《双膦酸药物治疗选择课件.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《双膦酸药物治疗选择课件.ppt（35页珍藏版）》请在taowenge.com淘文阁网|工程机械CAD图纸|机械工程制图|CAD装配图下载|SolidWorks_CaTia_CAD_UG_PROE_设计图分享下载上搜索。
1、LOGO关于双膦酸药物治疗选择现在学习的是第1页，共35页LOGOPage 2内内 容容 双膦酸药物作用机制双膦酸药物作用机制 循证医学循证医学1.1.HORIZON HORIZON研究研究 唑来膦酸与安慰剂对比唑来膦酸与安慰剂对比 循证医学循证医学2.2.唑来膦酸与利塞膦酸比较唑来膦酸与利塞膦酸比较 循证医学循证医学3.3.唑来膦酸与阿仑膦酸对比唑来膦酸与阿仑膦酸对比现在学习的是第2页，共35页LOGO双膦酸药物作用机制双膦酸药物作用机制n通过抑制破骨细胞-抑制骨吸收n双膦酸药物与骨矿盐羟基磷灰石(Ca2+)有高亲和力高亲和力n双膦酸药物与骨表面羟基磷灰石长期结合，仅在破骨细胞进行骨吸收时，
2、从骨表面被移除。现在学习的是第3页，共35页LOGO双膦酸类药物的功能基团双膦酸类药物的功能基团R1=OH,R2=CH2 利塞膦酸膦酸基团是药物与骨组织羟基膦灰石结合的关键部位，决定药物的生化特性R1=OH,R2=(CH(CH2 2)2 2NHNH2 2 帕米膦酸R1=OH,R2=(CH(CH2 2)3 3NHNH2 2 阿伦膦酸NR1=OH,R2=CH2 唑来膦酸NNR2R1C COOOHOHOHOHOHOHOHOHOOP PP PR2 基团决定的是药物抗骨吸收能力，以及与羟基磷灰石的结合力当R1 基团是羟基时，可以增加药物与骨的结合力现在学习的是第4页，共35页LOGO双膦酸药物双膦酸药物
3、不同的不同的不同的不同的 R R2 侧链结构侧链结构侧链结构侧链结构N NP POOOOP POHOHOHOHOHOHOHOHOHOHC C利塞膦酸利塞膦酸利塞膦酸利塞膦酸N NN NP POOOOP POHOHOHOHOHOHOHOHHOHOC C唑来膦酸唑来膦酸唑来膦酸唑来膦酸唑来膦酸唑来膦酸H H2 2N NP POOOOP POHOHOHOHOHOHOHOHOHOHC C伊班膦酸伊班膦酸伊班膦酸伊班膦酸阿伦膦酸阿伦膦酸阿伦膦酸阿伦膦酸CHCH3N NP POOOOP POHOHOHOHOHOHOHOHOHOHC C现在学习的是第5页，共35页LOGO甲羟戊酸牛龙牛儿醇焦磷酸酯法尼酯焦磷
4、酸(FPP)牻牛儿基牻牛儿基焦磷酸(GGPP)HMG-CoAHMG-CoAFPP 合成酶胆固醇他汀类药物 X 含氮双膦酸药物抑制含氮双膦酸药物抑制FPPFPP合酶，从而阻止小分合酶，从而阻止小分子鸟苷三磷酸酶信号蛋白的异戊烯化，而后者对子鸟苷三磷酸酶信号蛋白的异戊烯化，而后者对于保证细胞的功能和存活都是必需的。于保证细胞的功能和存活都是必需的。XSSSRasRhoRab双膦酸药物作用机制双膦酸药物作用机制双膦酸药物作用机制双膦酸药物作用机制 -抑制破骨细胞抑制破骨细胞抑制破骨细胞抑制破骨细胞1.Rogers MJ,Frith JC,Luckman P,et al.Bone.1999;24(su
5、ppl):73S-792.Coxon FP,Helfrich MH,Larijan B,et al.J Biol Chem.2001;276:48213-48222.被单核细胞吸收可能会引起急性期反应现在学习的是第6页，共35页LOGO唑来膦酸是作用最强的双膦酸盐唑来膦酸是作用最强的双膦酸盐Green JR,et al.J Bone Miner Res.1994;9:745-751.高钙血症小鼠体内相对抑制强度体外相对抑制强度，骨培养100101102103104105106100101102103唑来膦酸利塞膦酸盐伊班膦酸盐阿仑膦酸盐奥帕膦酸盐帕米膦酸Neridronate氯屈膦酸盐羟乙双膦
6、酸盐R=0.97动物研究证实：唑来膦酸的骨吸收抑制强度是帕米膦酸盐的100-850倍现在学习的是第8页，共35页LOGO唑来膦酸：关键药理学特性唑来膦酸：关键药理学特性n体外研究：骨表面的强结合力体外研究：骨表面的强结合力n最强的结合率最强的结合率n最低的脱离率最低的脱离率n体外研究：强大的体外研究：强大的FPP合成酶合成酶 抑制作用抑制作用n最强的抗吸收作用最强的抗吸收作用n最低的用药剂量最低的用药剂量n一年仅需用药一次一年仅需用药一次1.Nancollas GH,et al.Bone.2006;38:617-627.2.Dunford JE,et al.J Pharmacol Exp Th
7、er.2001;296:235-242.与羟基磷灰石的结合力 101243KL(L/mol x 106)CLO ETD RIS IBA ALN ZOLALN IBA RIS ZOLIC50(mM)0.00.10.20.30.40.5rhFPP 合成酶2现在学习的是第9页，共35页LOGO单次静脉注射人类的等效剂量单次静脉注射人类的等效剂量 对于骨组织微结构具有保护作用对于骨组织微结构具有保护作用 去卵巢大鼠治疗32周后近端胫骨干骺端Micro-CT图像Gasser JA,Green JR.Bone.2002;30(3):41S.成人唑来膦酸5mg的等效剂量OVX 4 g/kg 20 g/kg1
8、00 g/kgSHAM现在学习的是第10页，共35页LOGO唑来膦酸抑制骨吸收与矿化作用唑来膦酸抑制骨吸收与矿化作用 具有更高的治疗比具有更高的治疗比Green JR,et al.J Bone Miner Res.1994;9:745-751.2.Data on file,Novartis.体外颅骨测量：抑制重吸收 vs 矿化作用治疗比抑制矿化抑制骨吸收化合物400200.05阿伦膦酸IC50(M)2IC50(M)1500帕米膦酸1000.215,0000.00230唑来膦酸 0.4氯屈膦酸 50125利塞膦酸0.0160060.02伊班膦酸40084.0依替膦酸102.5现在学习的是第11页
9、，共35页LOGO 唑来膦酸在骨组织循环的可能机制唑来膦酸在骨组织循环的可能机制高吸附力的双膦酸药物在骨组织中很少弥散，停留在骨表面附近BPBPBPBP通过循环强大的再吸附作用BP低脱离BP迅速吸收R.G.G.Russell/Bone 40(2007)S21S25注射后几个月内组织液中仍可检测到双膦酸类药物n唑来膦酸与骨矿盐的强大结合力:现在学习的是第12页，共35页LOGOPage 13HORIZON-Recurrent Fracture Trialn一年一次给予唑来膦酸一年一次给予唑来膦酸5mg5mgn主要终点主要终点-降低髋部脆性骨折后手术治疗患者新发骨折风险降低髋部脆性骨折后手术治疗患
10、者新发骨折风险n次要终点次要终点-降低临床椎体、髋部以及非椎体骨折风险降低临床椎体、髋部以及非椎体骨折风险-治疗治疗12、24个月增加非髋部骨折人群全髋、股骨颈个月增加非髋部骨折人群全髋、股骨颈BMD现在学习的是第13页，共35页LOGOHORIZON-Recurrent Fracture Trialn随机、双盲、安慰剂对照试验随机、双盲、安慰剂对照试验n2127 男性和女性男性和女性,148 临床研究中心临床研究中心,23 国家国家n治疗治疗n一年注射一次唑来膦酸或安慰剂一年注射一次唑来膦酸或安慰剂n起始负荷剂量维生素起始负荷剂量维生素 D 50,000125,000 IUn钙剂钙剂 100
11、01500 mg/d;vitamin D 8001200 IU/dn随访四次，分别在治疗后第随访四次，分别在治疗后第 6,12,24,和和 36 个月个月Lyles KW,et al.N Engl J Med.2007.e-publication 10.1056/NEJMoa074941 现在学习的是第14页，共35页LOGO唑来膦酸唑来膦酸5毫克毫克-总死亡率降低达总死亡率降低达28%月024681012141618风险率,0.72(95%CI,0.560.93)P=.0117累积危险性(%)04812162024283236危险人数ZOL 5 mg 10541029987943806 67
12、4507348237144安慰剂10571028993945804681511364236149ZOL 5 mg(n=1065)安慰剂(n=1062)28%绝对风险降低,3.7%Lyles KW,et al.N Engl J Med.2007.e-publication 10.1056/NEJMoa074941 现在学习的是第16页，共35页LOGO骨折延迟愈合的发生率（%）1/584/467/1768/27112/5646/19112/23118/575唑来膦酸5mg安慰剂2周2-4周4-6周6周P值OR（95%CI）0.19(0.01,1.35)0.78(0.25,2.40)1.80(0.
13、73,4.67)1.48(0.72,3.20)0.100.670.200.29研究结论：术后注射唑来膦酸不影响骨松骨折愈合骨折手术后滴注唑来膦酸时间骨折手术后滴注唑来膦酸时间 对骨折愈合无临床影响对骨折愈合无临床影响Lyles KW,et al.N Engl J Med.2007.e-publication 10.1056/NEJMoa074941 现在学习的是第17页，共35页LOGOHORIZON-Recurrent Fracture Trial结结 论论nZOL 5 mg 髋部骨折手术后髋部骨折手术后90天内治疗：天内治疗：n整体临床骨折风险降低 35%n椎体骨折风险降低椎体骨折风险降低
14、 46%n非椎体骨折风险降低非椎体骨折风险降低 27%n死亡率降低死亡率降低 28%n没有出现下颌骨坏死、骨折愈合延迟、心血管以及肾脏毒性反应没有出现下颌骨坏死、骨折愈合延迟、心血管以及肾脏毒性反应nZOL 5 mg是第一个证实具有降低髋部骨折后是第一个证实具有降低髋部骨折后 再发骨折以及死亡率的骨质疏松治疗药物再发骨折以及死亡率的骨质疏松治疗药物Lyles KW,et al.N Engl J Med.2007.e-publication 10.1056/NEJMoa074941 现在学习的是第18页，共35页LOGO 唑来膦酸与利塞磷酸唑来膦酸与利塞磷酸 调节骨转换的比较研究调节骨转换的比较
15、研究唑来膦酸与利塞磷酸唑来膦酸与利塞磷酸现在学习的是第19页，共35页LOGO唑来膦酸与利塞膦酸治疗唑来膦酸与利塞膦酸治疗唑来膦酸与利塞膦酸治疗唑来膦酸与利塞膦酸治疗 碱性磷酸酶正常化疗效比较碱性磷酸酶正常化疗效比较碱性磷酸酶正常化疗效比较碱性磷酸酶正常化疗效比较天数010203040506070809010010286391182*7%碱性磷酸酶水平正常患者百分比(%)*P .001.唑来膦酸(n=176)利塞磷酸(n=171)Reid IR,et al.N Engl J Med.2005;353:898-908.1%*63%*76%*89%26%49%58%现在学习的是第20页，共35页L
16、OGO唑来膦酸使平均血浆碱性磷酸酶唑来膦酸使平均血浆碱性磷酸酶 水平恢复正常水平恢复正常*P .001010286391182天数0100200300400500全血碱性磷酸酶水平(U/L)*随访时平均血浆碱性磷酸酶水平随访时平均血浆碱性磷酸酶水平(SE)SE)唑来膦酸(n=176)利塞膦酸(n=171)正常范围Reid IR,et al.N Engl J Med.2005;353:898-908.*P .001*P .001*P .001*P .001现在学习的是第21页，共35页LOGO唑来膦酸使平均尿唑来膦酸使平均尿CTX水平恢复正常水平恢复正常030060090012001500180
17、0210024002700300033003600*唑来膦酸(n=176)利塞膦酸(n=171)天数尿-CTX(mg/mmol creat)010286391182随访时平均尿CTX水平变化绝对值Reid IR,et al.N Engl J Med.2005;358:898-908.*P .001.现在学习的是第22页，共35页LOGO唑来膦酸使平均血浆唑来膦酸使平均血浆P1NP水平恢复正常水平恢复正常0100200300400500600血浆 P1NP(ng/mL)*唑来膦酸 (n=176)利塞膦酸(n=171)010286391182天数参考范围*P .001 between groups
18、.Reid I,et al.Poster presented at ECCEO6;March 15-18,2006;Vienna,Austria.现在学习的是第23页，共35页LOGO唑来膦酸与利塞膦酸疗效比较唑来膦酸与利塞膦酸疗效比较 结结 论论单次静脉输注单次静脉输注15分钟唑来膦酸与利塞膦酸比较：分钟唑来膦酸与利塞膦酸比较：治疗仅一个月时即产生更强的治疗反应，患者血浆碱性磷酸酶水平正常率过高碱性磷酸酶水平降低75%患者百分比无论患者基线状态，均维持更强疗效持久的缓解期现在学习的是第24页，共35页LOGO25唑来膦酸唑来膦酸5mg5mg和阿仑膦酸盐和阿仑膦酸盐70mg70mg 治疗绝经后
19、骨质疏松症疗效对比治疗绝经后骨质疏松症疗效对比研研究究n入选主要标准入选主要标准 n绝经后女性绝经后女性n年龄在年龄在45-7945-79岁之间岁之间n筛查前筛查前3 3个月内腰椎或股骨颈个月内腰椎或股骨颈DXADXA扫描的扫描的T T评分评分-2.0-2.0n随机分配随机分配128128位患者（位患者（117117位完成试验，位完成试验，1111位中止研究）位中止研究）唑来膦酸与阿仑膦酸盐唑来膦酸与阿仑膦酸盐现在学习的是第25页，共35页LOGOSaag K,et al.Bone.2007;40:1238-1243.研究目的研究目的 n主要目的：主要目的：n通过比较与通过比较与1 1周时尿液
20、周时尿液NTXNTX基线变化的百分比，评价对骨转基线变化的百分比，评价对骨转换的起效速度换的起效速度n次要目的：次要目的：n与基线相比，评价尿液与基线相比，评价尿液NTXNTX、血清、血清-CTX-CTX和骨特异性碱性磷和骨特异性碱性磷酸酶随时间变化的百分比酸酶随时间变化的百分比n评价患者对每年一次静脉输液或每周口服治疗评价患者对每年一次静脉输液或每周口服治疗 （第（第2424周调查问卷）的倾向性周调查问卷）的倾向性现在学习的是第26页，共35页LOGO27平均尿 NTX（标准差）(nmol BCE/mmol肌酐)ZOL 5 mg(n=69)ALN 70 mg(n=59)*P0.001Saag
21、 K,et al.Bone.2007;40:1238-1243.基线和一周时的尿基线和一周时的尿NTX水平水平46.145.815.235.501020304050基线第1周基线第1周P .0001*现在学习的是第27页，共35页LOGOPage 2828*P0.001表示ZOL与ALN相比自基线的相对变化ALN阿仑膦酸盐；NTX=型胶原的N端肽；ZOL唑来膦酸 Saag K,et al.Bone.2007;40:1238-1243.平均血清平均血清-CTX随时间的变化随时间的变化平均血清-CTX(标准差)(ng/mL)0.30.202468101214161820222426周0.00.50
22、.40.1*ZOL 5 mg(n=69)ALN 70 mg(n=59)现在学习的是第28页，共35页LOGO29Saag K,et al.Bone.2007;40:1238-1243.患者倾向性调查表患者倾向性调查表 研究结束时（此时患者仍处于盲态）向患者发放倾研究结束时（此时患者仍处于盲态）向患者发放倾向性调查表向性调查表要求患者针对下述要求患者针对下述4 4种标准选择一种治疗（每年一次种标准选择一种治疗（每年一次静脉输注、每周口服片剂或两种均可）静脉输注、每周口服片剂或两种均可）更方便更方便更满意更满意 更希望长期治疗更希望长期治疗总体倾向性总体倾向性现在学习的是第29页，共35页LOGO
23、Page 300.7 mg52%48%通过肾脏排出1,30.4 mg70 mg/w (52 x 70mg=3640mg/y)阿仑膦酸钠阿仑膦酸钠阿仑膦酸钠阿仑膦酸钠口服:99%经过消化系统,而不被吸收3Khan SA,Kanis JA,Vasikaran S et al(1997)Elimination and biochemical responses to intravenous alendronate in postmenopausal osteoporosis.J Bone Miner Res 12:17001707*In vivo potency:Dose at which a 20
24、%BMD increase is observed(Drug substance microgram/kg)12Chen T,Berenson J,Vescio R et al(2002)Pharmacokinetics and pharmacodynamics of zoledronic acid in cancer patients with bone metastases.J Clin Pharmacol 42:12281Russell RGG,Watts NB,Ebetino FH and Rogers MJ(2008)Mechanisms of action of bisphosph
25、onates:similarities and differences and their potential influence on clinical efficacy.Osteoporos Int 19:7337590.08*1.52*静点与口服双膦酸药物有何不同静点与口服双膦酸药物有何不同?约 1:205 mg/y剂量血浆骨组织61%3 mg39%通过肾脏排出(24h)1,22 mg唑来膦酸唑来膦酸5 mgIV:100%生物利用度所需药物浓度*(52w x 0.4mg 21 mg/y)现在学习的是第30页，共35页LOGOPage 31口服BP(e.g.70mg/周)完全依从ZOL(唑
26、来膦酸(5mg 一年输注一次)1w2w3w4w5w6w7w8w在骨表面形成骨保护层的双膦酸药物剂量用药静脉滴注与口服双膦酸药物静脉滴注与口服双膦酸药物随时间进展在骨表面沉积量随时间进展在骨表面沉积量 示意图开始治疗后的时间现在学习的是第31页，共35页LOGOPage 32xx1w2w3w4w5w6w7w8w在骨表面形成骨保护层的双膦酸药物剂量口服BP(e.g.70mg/周)完全依从口服BP(e.g.70mg/周)8周漏服2次开始治疗后的时间用药ZOL(唑来膦酸(5mg 一年输注一次)静脉滴注与口服双膦酸药物静脉滴注与口服双膦酸药物随时间进展在骨表面沉积随时间进展在骨表面沉积量 示意图现在学习
27、的是第32页，共35页LOGO33唑来膦酸与阿仑膦酸盐唑来膦酸与阿仑膦酸盐 结结结结 论论论论 n与每周口服阿仑膦酸盐相比，单次输注唑来膦酸与每周口服阿仑膦酸盐相比，单次输注唑来膦酸5mg5mg可可产生以下结果：产生以下结果：n更加迅速起效迅速起效，降低尿NTX水平快速n1至24周尿NTX的降低幅度更大n两组中不良事件的整体发生率相似两组中不良事件的整体发生率相似n最初3天内一过性用药后症状更常见于唑来膦酸组n多数患者倾向于每年一次输注治疗多数患者倾向于每年一次输注治疗Saag K,et al.Bone.2007;40:1238-1243.现在学习的是第33页，共35页LOGO总结总结总结总结
28、 ：唑来膦酸盐唑来膦酸盐唑来膦酸盐唑来膦酸盐-密固达的优势密固达的优势1.疗效疗效:高效高效(仅需要少量的药物仅需要少量的药物)广泛的临床研究项目广泛的临床研究项目,临床证据临床证据确保临床研究的疗效在实际应用中得到实现确保临床研究的疗效在实际应用中得到实现2.作用周期作用周期:由于和骨组织的高结合力由于和骨组织的高结合力,为患者提供全年骨骼保护为患者提供全年骨骼保护3.快速起效快速起效:静脉给药方式静脉给药方式4.安全性安全性:除了急性一过性症状外除了急性一过性症状外,整体安全性与安慰剂组相当整体安全性与安慰剂组相当.全年内不需全年内不需要暴露于循环系统要暴露于循环系统,不增加胃肠道反应风险不增加胃肠道反应风险.现在学习的是第34页，共35页LOGO感感谢谢大大家家观观看看现在学习的是第35页，共35页