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1、高级药理学 第三章 药物代谢动力学本讲稿第一页，共三十六页第三章 药物代谢动力学 药物在体内的过程是机体对药物的处置药物在体内的过程是机体对药物的处置（disposition）过程。）过程。从理论上，药物的处置又可以概括为药物的转运和从理论上，药物的处置又可以概括为药物的转运和药物的转化。药物的转化。吸收、分布、排泄属于转运；代谢属于转化。吸收、分布、排泄属于转运；代谢属于转化。本讲稿第二页，共三十六页3.1 3.1 药物的转运药物的转运 l药物的跨膜转运（药物的跨膜转运（transmembrane transport）或药物的转运）或药物的转运（transport）l药物的转运大致可以分为两
2、种方式：被动转运和主动转运药物的转运大致可以分为两种方式：被动转运和主动转运 l3.1.1 被动转运被动转运 又称下山转运或顺梯度转运。又称下山转运或顺梯度转运。图图3-2 药物转运的基本模式图药物转运的基本模式图 图图3-3 溶液溶液pH对弱酸性药物解离度的影响对弱酸性药物解离度的影响 图图3-4 常用的弱酸性药物和弱碱性药物及其常用的弱酸性药物和弱碱性药物及其pKa值，弱酸性药物的解值，弱酸性药物的解离可随离可随pH值的升高而增加；弱碱性药物的解离可随值的升高而增加；弱碱性药物的解离可随pH值的降低而增加值的降低而增加 图图3-5 弱酸性药物（弱酸性药物（pKa=3.4，左）或弱碱性药物（
3、，左）或弱碱性药物（pKa=8.4，右），右）在胃、血浆及尿液中的解离情况示意图在胃、血浆及尿液中的解离情况示意图 本讲稿第三页，共三十六页3.1 3.1 药物的转运（续）药物的转运（续）药物的转运（续）药物的转运（续）l3.1.2 主动转运主动转运l主动转运（主动转运（active transport）本讲稿第四页，共三十六页3.2 3.2 药物的体内过程药物的体内过程 药物自进入机体至离开机体，可分为几个过程，即吸收药物自进入机体至离开机体，可分为几个过程，即吸收（absorption）、分布（）、分布（distribution）、代谢（）、代谢（metabolism）和排泄）和排泄（ex
4、cretion），又简称为），又简称为ADME系统（图系统（图3-6）。药物的体内过程主要包括：药物的体内过程主要包括：l药药物物从从用用药药后后进进入入机机体体到到离离开开机机体体可可经经历历吸吸收收、分分布布、代代谢谢和和排泄，并由此形成药物在体内的量随时间的推移而消长排泄，并由此形成药物在体内的量随时间的推移而消长l药物的上述过程是由于它在体内的转运和转化而产生的药物的上述过程是由于它在体内的转运和转化而产生的l药药物物转转运运的的本本质质是是药药物物的的跨跨膜膜运运动动；有有主主动动和和被被动动两两种种形形式式；常常用用的的药物多属后者。药物多属后者。l被动转运属于物理性扩散被动转运属
5、于物理性扩散l影影响响被被动动转转运运的的因因素素有有药药物物的的理理化化性性质质和和体体液液的的pH（通通过过药药物物的的解解离度而发生）离度而发生）本讲稿第五页，共三十六页3.2.1 3.2.1 吸收吸收吸收吸收 l吸收是指药物从用药部位向血液循环中转运的过程。吸收是指药物从用药部位向血液循环中转运的过程。l给药途径与药物吸收的关系给药途径与药物吸收的关系 l各种给药途径在吸收方面均具有不同的特点。各种给药途径在吸收方面均具有不同的特点。l图图3-7 口服、舌下、直肠、吸入用药后与首过效口服、舌下、直肠、吸入用药后与首过效应的关系示意图应的关系示意图 本讲稿第六页，共三十六页3.2.2 3
6、.2.2 与血浆蛋白结合与血浆蛋白结合与血浆蛋白结合与血浆蛋白结合 药物在血浆中或组织中可与蛋白质结合药物在血浆中或组织中可与蛋白质结合（binding）成结合型的药物（）成结合型的药物（bound drug），未），未被结合的药物称为自由型药物（被结合的药物称为自由型药物（free drug）。）。药物与血浆蛋白结合的特点药物与血浆蛋白结合的特点l疏松、可逆疏松、可逆l影响转运、药理活性（暂时）影响转运、药理活性（暂时）l结合率因药而异结合率因药而异l药物之间的竞争和排挤药物之间的竞争和排挤l药物相互作用方式之一，可影响药效强度药物相互作用方式之一，可影响药效强度 本讲稿第七页，共三十六页3
7、.2.3 分布分布 l分布是药物从血液向组织、细胞间液和细胞内液转运分布是药物从血液向组织、细胞间液和细胞内液转运的过程。的过程。l机体的各种屏障，如血脑屏障（机体的各种屏障，如血脑屏障（blood-brain-barrier）、胎盘屏障（）、胎盘屏障（placental barrier）等，它们）等，它们可影响药物的分布。可影响药物的分布。本讲稿第八页，共三十六页3.2.4 药物的转化或代谢药物的转化或代谢 l药物在机体的影响下，可以发生化学结构的改变，即药物药物在机体的影响下，可以发生化学结构的改变，即药物的转化（的转化（transformation）或称生物转化）或称生物转化（biotr
8、ansformation），又称药物代谢（），又称药物代谢（metabolism）。药）。药物在体内的转化可分为两个步骤：物在体内的转化可分为两个步骤：第一步骤为在酶的催化下进行氧化、还原或水解等。第一步骤为在酶的催化下进行氧化、还原或水解等。第二步骤为与体内的某些物质（如葡萄糖醛酸、甘氨酸、第二步骤为与体内的某些物质（如葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等）结合或甲基化、乙酰化硫酸等）结合或甲基化、乙酰化。表表3-1 药物的第一步骤转化药物的第一步骤转化 l药物转化有赖于酶的催化。体内有两类转化的催化酶：专一性药物转化有赖于酶的催化。体内有两类转化的催化酶：专一性酶和非专一性酶。专一性酶有乙酰胆碱酯酶
9、、单胺氧化酶等，酶和非专一性酶。专一性酶有乙酰胆碱酯酶、单胺氧化酶等，它们能分别转化乙酰胆碱和单胺类药物；非专一性酶为肝脏微它们能分别转化乙酰胆碱和单胺类药物；非专一性酶为肝脏微粒体混合功能酶系统粒体混合功能酶系统 本讲稿第九页，共三十六页3.2.4 药物的转化或代谢（续）药物的转化或代谢（续）l表表3-2 可被可被P-450代谢的常用药物代谢的常用药物 l酶系统对药物进行代谢的过程见图酶系统对药物进行代谢的过程见图3-8。l表表3-3 酶诱导剂及酶抑制剂及酶抑制与药物的相互影响举例酶诱导剂及酶抑制剂及酶抑制与药物的相互影响举例 l细胞色素细胞色素P-450（肝药酶）系统特点（肝药酶）系统特点
10、成员：成员：P-450，NADPH等等功能：氧化、还原药物功能：氧化、还原药物活性个体差异大活性个体差异大超家族超家族酶诱导剂、酶抑剂酶诱导剂、酶抑剂 药物相互作用方式之一药物相互作用方式之一 本讲稿第十页，共三十六页3.2.5 排泄排泄 l排泄是药物的原形或其代谢产物通过排泄器官或分泌器官排出排泄是药物的原形或其代谢产物通过排泄器官或分泌器官排出体外的转运过程。体外的转运过程。l排泄是大多数药物自机体消除的重要方式。排泄是大多数药物自机体消除的重要方式。l一、一、药物从肾脏排泄的特点药物从肾脏排泄的特点 药物从肾脏排泄的过程有：药物从肾脏排泄的过程有：经肾经肾小球滤过的药物经肾小管再吸收后，
11、将剩下的药物排出，这属于小球滤过的药物经肾小管再吸收后，将剩下的药物排出，这属于被动转运；被动转运；药物经近曲或远曲小管分泌到肾小管而排出。这属药物经近曲或远曲小管分泌到肾小管而排出。这属于主动转运（于主动转运（图图3-9，3-10）。）。l二、二、药物从胆汁排泄的特点药物从胆汁排泄的特点 某些药物经肝脏生物转化成为极性高某些药物经肝脏生物转化成为极性高的水溶性代谢物后，向胆管分泌。自胆汁排进十二指肠的结合型的水溶性代谢物后，向胆管分泌。自胆汁排进十二指肠的结合型药物在肠中经水解后再吸收，形成肝肠循环（药物在肠中经水解后再吸收，形成肝肠循环（hepatoenteral circulation）
12、或肠肝循环（）或肠肝循环（图图3-11），并使药物作用明显延长。），并使药物作用明显延长。l三、药物从三、药物从其他其他排泄途径排泄的特点排泄途径排泄的特点 本讲稿第十一页，共三十六页3.3 药物代谢动力学的一些基本概念药物代谢动力学的一些基本概念 l3.3.1 时量曲线时量曲线 图图3-12 时量曲线时量曲线 l3.3.2药物的转运速率及速率常数药物的转运速率及速率常数 l一、被动转运一、被动转运 可用下列公式表达（参阅可用下列公式表达（参阅图图3-13）l二、主动转运二、主动转运 l常用米氏（常用米氏（Michaelis-Menten）方程式描述）方程式描述 l图图3-14 一级动力学（左
13、）及零级动力学（右）的时量（消除）一级动力学（左）及零级动力学（右）的时量（消除）曲线曲线 本讲稿第十二页，共三十六页3.3.3 3.3.3 药物自血浆的消除、消除动力学及消除速率常数药物自血浆的消除、消除动力学及消除速率常数药物自血浆的消除、消除动力学及消除速率常数药物自血浆的消除、消除动力学及消除速率常数 l用药后，进入血液循环的药物，由于分布、代谢用药后，进入血液循环的药物，由于分布、代谢和排泄过程可使血药浓度衰减，这就是药物自血和排泄过程可使血药浓度衰减，这就是药物自血浆的消除（浆的消除（elimination）。）。l绝大多数药物的消除动力学均为一级消除动力学，绝大多数药物的消除动力
14、学均为一级消除动力学，即血浆中的药物浓度每隔一定时间降到原药物浓即血浆中的药物浓度每隔一定时间降到原药物浓度的一定比例，又称定比消除。度的一定比例，又称定比消除。l药物的转化虽需酶参与且耗能，从理论上讲，其消除速药物的转化虽需酶参与且耗能，从理论上讲，其消除速率属零级动力学，即药物浓度每隔一定时间降低恒定数率属零级动力学，即药物浓度每隔一定时间降低恒定数量，又称定量消除。量，又称定量消除。l消除速率常数（消除速率常数（k）是药物的重要药物代谢动力学参数）是药物的重要药物代谢动力学参数之一。之一。本讲稿第十三页，共三十六页3.3.4 半衰期半衰期 l一般是指血浆半衰期（一般是指血浆半衰期（hal
15、f-life，t1/2），即血），即血浆药物浓度下降一半所需的时间浆药物浓度下降一半所需的时间。l按一级动力学消除的药物的按一级动力学消除的药物的t1/2与消除速率与消除速率 常数（常数（k）的关系为）的关系为 l按零级动力学消除的药物其按零级动力学消除的药物其t1/2可随药物血浆浓可随药物血浆浓度而有所改变，其度而有所改变，其t1/2与与k的关系为的关系为 本讲稿第十四页，共三十六页3.3.5 房室概念和房室模型房室概念和房室模型 l图图3-15 一室模型和二室模型示意图一室模型和二室模型示意图 本讲稿第十五页，共三十六页3.3.6 表观分布容积表观分布容积 l表观分布容积（表观分布容积（a
16、pparent volume of distribution,Vd）是理论上或计算所得的表示药物应占有体液容）是理论上或计算所得的表示药物应占有体液容积（以积（以L或或L/kg表示）表示）本讲稿第十六页，共三十六页3.3.7 多次给药的时量曲线和稳态血药浓度多次给药的时量曲线和稳态血药浓度 l图图3-16 多次给药时的时量曲线多次给药时的时量曲线 本讲稿第十七页，共三十六页图图图图3-1 3-1 药物通过各种生物膜的转运而产生的吸收、分布和排泄药物通过各种生物膜的转运而产生的吸收、分布和排泄药物通过各种生物膜的转运而产生的吸收、分布和排泄药物通过各种生物膜的转运而产生的吸收、分布和排泄 返回本
17、讲稿第十八页，共三十六页图图图图3-2 3-2 药物转运的基本模式图药物转运的基本模式图药物转运的基本模式图药物转运的基本模式图 返回本讲稿第十九页，共三十六页图图图图3-3 3-3 溶液溶液溶液溶液pHpH对弱酸性药物解离度的影响对弱酸性药物解离度的影响对弱酸性药物解离度的影响对弱酸性药物解离度的影响 返回本讲稿第二十页，共三十六页 图图图图3-4 3-4 常用的弱酸性药物和弱碱性药物及其常用的弱酸性药物和弱碱性药物及其常用的弱酸性药物和弱碱性药物及其常用的弱酸性药物和弱碱性药物及其pKpKa a值，弱酸性药物的解离可随值，弱酸性药物的解离可随值，弱酸性药物的解离可随值，弱酸性药物的解离可随
18、pHpH值的升高而增加；弱碱性药物的解离可随值的升高而增加；弱碱性药物的解离可随值的升高而增加；弱碱性药物的解离可随值的升高而增加；弱碱性药物的解离可随pHpH值的降低而增加值的降低而增加值的降低而增加值的降低而增加 返回本讲稿第二十一页，共三十六页 图图图图3-5 3-5 弱酸性药物（弱酸性药物（弱酸性药物（弱酸性药物（pKpKa a=3.4=3.4，左）或弱碱性药物（，左）或弱碱性药物（，左）或弱碱性药物（，左）或弱碱性药物（pKpKa a=8.4=8.4，右），右），右），右）在胃、血浆及尿液中的解离情况示意图在胃、血浆及尿液中的解离情况示意图在胃、血浆及尿液中的解离情况示意图在胃、血浆
19、及尿液中的解离情况示意图 返回本讲稿第二十二页，共三十六页 返返回回图图3-6 药药物物的的体体内内过过程程示示意意图图本讲稿第二十三页，共三十六页图图3-7 口口服服、舌舌下下、直直肠肠、吸吸入入用用药药后后 与与首首过过效效应应的的关关系系示示意意图图 返返回回本讲稿第二十四页，共三十六页l图图3-8 肝脏微粒体混肝脏微粒体混合功能酶系统的主要合功能酶系统的主要组成和对药物代谢示组成和对药物代谢示意图意图l药物与药物与P-450（Fe3+）结合；）结合；lP-450（Fe3+）被）被活化成活化成P-450（Fe2+）；）；l与与O2结合；结合；l药物被氧化及药物被氧化及P-450（Fe2+
20、）失活）失活返回返回本讲稿第二十五页，共三十六页图图3-9 药药物物自自肾肾脏脏排排泄泄过过程程的的示示意意图图 返返回回本讲稿第二十六页，共三十六页图图图图3-10 3-10 药物自肾脏排泄情况的示意图药物自肾脏排泄情况的示意图药物自肾脏排泄情况的示意图药物自肾脏排泄情况的示意图1 1、滤过；、滤过；、滤过；、滤过；2 2、再吸收；、再吸收；、再吸收；、再吸收；3 3、分泌、分泌、分泌、分泌返回本讲稿第二十七页，共三十六页图图3-11 药药物物的的肝肝肠肠循循环环示示意意图图 返返回回本讲稿第二十八页，共三十六页图图图图3-12 时量曲线时量曲线 返回本讲稿第二十九页，共三十六页 图图图图3
21、-133-13药物被动转运（扩散）的示意图药物被动转运（扩散）的示意图药物被动转运（扩散）的示意图药物被动转运（扩散）的示意图K K：药物的脂：药物的脂：药物的脂：药物的脂/水分布系数；水分布系数；水分布系数；水分布系数；D D：药物在脂质中的扩散速率常数；：药物在脂质中的扩散速率常数；：药物在脂质中的扩散速率常数；：药物在脂质中的扩散速率常数；S S：药物：药物：药物：药物与膜的接触面积；与膜的接触面积；与膜的接触面积；与膜的接触面积；X X：膜的厚度；：膜的厚度；：膜的厚度；：膜的厚度；C Ch h：高浓度；：高浓度；：高浓度；：高浓度；C C1 1：低浓度：低浓度：低浓度：低浓度返回本讲
22、稿第三十页，共三十六页图图图图3-14 3-14 一级动力学（左）及零级动力学（右）的时量（消除）曲线一级动力学（左）及零级动力学（右）的时量（消除）曲线一级动力学（左）及零级动力学（右）的时量（消除）曲线一级动力学（左）及零级动力学（右）的时量（消除）曲线 返回本讲稿第三十一页，共三十六页图图图图3-15 3-15 一室模型和二室模型示意图一室模型和二室模型示意图一室模型和二室模型示意图一室模型和二室模型示意图返回返回返回返回本讲稿第三十二页，共三十六页图图图图3-16 3-16 多次给药时的时量曲线多次给药时的时量曲线多次给药时的时量曲线多次给药时的时量曲线A A、恒量恒速口服、恒量恒速口
23、服、恒量恒速口服、恒量恒速口服 B B、不规则口服、不规则口服、不规则口服、不规则口服 C C、不同给药间隔时间口服、不同给药间隔时间口服、不同给药间隔时间口服、不同给药间隔时间口服 给药；？未给药给药；？未给药给药；？未给药给药；？未给药返回返回返回返回本讲稿第三十三页，共三十六页表表3-1 3-1 药物的第一步骤转化药物的第一步骤转化SS=O反应类型结构改变药物举例氧化依赖于P-450的氧化芳香族羟化普萘洛尔、苯巴比妥、苯妥英、保泰松、华法林烷基烃化RCH2CH3RCH2CH2OHRCHCH3|OH异戊巴比妥、保泰松、氯磺丙脲、格鲁米特、甲丙氨酯S-氧化R2R2R1R1西咪替丁、硫利达嗪、
24、氯丙嗪N-氧化RNH2RNHOH双氯苯丁胺脱氨氧化OH|NCHCH3RCCH3RCOCH3+NH3|NH2NH2O地西泮非依赖P-450的氧化单胺氧化酶RCH2NH2RCOOH+NH3肾上腺素还原硝基还原RNO2RNORNHOHRNH2氯霉素、硝西泮羰基还原PCRRCP|OOH美替拉酮、美沙酮、纳洛酮水解酯键水解R1COOR2R1COOH+R2OH普鲁卡因、琥珀胆碱、阿司匹林酰键水解RCONHR1RCOOH+R1NH2普鲁卡因、利多卡因返回返回返回返回本讲稿第三十四页，共三十六页表表表表3-2 可被可被可被可被P-450P-450代谢的常用药物代谢的常用药物代谢的常用药物代谢的常用药物P-45
25、0药物药物CPY1A1茶碱茶碱CPY1A2咖啡因、昂丹司琼、对乙酰氨基酚、茶碱咖啡因、昂丹司琼、对乙酰氨基酚、茶碱CPY2A6甲氧氟烷甲氧氟烷CPY2C8紫杉醇紫杉醇CPY2C9布洛芬、甲芬那酸、苯妥英、甲苯磺丁脲、华法林布洛芬、甲芬那酸、苯妥英、甲苯磺丁脲、华法林CPY2C19奥美拉唑奥美拉唑CPY2D6可待因、三环类抗抑郁药可待因、三环类抗抑郁药CPY2E1乙醇、恩氟烷、氟烷乙醇、恩氟烷、氟烷CPY3A4/5环环孢孢素素、红红霉霉素素、炔炔雌雌醇醇、氯氯沙沙坦坦、咪咪达达唑唑仑仑、硝硝苯苯地地平平、特特非非那定那定返回返回返回返回本讲稿第三十五页，共三十六页表表表表3-3 3-3 酶诱导剂
26、及酶抑制剂及酶抑制与药物的相互影响举例酶诱导剂及酶抑制剂及酶抑制与药物的相互影响举例酶诱导剂及酶抑制剂及酶抑制与药物的相互影响举例酶诱导剂及酶抑制剂及酶抑制与药物的相互影响举例药物种类药物种类受影响的药物受影响的药物对药物效应的影对药物效应的影响响酶诱导剂酶诱导剂巴比妥类巴比妥类双双香香豆豆素素类类抗抗凝凝药药、苯苯巴巴比比妥妥、苯苯妥妥英英钠钠、氯氯丙丙嗪嗪、洋洋地地黄黄毒毒苷苷、保保泰泰松松、氯氯霉霉素素、多多西西环环素、可的松素、可的松效应减弱或失效效应减弱或失效格鲁米特格鲁米特苯妥英钠苯妥英钠格鲁米特、洋地黄毒苷、可的松格鲁米特、洋地黄毒苷、可的松灰黄霉素灰黄霉素华法林华法林利福平利福平口服避孕药口服避孕药酶抑制酶抑制氯霉素、异烟肼、别嘌醇氯霉素、异烟肼、别嘌醇口服降血糖药、丙磺舒、双香豆素口服降血糖药、丙磺舒、双香豆素效应增强或中毒效应增强或中毒西咪替丁西咪替丁华法林、氯氮卓、地西泮华法林、氯氮卓、地西泮返回返回返回返回本讲稿第三十六页，共三十六页