算应占有的体液容积化学物以其在血浆中的浓度计算应占有的体液容积,而非机体而非机体的生理真实容积。单位为的生理真实容积。单位为ml/kg或或L/kg 第46页，讲稿共51张，创作于星期日 n 清除率清除率清除率清除率(clearance rate,CL,CRclearance rate,CL,CR)-)-)-)-为单位时间内从
45、机体内清为单位时间内从机体内清 除的表观分布容积除的表观分布容积 n nCmax(Cmax(血药达峰浓度血药达峰浓度血药达峰浓度血药达峰浓度)n nTmax(Tmax(达峰时间达峰时间达峰时间达峰时间)n AUC(AUC(浓度时间曲线下面积浓度时间曲线下面积浓度时间曲线下面积浓度时间曲线下面积)-指以血液中化学物浓度和时间指以血液中化学物浓度和时间作图，用梯形或积分法计算其曲线下覆盖的面积作图，用梯形或积分法计算其曲线下覆盖的面积,单位单位gminml-1第47页，讲稿共51张，创作于星期日n n生物利用度生物利用度生物利用度生物利用度(bioavailability,F(bioavailab
46、ility,F)-)-指外源化学物被机体吸收的指外源化学物被机体吸收的程度。利用此参数可以比较不同染毒途径吸收率的差异。程度。利用此参数可以比较不同染毒途径吸收率的差异。第48页，讲稿共51张，创作于星期日n生理房室模型是根据生理学、化学和解剖学的知识，模拟机体生理房室模型是根据生理学、化学和解剖学的知识，模拟机体循环系统的血液流向，将各器官组织相互联接，每一房室即代表循环系统的血液流向，将各器官组织相互联接，每一房室即代表一种或一组特殊的器官或组织一种或一组特殊的器官或组织n在实际的血流速度、组织在实际的血流速度、组织/血液分配系数以及毒物性质的控制下遵血液分配系数以及毒物性质的控制下遵循物质平衡原理，进行生物转运循物质平衡原理，进行生物转运n可描述任何器官或组织内化学物浓度的经时变化可描述任何器官或组织内化学物浓度的经时变化二、生理毒代动力学模型二、生理毒代动力学模型p需要较多的信息需要较多的信息p许多数学方程较难掌握许多数学方程较难掌握p许多参数在不同物种、品系或病理情况下较难定义许多参数在不同物种、品系或病理情况下较难定义 第49页，讲稿共51张，创作于星期日外源化学物的外源化学物的ADME过程过程注：注：注：注：生物膜性屏障生物膜性屏障生物膜性屏障生物膜性屏障第50页，讲稿共51张，创作于星期日感谢大家观看4/2/2023第51页，讲稿共51张，创作于星期日