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1、天然药物化学第三十三章抗生素现在学习的是第1页，共28页 第一节第一节 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素包括：包括：1、青霉素类抗生素、青霉素类抗生素2、头孢菌素类抗生素、头孢菌素类抗生素3、非典型的、非典型的-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素现在学习的是第2页，共28页-内酰胺类抗生素均有和抗菌作用相关的内酰胺类抗生素均有和抗菌作用相关的-内酰内酰胺环，抗菌机制相似，仅抗菌谱、抗菌强度等各有差胺环，抗菌机制相似，仅抗菌谱、抗菌强度等各有差异。异。现在学习的是第3页，共28页一、天然青霉素一、天然青霉素 由青霉菌培养液提取获得，由青霉菌培养液提取获得，含有含有5 5种（种（X X、F F、G G、K
2、 K、双氢、双氢F F），其中以青霉素），其中以青霉素G G性质较稳定，性质较稳定，作用最强，低毒价廉，是目前作用最强，低毒价廉，是目前治疗敏感菌所致的各种感染的治疗敏感菌所致的各种感染的首选药。首选药。第一节第一节青霉素类青霉素类 青霉素发明者亚历青霉素发明者亚历 山大山大弗莱明爵士弗莱明爵士青霉素是谁发明青霉素是谁发明的？是怎样发明的？是怎样发明的呢？的呢？现在学习的是第4页，共28页 钠钠盐盐或或钾钾盐盐晶晶粉粉，室室温温中中稳稳定定，易易溶溶于于水水，但但水水溶溶液液室室温温中中不不稳稳定定易易被被酸酸、碱碱、醇醇、氧氧化化剂剂、金金属属离离子子分分解解破破坏坏，不不耐耐热热，在在室室
3、温温放放置置2424小小时时，大大部部分分即即降降解解失失效效，且且可可生生成成具具抗抗原原的的降降解解产产物物，故故需需现现用用现现配配。本本药药剂剂量量用用国国际际单单位位U表表示示，其其他他青青霉霉素素均均以以mg为剂量单位。为剂量单位。青霉素青霉素G（苄青霉素）（苄青霉素）主要优点：主要优点：杀菌作用强、毒性低。杀菌作用强、毒性低。缺缺点点：不不耐耐酸酸、不不耐耐酶酶，耐耐药药现现象象极极为为普普遍遍，抗抗菌谱窄；可引起过敏反应甚至过敏性休克。菌谱窄；可引起过敏反应甚至过敏性休克。现在学习的是第5页，共28页【体内过程体内过程】不不耐耐酸酸，口口服服吸吸收收少少且且不不规规则则，肌肌注
4、注易易吸吸收收，有有效效血血药药浓浓度度可可维维持持4-6h4-6h，透透过过脑脑脊脊液液和和房房水水但但浓浓度度低低，但但在在炎炎症症时时可可达达到到有有效效浓浓度度，几几乎乎以以原原型型从从肾肾排排泄泄。与与丙丙磺磺舒舒合用，可与青霉素合用，可与青霉素G G竞争肾小管分泌。竞争肾小管分泌。现在学习的是第6页，共28页抗菌谱抗菌谱 为快速杀菌药。为快速杀菌药。球菌：球菌：G+球球菌菌：如如对对溶溶链链菌菌、肺肺炎炎球球菌菌、草草绿绿色色链链球球菌菌、不不产产生生酶酶的的金金葡葡菌菌及及多多数数表表皮皮葡葡菌菌等作用强。等作用强。G-G-球球菌菌：对对脑脑膜膜炎炎球球菌菌和和淋淋球球菌菌敏敏感
5、感，但但易耐药。易耐药。G+杆杆菌菌：如如白白喉喉杆杆菌菌、破破伤伤风风杆杆菌菌、炭炭疽杆菌及产气荚膜杆菌疽杆菌及产气荚膜杆菌敏感。敏感。【药理作用药理作用】现在学习的是第7页，共28页螺旋体螺旋体：如：梅毒、钩端、回归热：如：梅毒、钩端、回归热 放线菌放线菌等高度敏感。等高度敏感。对真菌、立克次氏体、病毒和原虫无效。对真菌、立克次氏体、病毒和原虫无效。金金葡葡菌菌、肺肺炎炎球球菌菌、脑脑膜膜炎炎球球菌菌和和淋淋球球菌菌对对该药易产生耐药。该药易产生耐药。现在学习的是第8页，共28页青霉素青霉素G G作用特点：作用特点：1.1.对对繁繁殖殖期期细细菌菌作作用用强强，对对静静止止期期细细菌菌作作
6、用用弱；弱；2.2.对对G G+菌作用强，对菌作用强，对G G-杆菌作用弱杆菌作用弱;3.3.对人和动物毒性小，对真菌无效；对人和动物毒性小，对真菌无效；4.4.不不宜宜与与四四环环素素、氯氯霉霉素素及及大大环环内内酯酯类类等等速速效效抑菌剂合用。抑菌剂合用。现在学习的是第9页，共28页1青青霉霉素素类类药药物物与与敏敏感感菌菌胞胞浆浆膜膜青青霉霉素素结结合合蛋蛋白白（PBPsPBPs）结结合合，抑抑制制转转肽肽酶酶活活性性，阻阻止止黏黏肽肽的的交交叉叉连连接接，使使细细菌菌细细胞胞壁壁缺缺损损，水水分分内内渗渗，菌菌体体膨膨胀胀、破破裂裂、死死亡亡。其其作作用用靶靶位位是是青青霉霉素素结合蛋
7、白（结合蛋白（PBPs）。）。2 2激发细菌自溶酶活性激发细菌自溶酶活性，促进菌体溶解而，促进菌体溶解而死亡，呈现杀菌效应。死亡，呈现杀菌效应。抗菌机制：抗菌机制：现在学习的是第10页，共28页N-N-乙酰胞壁酸前体乙酰胞壁酸前体 N-N-乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸消旋酶消旋酶 合成酶合成酶 粘肽合成酶粘肽合成酶N-N-乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸 直链十肽直链十肽 粘肽粘肽 五肽复合物五肽复合物 脂载体脂载体 二糖复合物二糖复合物内酰胺类内酰胺类抗生素抗生素现在学习的是第11页，共28页临临床床应应用用 对对青青霉霉素素敏敏感感的的病病原原体体引引起起的的感染均为首选。感染均为首选。1.链球菌感染链球菌感
8、染咽咽炎炎、扁扁桃桃体体炎炎、猩猩红红热热、蜂蜂窝窝组组织织炎炎、败败血血症症等等；对对草草绿绿色色链链球球菌菌引引起起的的细细菌菌性性心心内内膜膜炎炎等等均均有有良效。良效。2.脑膜炎双脑膜炎双球菌球菌和其他敏感菌引起的脑膜炎和其他敏感菌引起的脑膜炎大剂量治疗有效，对脑膜炎大剂量治疗有效，对脑膜炎双球菌引起的流脑常与双球菌引起的流脑常与SD合用。合用。3.螺旋体引起的感染螺旋体引起的感染钩端螺旋体、梅毒、回归热。治疗钩端螺旋体、梅毒、回归热。治疗梅毒除早期轻症者外应采用大剂量梅毒除早期轻症者外应采用大剂量治疗。治疗。4.G+杆菌引起的感染杆菌引起的感染破伤风、白喉、炭疽病，青霉素破伤风、白喉
9、、炭疽病，青霉素G只对细只对细菌有效，对细菌外毒素无作用，应与菌有效，对细菌外毒素无作用，应与相应的抗毒素合用。相应的抗毒素合用。5.肺炎球菌感染肺炎球菌感染：如大叶肺炎、中耳炎等如大叶肺炎、中耳炎等现在学习的是第12页，共28页1.过敏反应过敏反应（变态反应变态反应）（最为常见）（最为常见）一般过敏反应：药热、药疹、血清病型反一般过敏反应：药热、药疹、血清病型反应等应等 过敏性休克（最严重）：过敏性休克（最严重）：表现冷汗、四肢冰表现冷汗、四肢冰冷、呼吸困难、发绀、血压下降、昏迷。抢救不冷、呼吸困难、发绀、血压下降、昏迷。抢救不及时可危及生命。及时可危及生命。过敏性休克发生与剂量、给药途径无
10、关。过敏性休克发生与剂量、给药途径无关。【不良反应不良反应】现在学习的是第13页，共28页 致致敏敏物物质质：青青霉霉素素降降解解产产物物青青霉霉噻噻唑唑蛋蛋白白、青青霉霉烯烯酸酸、青青霉霉素素或或6-APA高高分分子聚合物。子聚合物。其其降降解解产产物物作作为为半半抗抗原原，进进入入体体内内后后与与蛋蛋白白质质或或多多肽肽分分子子结结合合成成为为全全抗抗原原，刺刺激激机机体体产产生生抗抗体体，抗抗原原抗抗体结合引起各种类型的过敏反应。体结合引起各种类型的过敏反应。现在学习的是第14页，共28页详细询问过敏史：详细询问过敏史：皮皮肤肤过过敏敏试试验验：凡凡初初次次注注射射或或停停用用3天天后后
11、再再用用者者，或或用用药药过过程程中中批批号号更更换换时时作作皮皮试试，反反应应阳阳性者禁用。性者禁用。严格掌握适应症，避免严格掌握适应症，避免滥用和滥用和局部用药局部用药避免避免饥饿时饥饿时给药，给药，注射后观察注射后观察30分钟分钟防治措施：防治措施：哪些情况下必需做皮试？哪些情况下必需做皮试？现在学习的是第15页，共28页青霉素现配现用青霉素现配现用做做好好急急救救准准备备。一一旦旦出出现现过过敏敏性性休休克克立立即即停停药药并并皮皮下下或或i.m0.1%AD0.51.0mg，严严重重者者静静注注或或心心内内注注射射，必必要要时时可可加加用用糖糖皮皮质质激激素素和和抗组织胺药。抗组织胺药
12、。吸吸氧氧、人人工工呼呼吸吸、同同时时输输液液，给给予予升升压压药药等。等。现在学习的是第16页，共28页2.赫氏反应：赫氏反应：治疗治疗梅毒、钩端螺旋体梅毒、钩端螺旋体、炭疽炭疽过程过程中出现发冷、发热、头痛、局部中出现发冷、发热、头痛、局部症状加剧症状加剧等现象。等现象。可用氢化可的松可用氢化可的松200-300mg200-300mg静滴或地塞米松静滴或地塞米松5-10mg5-10mg静脉注射，并结合降温和抗休克治疗等。静脉注射，并结合降温和抗休克治疗等。3.3.局部刺激：局部刺激：imim引起局部疼痛、红肿、硬结。引起局部疼痛、红肿、硬结。4 4.水水电电解解质质紊紊乱乱：钾钾、钠钠盐盐
13、大大量量静静脉脉注注射射易易引引起起高血钾、高血钠症。高血钾、高血钠症。5.5.青青霉霉素素脑脑病病：大大剂剂量量全全身身给给药药时时出出现现腱腱反反射射增增高高，肌肉痉挛、抽搐、昏迷等。不宜静脉推注。肌肉痉挛、抽搐、昏迷等。不宜静脉推注。现在学习的是第17页，共28页半合成青霉素半合成青霉素 青霉素青霉素G杀菌力强，毒性低，但窄谱，不耐酸，金葡杀菌力强，毒性低，但窄谱，不耐酸，金葡菌易耐药及有过敏反应，故进行结构改造得到多种半合成菌易耐药及有过敏反应，故进行结构改造得到多种半合成青霉素。青霉素。青青霉霉素素V（苯苯氧氧甲甲基基青青霉霉素素），抗抗菌弱，不宜用于严重感染。菌弱，不宜用于严重感染
14、。2.2.耐酸耐酸耐酶耐酶青霉素青霉素 1.1.耐酸耐酸 苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林 对对G+菌不及青霉素菌不及青霉素G，对，对G-肠道菌无明显作用。肠道菌无明显作用。耐酶耐酶-主要用于耐青霉素主要用于耐青霉素G的金葡菌感染的金葡菌感染,双氯西林最强。双氯西林最强。耐酸耐酸-口服吸收好，食物影响其吸收，宜空腹服。口服吸收好，食物影响其吸收，宜空腹服。现在学习的是第18页，共28页3.3.广谱青霉素广谱青霉素 对对G+、G-均有杀菌作用，均有杀菌作用，耐酸不耐酶耐酸不耐酶，可口服。，可口服。氨氨苄苄西西林林：对对G+不不及及青青霉霉素素G，但但对
15、对G-如如伤伤寒寒、大大肠肠、变变形形杆杆菌菌感感染染有有效效。主主要要用用于于伤伤寒寒、副副伤伤寒寒及及尿尿路路和和呼吸道感染。呼吸道感染。与青霉素与青霉素G有交叉过敏。有交叉过敏。阿阿莫莫西西林林（羟羟氨氨苄苄西西林林）：耐耐酸酸力力强强，口口服服吸吸收收好好，抗抗菌菌谱谱和和活活性性与与氨氨苄苄西西林林相相似似。血血药药浓浓度度高高，易易进进入入支气管分泌液，故对慢支较氨苄西林优。支气管分泌液，故对慢支较氨苄西林优。4.4.抗铜绿甲单胞菌（绿脓杆菌）青霉素抗铜绿甲单胞菌（绿脓杆菌）青霉素 羧苄西林羧苄西林、磺苄西林、哌拉西林等。、磺苄西林、哌拉西林等。特点：除对特点：除对G+、G-菌均有
16、作用外，菌均有作用外，对铜绿甲单胞菌和变形杆菌作用强对铜绿甲单胞菌和变形杆菌作用强 5.5.主要用于主要用于G-菌的青霉素类菌的青霉素类美西林、替莫西林美西林、替莫西林 主要用于主要用于G-性菌感染的治疗（如尿路感性菌感染的治疗（如尿路感染），对某些肠球菌有较好作用。染），对某些肠球菌有较好作用。现在学习的是第19页，共28页 二、头孢菌素类二、头孢菌素类 与与青青霉霉素素G G比比特特点点：化化学学结结构构相相似似，均均有有一一个个内内酰酰胺胺环环。理理化化特特性性相相似似，抗抗菌菌机机制制相相同同。抗抗菌菌谱谱较较广广。耐耐酶酶。过过敏敏反反应较少。可口服应较少。可口服现在学习的是第20页
17、，共28页头孢菌素类药物：头孢菌素类药物：第第一一代代：头头孢孢氨氨苄苄（）、头头孢孢唑唑啉啉（）、头头孢孢拉拉定定（）、头头孢孢噻噻吩吩（I）、头头孢孢噻噻啶啶（）。）。第二代：第二代：头孢呋辛、头孢孟多、头孢克洛。头孢呋辛、头孢孟多、头孢克洛。第第三三代代：头头孢孢噻噻肟肟、头头孢孢哌哌酮酮、头头孢孢他他定定、头头孢孢曲松曲松第四代：第四代：头孢匹罗、头孢吡肟、头孢利定头孢匹罗、头孢吡肟、头孢利定现在学习的是第21页，共28页特点：特点：对对G+菌：菌：第一代第一代 第二代第二代 第三代第三代 对对G一一菌：菌：第三代第三代 第二代第二代 第一代第一代 肾毒性：肾毒性：第一代第一代 第二代
18、第二代 第三代（无）第三代（无）对酶稳定性：对酶稳定性：第三代第三代 第二代第二代 第一代第一代 第四代头孢菌素第四代头孢菌素对对G+菌、菌、G一一菌均有高效，菌均有高效，对对-内酰胺酶高度稳定内酰胺酶高度稳定现在学习的是第22页，共28页临床应用临床应用第第一一代代：主主要要用用于于G+菌菌、耐耐青青霉霉素素G金金葡葡菌菌感感染染（呼呼吸吸道道、尿尿路路、皮皮肤肤及及软软组组织织感感染染）。常常用用头头孢孢氨氨苄苄、头头孢孢拉拉定定、头头孢孢唑唑啉啉（im）。）。第第二二代代：主主要要用用于于治治疗疗大大肠肠埃埃希希菌菌、克克雷雷伯伯菌菌、变变形形杆杆菌菌所所致致的的肺肺炎炎、胆胆道道感感染
19、染、尿尿路路感感染染等等。常用头孢呋辛及头孢孟多。常用头孢呋辛及头孢孟多。口服用头孢克洛。口服用头孢克洛。现在学习的是第23页，共28页第第三代：三代：口服用于口服用于G G-菌所致各系统的中度感染；菌所致各系统的中度感染；注射用于耐药的注射用于耐药的G G-菌所致严重感染；混合感染菌所致严重感染；混合感染且病情危重者如败血症、脑膜炎、骨髓炎、且病情危重者如败血症、脑膜炎、骨髓炎、肺炎等。肺炎等。常用头孢噻肟常用头孢噻肟、头孢哌酮，头孢他、头孢哌酮，头孢他定，其中头孢他定为抗绿脓杆菌最强的抗生定，其中头孢他定为抗绿脓杆菌最强的抗生素。素。第四代：第四代：用于对其他抗生素耐药的细菌引起用于对其他
20、抗生素耐药的细菌引起的各系统严重感染或其他抗生素治疗无效的的各系统严重感染或其他抗生素治疗无效的严重感染。严重感染。常用头孢吡肟、头孢匹罗。常用头孢吡肟、头孢匹罗。现在学习的是第24页，共28页【不良反应不良反应】毒性低，不良反应少。毒性低，不良反应少。常常见见过过敏敏、过过敏敏性性皮皮疹疹及及荨荨麻麻疹疹、发发热热多多见见，少少数数过过敏敏性性休休克克。与与青青霉霉素素类类有有部部分分交叉过敏。交叉过敏。第第一一代代头头孢孢噻噻吩吩、头头孢孢唑唑啉啉有有肾肾毒毒性性可可致致肾肾小管坏死，大剂量小管坏死，大剂量iv发生高钠反应。发生高钠反应。现在学习的是第25页，共28页 第第二二代代头头孢孢
21、孟孟多多、头头孢孢哌哌酮酮大大剂剂量量出出现现低低凝血酶原症，头孢哌酮引起腹泻。凝血酶原症，头孢哌酮引起腹泻。第第三三代代偶偶见见二二重重感感染染或或肠肠球球菌菌、绿绿脓脓杆杆菌菌、念珠菌增殖现象。念珠菌增殖现象。第四代对肾脏损害目前未见有报道。第四代对肾脏损害目前未见有报道。大剂量使用可发生头痛、头晕等反应大剂量使用可发生头痛、头晕等反应 现在学习的是第26页，共28页药 物抗 菌 谱 对-内酰胺酶稳定性肾毒性临床用途第一代 噻吩、唑啉氨苄、拉啶G+菌部分稳定较大耐药金葡菌感染第二代呋辛、孟多克洛G+菌、G-菌厌氧菌稳定低G-菌感染第三代噻肟、他定曲松、哌酮G+菌、G-菌厌氧菌、绿脓杆菌较高
22、稳定无尿路感染严重感染第四代吡肟、匹罗 G-杆菌较高稳定无替代第三代用于G-菌感染一、药物发展趋势现在学习的是第27页，共28页三、其他三、其他-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 头霉素类（头孢西丁）头霉素类（头孢西丁）特点：特点：1 1、抗菌谱，抗菌活性与第二、抗菌谱，抗菌活性与第二 代头孢代头孢 菌类似，菌类似，G G+菌作用菌作用 第第1 1代头孢。代头孢。对厌氧菌（包括脆弱，拟杆菌）对厌氧菌（包括脆弱，拟杆菌）有效，铜绿假单胞菌无效。有效，铜绿假单胞菌无效。2 2、-内酰胺酶稳定性高。内酰胺酶稳定性高。应用：应用：盆腔、腹腔等厌盆腔、腹腔等厌O O2 2/需需O2O2菌混菌混 合感染。合感染。现在学习的是第28页，共28页