基因与基因组精选PPT.ppt

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1、关于基因与基因组第1页，讲稿共78张，创作于星期日第一节第一节 基因与基因组的概念基因与基因组的概念Section 1 Concept of Gene and Genome第2页，讲稿共78张，创作于星期日基基 因因染色体染色体DNA一、基因的概念一、基因的概念 基因基因(gene)：也称遗传因子，是染色体上呈直线排列：也称遗传因子，是染色体上呈直线排列的遗传单位，是编码有功能的蛋白质多肽链或的遗传单位，是编码有功能的蛋白质多肽链或RNA所必需的全部核苷酸序列。所必需的全部核苷酸序列。非编码序列非编码序列(内含子内含子)编码序列编码序列(外显子外显子)多肽链多肽链功能功能RNA(rRNA及及t

2、RNA等等)第3页，讲稿共78张，创作于星期日基因的分类：基因的分类：(1)蛋白质基因：终产物为蛋白质蛋白质基因：终产物为蛋白质(2)非非翻翻译译基基因因：可可被被转转录录，但但不不被被翻翻译译，如如rRNA、tRNA等等(3)不不转转录录基基因因：不不被被转转录录，参参与与基基因因的的表表达达调调控控，常常称为控制基因，如启动基因和操纵基因称为控制基因，如启动基因和操纵基因第4页，讲稿共78张，创作于星期日 基因座基因座(locus)：基因在染色体上的位置。：基因在染色体上的位置。等位基因等位基因(allele)：一对同源染色体在同一基因座上的一：一对同源染色体在同一基因座上的一对基因。对基

3、因。复等位基因复等位基因(multiple allele)：在一个群体中，每个基因座上：在一个群体中，每个基因座上可以有两个以上等位基因。可以有两个以上等位基因。纯纯合合子子(homozygote)：生生物物体体带带有有一一对对完完全全相相同同的的等等位位基因，即纯种基因，即纯种(true-breeding)。杂杂合合子子(heterozygote)：生生物物体体带带有有一一对对不不同同的的等等位位基基因因，即即杂种杂种(hybrid)。第5页，讲稿共78张，创作于星期日显显性性基基因因(dominant gene)与与隐隐性性基基因因(recessive gene)：当当一一个个等等位位基基

4、因因决决定定生生物物性性状状的的作作用用强强于于另另一一等等位位基基因因时时，该基因就称为显性基因，而另一基因称为隐性基因。该基因就称为显性基因，而另一基因称为隐性基因。完全显性完全显性(complete dominance)：显性完全掩盖隐性。：显性完全掩盖隐性。不不完完全全显显性性(incomplete dominance)：两两者者相相互互作作用用而而出出现现介介于两者中间的性状。于两者中间的性状。第6页，讲稿共78张，创作于星期日基因座与等位基因基因座与等位基因人人血血型型基基因因座座AAOABO ABBBOO人血型复等位基因：人血型复等位基因：A、B、O显性基因：显性基因：A、BO，

5、隐性基因：，隐性基因：OA、B共显性：共显性：AB(不完全显性不完全显性)纯合子纯合子杂合子杂合子第7页，讲稿共78张，创作于星期日二、基因组的概念二、基因组的概念(1)基基因因组组(genome)：也也称称染染色色体体组组，指指在在二二倍倍体体的的细细胞胞或或个个体体中中，能能维维持持配配子子或或配配子子体体正正常常功功能能的的最最低低数数目的一套染色体。目的一套染色体。细胞质基因组细胞质基因组线粒体基因组线粒体基因组叶绿体基因组叶绿体基因组原核生物基因组：基因带原核生物基因组：基因带第8页，讲稿共78张，创作于星期日(2)基因组基因组DNA序列的分类：序列的分类：基因序列和非基因序列基因序

6、列和非基因序列 编码序列和非编码序列编码序列和非编码序列 单一序列和重复序列单一序列和重复序列 轻度重复序列，中度重复序列和高度重复序列。轻度重复序列，中度重复序列和高度重复序列。(3)基因组学基因组学(genomics)：研究生物体基因和基因组的结构、组成及功能。研究生物体基因和基因组的结构、组成及功能。结构基因组学结构基因组学(structural genomics)功能基因组学功能基因组学(functional genomics)第9页，讲稿共78张，创作于星期日第二节第二节 病毒基因组病毒基因组Section 2 Virus Genome第10页，讲稿共78张，创作于星期日一、病毒一、

7、病毒微小颗粒微小颗粒单一核酸单一核酸(DNA或或RNA)无完整细胞结构无完整细胞结构(非细胞型微生物非细胞型微生物)寄生于活细胞寄生于活细胞第11页，讲稿共78张，创作于星期日脂质层脂质层被膜被膜病毒基因病毒基因组组RNA逆转录酶逆转录酶外壳蛋白外壳蛋白HIV病毒结构模式图病毒结构模式图第12页，讲稿共78张，创作于星期日S蛋白蛋白M蛋白蛋白HE蛋白蛋白E蛋白蛋白RNA核衣壳磷蛋白核衣壳磷蛋白冠状病毒结构模型冠状病毒结构模型(SARS)第13页，讲稿共78张，创作于星期日小表面蛋白小表面蛋白中表面蛋白中表面蛋白大表面蛋白大表面蛋白DNA聚合酶聚合酶二十面体二十面体核衣壳核衣壳HBV结构模型结构

8、模型第14页，讲稿共78张，创作于星期日二、病毒基因组的结构特点二、病毒基因组的结构特点1.病毒基因组大小相差较大病毒基因组大小相差较大 乙肝病毒乙肝病毒 3kb 4种蛋白种蛋白 痘病毒痘病毒 300kb 几百种蛋白几百种蛋白2.核酸组成复杂核酸组成复杂闭环双链闭环双链DNA 乳头瘤病毒乳头瘤病毒线性双链线性双链DNA 腺病毒腺病毒单链单链RNA 脊髓灰质炎病毒、脊髓灰质炎病毒、SARS、HIV双链双链RNA 呼肠孤病毒、轮状病毒呼肠孤病毒、轮状病毒第15页，讲稿共78张，创作于星期日3.基因组可由节段基因组可由节段RNA组成组成单链节段单链节段RNA 流感病毒流感病毒(8条条RNA单链单链)

9、双链节段双链节段RNA 呼肠孤病毒呼肠孤病毒(10条条RNA双链双链)4.基因重叠基因重叠(overlapping gene，重叠基因，重叠基因)(1)一个基因完全在另一个基因里面一个基因完全在另一个基因里面(2)部分重叠部分重叠(3)单碱基重叠单碱基重叠第16页，讲稿共78张，创作于星期日噬菌体噬菌体X174的重叠基因的重叠基因顺反子顺反子间隔区间隔区第17页，讲稿共78张，创作于星期日5.基因组大部分序列用于编码蛋白质基因组大部分序列用于编码蛋白质X174中中不不翻翻译译的的部部分分5，不不翻翻译译的的DNA序序列列通通常常是是基因表达的调控序列。基因表达的调控序列。6.存在转录单元存在转

10、录单元(功能单位功能单位)功功能能相相关关的的蛋蛋白白质质基基因因丛丛集集在在基基因因组组的的一一个个或或几几个个特特定定部部位。位。7.除反转录病毒外，病毒基因组一般都是单倍体。除反转录病毒外，病毒基因组一般都是单倍体。8.噬噬菌菌体体(原原核核细细胞胞病病毒毒)基基因因是是连连续续的的；而而真真核核细细胞胞 病病毒毒的基因是不连续的。的基因是不连续的。第18页，讲稿共78张，创作于星期日三、三、HBV基因组结构基因组结构HBV：hepatitis B virus基因组为基因组为不完全双链非闭合环状不完全双链非闭合环状DNA (-)-DNA：3.2 kb，5端与引物酶结合端与引物酶结合 (+

11、)-DNA：1.62.8kb，桥连未闭合的，桥连未闭合的(-)链链 有基因重叠有基因重叠 仅仅4个基因个基因第19页，讲稿共78张，创作于星期日HBV3182bpPSpre-S2pre-S1XCpre-C12(-)-DNA(+)-DNApoly(A)C：核衣壳蛋白：核衣壳蛋白S：包膜蛋白：包膜蛋白 P：聚合酶：聚合酶X：调控蛋白：调控蛋白HBV基基因因组组结结构构引物酶引物酶第20页，讲稿共78张，创作于星期日四、四、HIV基因组结构基因组结构HIV：human immunodeficiency virus分两型：分两型：HIV-1和和HIV-2基因组为基因组为双份的双份的RNA，长，长971

12、8nt 三个结构基因：三个结构基因：gag、pol和和env 六个附加基因六个附加基因(包括调节基因包括调节基因)：tat、rev、nef、vif、vpr、vpu(HIV-1)或或vpx(HIV-2)第21页，讲稿共78张，创作于星期日HIV-1基因组结构基因组结构HIV-2基因组结构基因组结构第22页，讲稿共78张，创作于星期日第三节第三节 原核基因组原核基因组Section 3 Prokaryotic Genome第23页，讲稿共78张，创作于星期日一、细菌染色体基因组结构的一般特点一、细菌染色体基因组结构的一般特点1.一条环状双链一条环状双链DNA分子分子 具有类核：具有类核：中央为中央

13、为RNA和支架蛋白；和支架蛋白；外围是双链闭环超螺旋外围是双链闭环超螺旋DNA。DNA通常与细胞膜相连。通常与细胞膜相连。E.coli 细细胞模式图胞模式图DNA与细与细胞膜相连处胞膜相连处第24页，讲稿共78张，创作于星期日E.coli 细胞细胞DNA电镜照片电镜照片第25页，讲稿共78张，创作于星期日蛋白质蛋白质核心核心超螺旋超螺旋DNA环环大肠杆菌染色体结构模式图大肠杆菌染色体结构模式图第26页，讲稿共78张，创作于星期日2.具有操纵子结构具有操纵子结构 功能相关的结构基因串联在一起，受同一个调节区的调节。功能相关的结构基因串联在一起，受同一个调节区的调节。3.结构基因常为单拷贝，结构基

14、因常为单拷贝，rRNA的基因常为多拷贝的基因常为多拷贝4.非编码序列所占比例小非编码序列所占比例小5.具有编码同工酶的同基因具有编码同工酶的同基因(isogene)6.一般无基因重叠现象一般无基因重叠现象第27页，讲稿共78张，创作于星期日7.具有各种功能识别区具有各种功能识别区:复制起始区复制起始区OriC与终止区与终止区 TerC、转录启动区和终止、转录启动区和终止 区等。区等。8.基基因因或或操操纵纵子子的的终终末末往往往往具具有特殊的终止顺序有特殊的终止顺序 强终止子：有强终止子：有poly(T)弱终止子：无弱终止子：无poly(T)9.有可移动序列，如转座子和质粒等。有可移动序列，如

15、转座子和质粒等。色色氨氨酸酸操操纵纵子子的的终终止止子子第28页，讲稿共78张，创作于星期日二、质粒二、质粒1.质质粒粒(plasmid)：在在细细菌菌细细胞胞中中，独独立立于于染染色色体体之之外外存存在的一些能复制和遗传的环状在的一些能复制和遗传的环状DNA分子。分子。类核类核质质 粒粒细菌细胞质粒示意图细菌细胞质粒示意图第29页，讲稿共78张，创作于星期日E.coli 细胞细胞DNA电镜照片电镜照片第30页，讲稿共78张，创作于星期日细胞中质粒细胞中质粒的不同形态的不同形态第31页，讲稿共78张，创作于星期日2.质粒的特性质粒的特性 常含有特殊基因：如抗生素的抗性基因常含有特殊基因：如抗生

16、素的抗性基因 有复制起始区：能自主复制有复制起始区：能自主复制 可与宿主染色体整合：随宿主染色体同步复制可与宿主染色体整合：随宿主染色体同步复制 可遗传：细胞分裂时，可传递给子代可遗传：细胞分裂时，可传递给子代 可转移：由一个细胞转移到另一个细胞可转移：由一个细胞转移到另一个细胞 大小不定：小的约有大小不定：小的约有1kb，大的可达，大的可达250kb 拷贝数不定：严紧型拷贝数不定：严紧型(stringent)和松弛型和松弛型(relaxed)不不相相容容性性(plasmid incompatibility)：有有些些质质粒粒不不能能共共存于一个细菌的细胞内存于一个细菌的细胞内第32页，讲稿共

17、78张，创作于星期日 致育因子致育因子(Fertility(F)plasmids)通过接合在供体和受体间传递遗传物质。通过接合在供体和受体间传递遗传物质。F因子：可以合成和装配性纤毛；因子：可以合成和装配性纤毛；重组区：有多个插入序列重组区：有多个插入序列 复制区：复制区：ori V和和ori T3.质粒类型质粒类型 抗性质粒抗性质粒(Resistance(R)plasmids)通常是一些抗生素抗性基因，如通常是一些抗生素抗性基因，如KanR，AmpR等。等。第33页，讲稿共78张，创作于星期日通过通过F因子性纤毛在两个细菌细胞间转移因子性纤毛在两个细菌细胞间转移DNA第34页，讲稿共78张，

18、创作于星期日 Col 质粒质粒 编码大肠杆菌素编码大肠杆菌素(colicins)，可杀死其它细菌。，可杀死其它细菌。如如E.coli中的中的ColE1。降解质粒降解质粒(degradative plasmids)可使宿主代谢特殊分子，如甲苯或水杨酸等。可使宿主代谢特殊分子，如甲苯或水杨酸等。侵入性质粒侵入性质粒(virulence plasmids)使宿主菌具有致病能力，如使宿主菌具有致病能力，如Ti质粒，质粒，Ri质粒等。质粒等。第35页，讲稿共78张，创作于星期日三、转座因子三、转座因子(transposable elements)1.转座因子概念转座因子概念 是是指指DNA分分子子中中不

19、不依依靠靠同同源源性性重重组组也也能能移移动动位位置置的的DNA节段。已知转座因子的大小为节段。已知转座因子的大小为750-40000bp。2.分类分类 (1)插入序列插入序列(insertion sequence，IS)编码转位酶编码转位酶(transposase)，可含有启动子。，可含有启动子。(2)转座子转座子(transposon，Tn)含有一到几个基因，编码抗药性或毒素基因。含有一到几个基因，编码抗药性或毒素基因。第36页，讲稿共78张，创作于星期日转座子的结构图解转座子的结构图解(两侧的两侧的IS组件可以同向或反向，可以相同或不同组件可以同向或反向，可以相同或不同)第37页，讲稿共

20、78张，创作于星期日第四节第四节 真核基因组真核基因组Section 4 Eukaryotic Genome第38页，讲稿共78张，创作于星期日一、真核生物基因组的特点一、真核生物基因组的特点1.与蛋白质结合形成染色体，储存于细胞核内，常为与蛋白质结合形成染色体，储存于细胞核内，常为 二二倍体倍体(除配子体外除配子体外)2.转录产物为单顺反子转录产物为单顺反子3.存在重复序列存在重复序列4.非编码序列比重大非编码序列比重大5.基因不连续基因不连续6.基因组大，多个复制起点基因组大，多个复制起点第39页，讲稿共78张，创作于星期日人类基因组染色体模式图人类基因组染色体模式图第40页，讲稿共78张

21、，创作于星期日人类细胞整套染色体人类细胞整套染色体(白细胞白细胞)第41页，讲稿共78张，创作于星期日人姐妹染色体电镜照片人姐妹染色体电镜照片(有丝分离中期有丝分离中期)第42页，讲稿共78张，创作于星期日核小体核小体H1组蛋白组蛋白组蛋白组蛋白八聚体八聚体第43页，讲稿共78张，创作于星期日二、真核生物基因组的重复序列二、真核生物基因组的重复序列1.高度重复序列高度重复序列 重复频率高重复频率高(106)，复性速度很快。，复性速度很快。反向重复、串联重复和散布重复反向重复、串联重复和散布重复(1)倒位倒位(反向反向)重复序列重复序列(inverted repeat sequence)两个相同

22、顺序的互补拷贝在同一两个相同顺序的互补拷贝在同一DNA链上反向排列而成。链上反向排列而成。高度重复序列、中度重复序列和低度重复序列。高度重复序列、中度重复序列和低度重复序列。第44页，讲稿共78张，创作于星期日回文结构回文结构(palin-drome structure)：指没指没有间隔的反向重复序列。有间隔的反向重复序列。反向重复反向重复反向重复反向重复变性变性复性复性第45页，讲稿共78张，创作于星期日(2)串联重复序列串联重复序列.长度：长度：2172bp重复单位排列成串而形成。重复单位排列成串而形成。.碱碱基基组组成成：串串联联重重复复序序列列的的碱碱基基组组成成不不同同于于其其他他部

23、部份份，在在等等密密度度梯梯度度离离心心时时与与主主体体DNA分分开开，称称卫卫星星DNA。特点：特点：.物种局限：只发现于真核生物。物种局限：只发现于真核生物。第46页，讲稿共78张，创作于星期日 串联重复序列分类串联重复序列分类 卫星卫星DNA、小卫星、小卫星DNA和微卫星和微卫星DNA。.卫星卫星DNA(satellite DNA)重复区涵盖重复区涵盖100kb5Mb 大部分位于染色体着丝点大部分位于染色体着丝点 重复单位重复单位2bp172bp 灵长类灵长类 170bp 非洲绿猴非洲绿猴 172bp 人类人类 171bp 约占每个染色体的约占每个染色体的35%第47页，讲稿共78张，创

24、作于星期日.小卫星小卫星DNA(minisatellite DNA)重复区域在重复区域在0.1kb20kb，包括两类：，包括两类：可变数目串联重复序列可变数目串联重复序列(variable number of tandem repeats，VNTR，980bp)：可用于：可用于DNA指纹指纹(DNA finger printing)鉴定技术。鉴定技术。端粒：人类端粒的重复序列是端粒：人类端粒的重复序列是TTAGGG，涵盖，涵盖1015kb，与细胞老化有关。，与细胞老化有关。第48页，讲稿共78张，创作于星期日 重复单元重复单元16bp的短串联接重复的短串联接重复(short tandem re

25、peats，STR)，涵盖区域小于涵盖区域小于150bp 重复数目亦随个体而异，广泛被用於重复数目亦随个体而异，广泛被用於DNA指纹指纹.微卫星微卫星DNA(microsatellite DNA)。(3)散布重复序列散布重复序列 可看成是一种转座子，借可看成是一种转座子，借DNA重组机制转移重组机制转移 每个重复单位的序列并非完全相同每个重复单位的序列并非完全相同第49页，讲稿共78张，创作于星期日 参与复制水平的调节参与复制水平的调节 参与基因表达的调控参与基因表达的调控 参与转座作用参与转座作用 与进化有关与进化有关 用于用于DNA指纹，区分个体指纹，区分个体 可能与同源染色体的联会配对有

26、关可能与同源染色体的联会配对有关(4)高度重复顺序的功能高度重复顺序的功能第50页，讲稿共78张，创作于星期日2.中度重复顺序中度重复顺序 (1)特点特点 重复数十至数万次重复数十至数万次(105)复性速度中等复性速度中等 少数在基因组中成串排列，大多数与单拷贝基因少数在基因组中成串排列，大多数与单拷贝基因间隔排列间隔排列(2)分类分类 短分散片段短分散片段(SINES)平均长度约平均长度约300bp(500bp)拷贝数可达拷贝数可达10万左右，如万左右，如Alu家族，家族，Hinf家族家族第51页，讲稿共78张，创作于星期日 长分散片段长分散片段(LINES)平均长度平均长度35005000

27、bp 拷贝数一般在拷贝数一般在1万左右，如万左右，如Kpn家族等家族等 中度重复顺序在不同种属基因组中所占比例差异很大，一中度重复顺序在不同种属基因组中所占比例差异很大，一般约般约1040 中度重复序列可用于编码蛋白质或中度重复序列可用于编码蛋白质或rRNA的结构基因，如的结构基因，如HLA基因，基因，rRNA基因，基因，tRNA基因，组蛋白基因，免基因，组蛋白基因，免疫球蛋白基因等。疫球蛋白基因等。中度重复顺序一般具有种属特异性中度重复顺序一般具有种属特异性第52页，讲稿共78张，创作于星期日 重复一次或数次重复一次或数次 复性速度很慢复性速度很慢 在基因组中占在基因组中占50-80 编码各

28、种不同功能的蛋白质编码各种不同功能的蛋白质 两侧往往为散在分布的重复顺序两侧往往为散在分布的重复顺序3.单拷贝顺序单拷贝顺序(低度重复顺序低度重复顺序)第53页，讲稿共78张，创作于星期日4.多基因家族与假基因多基因家族与假基因 指由某一祖先基因经过重复和变异所产生的指由某一祖先基因经过重复和变异所产生的 一组一组基因。基因。多基因家族大致可分为两类：多基因家族大致可分为两类：基因家族成员成簇地分布在某一条染色体上基因家族成员成簇地分布在某一条染色体上 如组蛋白基因家族如组蛋白基因家族 基因家族的不同成员成簇地分布不同染色体上，基因家族的不同成员成簇地分布不同染色体上，如珠蛋白基因家族如珠蛋白

29、基因家族(1)多基因家族多基因家族(multi gene family)第54页，讲稿共78张，创作于星期日组蛋白基因家族组蛋白基因家族第55页，讲稿共78张，创作于星期日(2)假基因假基因(pseudo gene)指在多基因家族中，不能产生有功能的基因产物的一指在多基因家族中，不能产生有功能的基因产物的一些基因些基因 无正常内含子无正常内含子 两侧有顺向重复序列两侧有顺向重复序列5.自私自私DNA(selfish DNA)非编码序列，如高度重复序列、内含子等非编码序列，如高度重复序列、内含子等 大部分没有功用大部分没有功用 可被复制分配可被复制分配第56页，讲稿共78张，创作于星期日三、限制

30、性片段长度多态性三、限制性片段长度多态性 用用限限制制性性内内切切酶酶消消化化基基因因组组DNA时时，在在同同种种生生物物不不同同个个体体中中会会出出现现不不同同长长度度的的限限制制性性片片段段类类型型，即即限限制制性性片段长度多态性片段长度多态性(RFLP)RFLP分为两类：分为两类：点多态性；点多态性；由于由于DNA分子内部发生较大的顺序变化所产生的多态分子内部发生较大的顺序变化所产生的多态性。性。RFLP示意图示意图等位基因等位基因A等位基因等位基因BA/AA/B B/B10kb6kb4kb6kb4kb片片段段长长度度电电泳泳方方向向凝胶电泳凝胶电泳10kb结核分支杆菌基因组结核分支杆菌

31、基因组DNA的的RFLP第57页，讲稿共78张，创作于星期日1.点多态性点多态性(point polymorphism)是由于限制性内切酶位点上发生单个碱基突变而使这是由于限制性内切酶位点上发生单个碱基突变而使这一限制性位点发生丢失或获得。一限制性位点发生丢失或获得。1.2kb0.2kb1.4kbMst Mst Mst Mst Mst Mst：CCTNAGG正常人与镰刀型贫血病人正常人与镰刀型贫血病人珠蛋白的比较珠蛋白的比较第58页，讲稿共78张，创作于星期日2.高变区高变区DNA与与DNA指纹指纹(1)DNA分子内部发生较大的顺序变化产生原因：分子内部发生较大的顺序变化产生原因：顺序改变，如

32、缺失、重复、插入等顺序改变，如缺失、重复、插入等 “高变区高变区”序列导致序列导致(2)高变区高变区(highly variable region)由多个串联重复顺序组成由多个串联重复顺序组成 特特征征是是限限制制酶酶识识别别位位点点的的碱碱基基序序列列没没有有改改变变，改改变变的的只是它在基因组中的相对位置只是它在基因组中的相对位置第59页，讲稿共78张，创作于星期日(2)DNA指纹指纹(DNA fingerprinting)指用限制酶消化个体基因组指用限制酶消化个体基因组DNA，经特异性探针杂交后显，经特异性探针杂交后显示的有个体特异性的示的有个体特异性的DNA图谱。图谱。DNA指纹的应用

33、：遗传病诊断、产前诊断、亲子鉴指纹的应用：遗传病诊断、产前诊断、亲子鉴定以及法医学上对罪犯的确认。定以及法医学上对罪犯的确认。DNA指纹技术探针：常用重复序列中的重复单位。目前指纹技术探针：常用重复序列中的重复单位。目前有两种探针：有两种探针：AGAGGTGGGCAGGTGG AGGGCTGGAGG第60页，讲稿共78张，创作于星期日1 2 3 *4 5 6 7人类人类DNA指纹图谱指纹图谱第61页，讲稿共78张，创作于星期日四、单核苷酸多态性四、单核苷酸多态性(SNP)与个体差异与个体差异SNP：指基因组中特定位点上单核苷酸的差异，是遗传：指基因组中特定位点上单核苷酸的差异，是遗传信息差异的

34、一种基本方式。信息差异的一种基本方式。SNP是人类可遗传的变异中最常见的一种，在人类基是人类可遗传的变异中最常见的一种，在人类基因组中广泛存在，平均每因组中广泛存在，平均每5001000个碱基对中就个碱基对中就有有1个，总数可达个，总数可达300万个甚至更多。万个甚至更多。基因组基因组SNP研究可以揭示了种群及个体之间的差异研究可以揭示了种群及个体之间的差异.第62页，讲稿共78张，创作于星期日SNP研究的意义：研究的意义：(1)进行疾病的遗传连锁分析进行疾病的遗传连锁分析(linkage analysis)及关联分析及关联分析(association analysis)，用于疾病易感基因定位

35、，用于疾病易感基因定位;(2)在药物基因组学在药物基因组学(pharmacogenomics)研究中，可通过研究中，可通过检测检测SNPs的遗传多态性标记揭示人群中不同个体对不的遗传多态性标记揭示人群中不同个体对不同药物的敏感性差异的根本原因。同药物的敏感性差异的根本原因。如多药耐药蛋白如多药耐药蛋白(MDR)、P-糖蛋白糖蛋白(P-gp)、有机阴离子、有机阴离子转运体转运体(OAT)等。等。第63页，讲稿共78张，创作于星期日第五节第五节 人类基因组计划人类基因组计划Section 5 Human Genome Project第64页，讲稿共78张，创作于星期日2000年年6月月26日日，美

36、美国国、英英国国、法法国国、德德国国、日日本本和和中中国国六六国国科科学学家家同同时时向向世世界界宣宣布布人人类类基基因因组组工工作作草草图图基基本本完完成成，绘绘制制出出人人体体97%的的基基因因组组，基基中中85%的的基基因因组组序序列列得得到到了了精精确测定，包含了人体约确测定，包含了人体约30亿个碱基对亿个碱基对的正确排序。的正确排序。第65页，讲稿共78张，创作于星期日一、人类基因组计划的由来与进展一、人类基因组计划的由来与进展 提出：由美国生物学家，诺贝尔奖获得者提出：由美国生物学家，诺贝尔奖获得者杜尔贝科杜尔贝科(R.Dulbecco)于于1986年在美国年在美国科学科学杂志上发

37、表的一篇杂志上发表的一篇文章中提出。文章中提出。主要目标：主要目标：测出人类基因组测出人类基因组DNA长达长达3109碱基对的序碱基对的序列，发现所有人类基因并阐明其在染色体上的位置，列，发现所有人类基因并阐明其在染色体上的位置，从而在整体上破译人类遗传信息。从而在整体上破译人类遗传信息。HGP还包括对一系列模式生物体基因组的全序列测定还包括对一系列模式生物体基因组的全序列测定，如大肠杆菌、酵母、拟南芥、线虫、果蝇和小鼠，如大肠杆菌、酵母、拟南芥、线虫、果蝇和小鼠等。等。第66页，讲稿共78张，创作于星期日 美国政府于美国政府于1990年年10月正式启动了这项将耗资月正式启动了这项将耗资30亿

38、美元、亿美元、为期为期15年的计划，预期在年的计划，预期在2005年完成人类基因组全部序年完成人类基因组全部序列的测定。列的测定。英国、日本、法国、德国的科学家先后加盟，遂扩展英国、日本、法国、德国的科学家先后加盟，遂扩展成国际性合作计划，并于成国际性合作计划，并于1996年举行了国际合作的人年举行了国际合作的人类基因组大规模测序战略会议。类基因组大规模测序战略会议。1997年美国国立卫生研究院成立国家人类基因组研究所年美国国立卫生研究院成立国家人类基因组研究所(NHGRI)。第67页，讲稿共78张，创作于星期日 1999年年7月，中国科学院遗传研究所人类基因组中心在国月，中国科学院遗传研究所

39、人类基因组中心在国际人类基因组组织注册成功，负责测定全部序列的际人类基因组组织注册成功，负责测定全部序列的1%。1999年年12月国际基因组首次完成人体染色体基因完整序月国际基因组首次完成人体染色体基因完整序列的测定。列的测定。2000年年4月美国塞莱拉月美国塞莱拉(Celera)基因研究公司宣布，该公司已基因研究公司宣布，该公司已破译出一名实验者的完整遗传密码。破译出一名实验者的完整遗传密码。2000年年6月人类基因组工作草图基本完成。月人类基因组工作草图基本完成。第68页，讲稿共78张，创作于星期日二、我国人类基因组研究工作的历程与进展二、我国人类基因组研究工作的历程与进展 2000年年4

40、月提前完成人第月提前完成人第3号染色体短臂上号染色体短臂上3000万个碱万个碱基对的工作草图。基对的工作草图。我国人类基因组研究相关工作：我国人类基因组研究相关工作：建立了多民族人群的建立了多民族人群的DNA样品库样品库 疾病基因的研究疾病基因的研究 模式生物体基因组的全序列测定模式生物体基因组的全序列测定第69页，讲稿共78张，创作于星期日三、后基因组时代的展望三、后基因组时代的展望 后基因组时代，亦称功能基因组学时代后基因组时代，亦称功能基因组学时代 后基因组时代目标：揭示基因组的功能及调控机制后基因组时代目标：揭示基因组的功能及调控机制 核心科学问题包括：核心科学问题包括：基因组的多样性

41、基因组的多样性 基因组的表达调控与蛋白产物的功能基因组的表达调控与蛋白产物的功能 模式生物基因组研究等模式生物基因组研究等第70页，讲稿共78张，创作于星期日四、单核苷酸多态性四、单核苷酸多态性(SNP)与个体差异与个体差异SNP：指基因组中特定位点上单核苷酸的差异，是遗传：指基因组中特定位点上单核苷酸的差异，是遗传信息差异的一种基本方式。信息差异的一种基本方式。SNP是人类可遗传的变异中最常见的一种，在人类基因是人类可遗传的变异中最常见的一种，在人类基因组中广泛存在，平均每组中广泛存在，平均每5001000个碱基对中就有个碱基对中就有1个，总数可达个，总数可达300万个甚至更多。万个甚至更多

42、。基因组基因组SNP研究可以揭示了种群及个体之间的差异研究可以揭示了种群及个体之间的差异.第71页，讲稿共78张，创作于星期日SNP研究的意义：研究的意义：(1)进行疾病的遗传连锁分析进行疾病的遗传连锁分析(linkage analysis)及关联分析及关联分析(association analysis)，用于疾病易感基因定位，用于疾病易感基因定位;(2)在药物基因组学在药物基因组学(pharmacogenomics)研究中，可通过研究中，可通过检测检测SNPs的遗传多态性标记揭示人群中不同个体对不同的遗传多态性标记揭示人群中不同个体对不同药物的敏感性差异的根本原因。药物的敏感性差异的根本原因

43、。如多药耐药蛋白如多药耐药蛋白(MDR)、P-糖蛋白糖蛋白(P-gp)、有机阴离、有机阴离子转运体子转运体(OAT)等。等。第72页，讲稿共78张，创作于星期日第六节第六节 药物基因组学药物基因组学Section 6 pharmacogenomics第73页，讲稿共78张，创作于星期日一、药物基因组学的概念和研究目的一、药物基因组学的概念和研究目的 1997年年9月月Marshall在在nature Biotechnology杂志上提出杂志上提出药物基因组学的概念。药物基因组学的概念。药物基因组学药物基因组学(pharmacogenomics)：利用人类基因组学：利用人类基因组学研究方法和技术

44、，研究不同人群研究方法和技术，研究不同人群(个体个体)基因组遗传学差基因组遗传学差异及其对药物反应的影响，以促进新药开发和临床个体异及其对药物反应的影响，以促进新药开发和临床个体化用药的科学。化用药的科学。第74页，讲稿共78张，创作于星期日二、药物基因组学的研究内容二、药物基因组学的研究内容1.基因多态性与药物效应的多样性基因多态性与药物效应的多样性 如细胞色素氧化酶如细胞色素氧化酶P450基因基因(CYP)2.药物遗传多态性药物遗传多态性 药物代谢酶的多态性药物代谢酶的多态性 药物受体的多态性药物受体的多态性 药物靶标的多态性等药物靶标的多态性等3.建立研究方法建立研究方法 将基因组、基因

45、检测等技术与药物研究接合起来将基因组、基因检测等技术与药物研究接合起来第75页，讲稿共78张，创作于星期日三、药物基因组学的应用三、药物基因组学的应用指导新药开发与合理用药。指导新药开发与合理用药。1.指导新药的开发指导新药的开发(1)加速新药开发加速新药开发 SNP应应用用于于遗遗传传病病或或流流行行病病的的遗遗传传学学研研究究，为为制制药药工工业提供新的药靶。业提供新的药靶。用用药药物物基基因因组组学学原原理理开开发发新新药药，能能生生产产更更有有效效的的诊诊断断和治疗性药品。和治疗性药品。第76页，讲稿共78张，创作于星期日(2)重新估价未通过药检的新药重新估价未通过药检的新药 如非典型抗精神病药如非典型抗精神病药-氯氮平的再利用氯氮平的再利用(3)指导新药临床试验指导新药临床试验 可以利用基因型特征筛选病人可以利用基因型特征筛选病人2.指导合理用药指导合理用药 如如膜膜骨骨架架蛋蛋白白(adducin)的的基基因因多多态态性性与与高高血血压压的的发发病病、对对钠敏感性以及对利尿剂的降压效果相关。钠敏感性以及对利尿剂的降压效果相关。第77页，讲稿共78张，创作于星期日感谢大家观看第78页，讲稿共78张，创作于星期日