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1、抗抑郁药的治疗进展进修李乐华第1页，此课件共29页哦抗抑郁药的发展抗抑郁药的发展 1950-19601950-1960年年 酶抑制剂酶抑制剂 再摄取抑制剂再摄取抑制剂 受体激动受体激动/阻断剂阻断剂 其他其他 MAOISMAOIS（非选择性）非选择性）TCASTCAS（非选择性）非选择性）萝芙木中草药萝芙木中草药1970-19801970-1980年年 亚型选择性亚型选择性 选择性选择性NE NE 选择性选择性5 5HTHT 米安舍林米安舍林 MAO-AISMAO-AIS 再摄取抑制剂再摄取抑制剂 RIRI 曲唑酮曲唑酮 （如马普替林）如马普替林）（如氯丙咪嗪）（如氯丙咪嗪）1990-2000
2、1990-2000年年 选择性可逆性选择性可逆性MAOIMAOI 瑞玻西汀瑞玻西汀 SSRIsSSRIs 曲唑酮曲唑酮 达体朗达体朗 SNRIs SARI NDRI SNRIs SARI NDRI 度洛西汀度洛西汀 尼法唑酮尼法唑酮 氨非他酮氨非他酮 吗氯贝胺吗氯贝胺 米氮平米氮平 中草药等中草药等2023/3/312第2页，此课件共29页哦抗抑郁药可能作用的神经递质和受体及其后果抗抑郁药可能作用的神经递质和受体及其后果药理作用药理作用可能的后果可能的后果抑制抑制NENE回收回收消除抑郁、震颤、心动过速消除抑郁、震颤、心动过速竖阳及射精困难，增强交感神经药的升压作用竖阳及射精困难，增强交感神经
3、药的升压作用抑制抑制5-HT5-HT回收回收消除抑郁、胃肠道功能障碍、焦虑、性欲抑制、失消除抑郁、胃肠道功能障碍、焦虑、性欲抑制、失眠眠阻断阻断H1H1受体受体镇静镇静/嗜睡、体重嗜睡、体重，血，血压压，加强中枢抑制剂的作用加强中枢抑制剂的作用阻断阻断AchAch的的MM受体受体口干、便秘、视力模糊、窒性心动过速、尿潴、记口干、便秘、视力模糊、窒性心动过速、尿潴、记忆障碍忆障碍阻断阻断11受体受体增加抗高血压作用，体征性低血压头昏，反向性心增加抗高血压作用，体征性低血压头昏，反向性心动过速动过速阻断阻断5-HT25-HT2受体受体血压血压，预防贪头痛，强迫（？）预防贪头痛，强迫（？）阻断阻断D
4、2D2受体受体锥外系症状，内分泌改变锥外系症状，内分泌改变第3页，此课件共29页哦TCAS除了上述副反应外，其中毒剂量仅为治疗剂量除了上述副反应外，其中毒剂量仅为治疗剂量的的3-4倍，所以相当危险。抗抑郁药可能作用的神经递质和受体及其后果抗抑郁药可能作用的神经递质和受体及其后果药理作用药理作用可能后果可能后果中枢性抗胆碱作用中枢性抗胆碱作用癫痫癫痫心脏毒性心脏毒性心律失常，传导阻滞心律失常，传导阻滞EKGEKG改变（改变（T T波平坦或倒置，波平坦或倒置，STST段下降，段下降，Q-TQ-T间隔延长）间隔延长）第4页，此课件共29页哦药物对5-HT和NE的选择性KKi iS(KS(Ki i U
5、ptake NA/Ki Uptake 5-HT)Uptake NA/Ki Uptake 5-HT)双重作用的药双重作用的药选择选择NE的药的药选择选择5-HT的药的药0.0010.0010.10.1101010001000去甲丙咪嗪去甲丙咪嗪去甲丙咪嗪去甲丙咪嗪丙咪嗪丙咪嗪丙咪嗪丙咪嗪阿米替林阿米替林阿米替林阿米替林度洛西汀度洛西汀度洛西汀度洛西汀文拉法辛文拉法辛文拉法辛文拉法辛氟西汀氟西汀氟西汀氟西汀帕罗西汀帕罗西汀帕罗西汀帕罗西汀舍曲林舍曲林舍曲林舍曲林瑞波西汀瑞波西汀西酞普兰西酞普兰西酞普兰西酞普兰米那普仑米那普仑氯氯氯氯丙咪嗪丙咪嗪丙咪嗪丙咪嗪3/31/20235第5页，此课件共29页
6、哦不同的单胺神经递质在抑郁症中可能扮演不同的单胺神经递质在抑郁症中可能扮演不同的角色不同的角色能量兴趣冲动食欲性欲攻击驱动力动机心情心情情绪情绪认知功能认知功能焦虑激惹NE5-HTDA摘自摘自J.Clin.Psychiatry 2000;60(9):623-631J.Clin.Psychiatry 2000;60(9):623-6312023/3/316第6页，此课件共29页哦TCA优点：优点：n n1 1、抗抑郁效果肯定，对内源性抑郁、抗抑郁效果肯定，对内源性抑郁70%70%有效n n2 2、价格便宜缺点缺点n n1 1、疗效出现较慢，治疗、疗效出现较慢，治疗2-42-4周出现，如增量缓慢，
7、还要推迟1-21-2周周n n2 2、不良反应重：心血管系统、抗胆碱能、易中毒第7页，此课件共29页哦新一代抗抑郁药 选择性选择性5-HT回收抑制剂（回收抑制剂（SSRISSRI）氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏草胺、西酞普兰氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏草胺、西酞普兰 优点：除除5-HT5-HT外，外，SSRISSRI对其它受体几乎没有明显影响，从而避免了许多对其它受体几乎没有明显影响，从而避免了许多见于见于TCASTCAS的不良反应。的不良反应。1 1、抗胆硷作用很小，没有口干、便秘、不致青光眼发作；、抗胆硷作用很小，没有口干、便秘、不致青光眼发作；2 2、不影响组胺系统；不致嗜睡和肥胖；、
8、不影响组胺系统；不致嗜睡和肥胖；3 3、不降低抽搐阈值，不促发癫痫；、不降低抽搐阈值，不促发癫痫；4 4、对心脏无明显毒性，可用于心脏病人；、对心脏无明显毒性，可用于心脏病人；5 5、每天只需服一次药，方使。、每天只需服一次药，方使。第8页，此课件共29页哦n n不良反应：1、胃肠道功能障碍（恶心、呕吐或食欲减退）2、性功能障碍3、睡眠障碍新一代抗抑郁药第9页，此课件共29页哦SSRI的的药效学特性药效学特性和和临床意义临床意义药效学特性药效学特性药效学特性药效学特性临床意义临床意义临床意义临床意义与与与与 和和和和 肾上腺素能肾上腺素能肾上腺素能肾上腺素能受体亲和力低受体亲和力低受体亲和力低
9、受体亲和力低与多巴胺受体亲和力低与多巴胺受体亲和力低与多巴胺受体亲和力低与多巴胺受体亲和力低与胆碱能受体亲和力低与胆碱能受体亲和力低与胆碱能受体亲和力低与胆碱能受体亲和力低对心血管系统影响小对心血管系统影响小对心血管系统影响小对心血管系统影响小心动过速、心悸、体位性低血压、头心动过速、心悸、体位性低血压、头心动过速、心悸、体位性低血压、头心动过速、心悸、体位性低血压、头晕等晕等晕等晕等无锥体外系的副反应无锥体外系的副反应无锥体外系的副反应无锥体外系的副反应震颤、共济失调等震颤、共济失调等震颤、共济失调等震颤、共济失调等无镇静样副反应，对患者的认知无镇静样副反应，对患者的认知无镇静样副反应，对患
10、者的认知无镇静样副反应，对患者的认知和精神运动性活动无损害和精神运动性活动无损害和精神运动性活动无损害和精神运动性活动无损害低血压、镇静、头晕、体重增加等低血压、镇静、头晕、体重增加等低血压、镇静、头晕、体重增加等低血压、镇静、头晕、体重增加等抗胆碱能方面的副反应很少抗胆碱能方面的副反应很少抗胆碱能方面的副反应很少抗胆碱能方面的副反应很少口干、视物模糊、心动过速、便秘、口干、视物模糊、心动过速、便秘、口干、视物模糊、心动过速、便秘、口干、视物模糊、心动过速、便秘、尿储留等尿储留等尿储留等尿储留等与组胺受体亲和力低与组胺受体亲和力低与组胺受体亲和力低与组胺受体亲和力低2023/3/3110第10
11、页，此课件共29页哦SSRI的特点小结（优点）的特点小结（优点）1.1.疗效与三环类相当疗效与三环类相当2.2.起效时间起效时间1-31-3周或以上周或以上 3.3.除除5-HT5-HT外对其他受体几乎没有影响，因此副作用少外对其他受体几乎没有影响，因此副作用少4.4.不降低抽搐阈值，因此不会像三环类那样促发不降低抽搐阈值，因此不会像三环类那样促发EPEP5.5.对心脏没有毒性，用于心脏病人较安全对心脏没有毒性，用于心脏病人较安全6.6.大多数的半衰期较长，每天只需要服药一次大多数的半衰期较长，每天只需要服药一次7.7.过量服用安全性较大过量服用安全性较大2023/3/3111第11页，此课件
12、共29页哦SSRI的特点小结（缺点）的特点小结（缺点）1.1.因为激动因为激动5-HT25-HT2受体，影响性功能受体，影响性功能,长期用药时依从性受影响长期用药时依从性受影响2.2.因为激动因为激动5-HT35-HT3受体，产生恶心、呕吐、食欲下降等副反应，受体，产生恶心、呕吐、食欲下降等副反应，刚开始用药时尤其明显刚开始用药时尤其明显3.3.某些某些SSRISSRI抑制抑制P450P450同功酶同功酶2D62D6和和3A43A4，会干扰不少抗精神，会干扰不少抗精神病药物和三环类药物以及某些躯体疾病治疗药物的代病药物和三环类药物以及某些躯体疾病治疗药物的代谢谢4.4.对抑郁症的疗效尚未突破，
13、对严重抑郁或伴自杀的病例对抑郁症的疗效尚未突破，对严重抑郁或伴自杀的病例的疗效还不太理想，须注意的疗效还不太理想，须注意2023/3/3112第12页，此课件共29页哦抗抑郁药抗抑郁药-新一代抗抑郁药新一代抗抑郁药n n2、去甲肾上腺素多巴胺回收抑制剂、去甲肾上腺素多巴胺回收抑制剂（NDRI)n n代表药物：布普品（代表药物：布普品（Bupropion)n n疗效：与三环类相当。疗效：与三环类相当。n n不良反应：少，大剂量可诱发癫痫不良反应：少，大剂量可诱发癫痫第13页，此课件共29页哦抗抑郁药抗抑郁药-新一代抗抑郁药新一代抗抑郁药n n3、5-羟色胺拮抗羟色胺拮抗/回收抑制剂（回收抑制剂（
14、SARI)n n种类：曲唑酮（种类：曲唑酮（Trazodone)n n 尼法唑酮（尼法唑酮（Nefazodone)第14页，此课件共29页哦抗抑郁药抗抑郁药-新一代抗抑郁药新一代抗抑郁药l4、5-羟色胺去甲肾上腺素羟色胺去甲肾上腺素再摄取再摄取抑制抑制剂（剂（SNRI)l5、NE 和和5-HT2回收拮抗剂：米氮平回收拮抗剂：米氮平第15页，此课件共29页哦评价抗抑郁药的原则评价抗抑郁药的原则STEPS安全性（安全性（Safety)耐受性耐受性(Tolerance)急性急性急性急性慢性慢性慢性慢性治疗指数治疗指数治疗指数治疗指数长期用药长期用药长期用药长期用药药物相互作用药物相互作用药物相互作用
15、药物相互作用第16页，此课件共29页哦有效性有效性(Efficacy)价格价格(Price)用法简单用法简单(Simplicity)总体疗效总体疗效总体疗效总体疗效 对亚型作用谱对亚型作用谱对亚型作用谱对亚型作用谱起效时间起效时间起效时间起效时间维持治疗维持治疗维持治疗维持治疗预防复发预防复发预防复发预防复发简单简单不需特殊监察不需特殊监察不需特殊监察不需特殊监察第17页，此课件共29页哦理想抗抑郁药的特点理想抗抑郁药的特点对大多数抑郁症患者对大多数抑郁症患者 都有效都有效起效迅速起效迅速使用安全，即使超量使用安全，即使超量 也不会中毒致死也不会中毒致死第18页，此课件共29页哦不良反应极少不
16、良反应极少几乎没有药物相互作用几乎没有药物相互作用半衰期适中半衰期适中急性期治疗有效，而又能长期急性期治疗有效，而又能长期 应用，预防复发应用，预防复发第19页，此课件共29页哦5-HT综合征第20页，此课件共29页哦原因n n最常由同时应用2种或多种增强中枢神经系统5-HT活性的药物引起。第21页，此课件共29页哦临床表现n n1 1、神经肌肉系统异常：行坐不定、静止性震颤、牙齿打战、神经肌肉系统异常：行坐不定、静止性震颤、牙齿打战、步行困难、共济失调，肌肉强直（全身性，或局限于下肢）、步行困难、共济失调，肌肉强直（全身性，或局限于下肢）、肌阵挛、腱反射亢进、巴彬斯基征阳性。肌阵挛、腱反射亢
17、进、巴彬斯基征阳性。n n2 2、认知、认知-行为改变：焦虑、精神错乱、定向障碍、激动、轻躁行为改变：焦虑、精神错乱、定向障碍、激动、轻躁狂、头痛、失眠、全身性癫痫发作、昏迷等。狂、头痛、失眠、全身性癫痫发作、昏迷等。n n3 3、植物神经功能障碍：寒战、发热、出汗心动过速、高血压或偶低、植物神经功能障碍：寒战、发热、出汗心动过速、高血压或偶低血压、呼吸急促。恶心、呕吐、腹泻、腹痛、皮肤潮红、瞳孔扩大，血压、呼吸急促。恶心、呕吐、腹泻、腹痛、皮肤潮红、瞳孔扩大，对光反应消失、低体温等。对光反应消失、低体温等。n n可有代谢性酸中毒、缺氧、弥漫性血管内凝血和横纹肌溶解等并可有代谢性酸中毒、缺氧、
18、弥漫性血管内凝血和横纹肌溶解等并发症。实验室无特异性发现，可有肌酸酐激酶升高。严重病例可发症。实验室无特异性发现，可有肌酸酐激酶升高。严重病例可因多器官功能衰竭而死亡。因多器官功能衰竭而死亡。n n症状出现时间：在提高症状出现时间：在提高5-HT5-HT能药物剂量或增加另一种能药物剂量或增加另一种5-HT5-HT能药能药后数小时或后数小时或1-21-2天内发生。天内发生。第22页，此课件共29页哦诊断n n根据根据sternbachsternbach（19911991）提出的诊断标准：）提出的诊断标准：n nA A、症状的发生，与、症状的发生，与5-HT5-HT激动剂的迭加和投药量的增加一致。
19、并含下列激动剂的迭加和投药量的增加一致。并含下列症状中的症状中的3 3项以上：项以上：n n1 1、精神状态的变化（错乱、轻躁狂状态）、精神状态的变化（错乱、轻躁狂状态）n n2 2、兴奋、兴奋n n3 3、肌痉挛、肌痉挛n n4 4、反射亢进、反射亢进n n5 5、多汗、多汗n n6 6、恶寒、恶寒n n7 7、震颤、震颤n n8 8、腹泻、腹泻n n9 9、协调性运动障碍、协调性运动障碍n n1010、发热、发热n nB B、上述症状排除其他原因（如感染、代谢性疾病、物质滥用及戒断）所致。、上述症状排除其他原因（如感染、代谢性疾病、物质滥用及戒断）所致。第23页，此课件共29页哦n n治疗
20、1、停药2、支持疗法3、必要时用5-HT受体阻断剂（如赛庚啶等）。n n预防1、限制5-HT能药物合用，尤SSRIs与MAOIs2、停SSRIs换用他药时，至少间隔5个半衰期第24页，此课件共29页哦SRI停药综合征第25页，此课件共29页哦n n定义指停用或骤然减量SRI后24-72小时内病人出现的一些躯体和心理反应。n n发生率（报告不一)英国：英国：0.06%5.1%0.06%5.1%多数临床报告：多数临床报告：澳大利亚：澳大利亚：帕罗西汀帕罗西汀5.4%(T1/2,10h)5.4%(T1/2,10h)帕罗西汀帕罗西汀20-50%20-50%舒曲林舒曲林2.9%2.9%氟伏草胺氟伏草胺1
21、4-28%14-28%氟西汀氟西汀0.5%0.5%氟西汀几乎氟西汀几乎0 0（T1/2T1/2，1515天）天）第26页，此课件共29页哦临床表现n n1 1、躯体症状：、躯体症状：n n平衡失调：如头昏、眩晕、共济失调平衡失调：如头昏、眩晕、共济失调n n胃肠道症状：恶心、呕吐胃肠道症状：恶心、呕吐n n感冒样症状：乏感冒样症状：乏 力、肌肉酸痛、寒战力、肌肉酸痛、寒战n n感觉障碍：感觉异样、震颤感觉障碍：感觉异样、震颤n n睡眠障碍：失眠、多梦睡眠障碍：失眠、多梦n n其他：头痛、出汗、面色潮红其他：头痛、出汗、面色潮红n n最常见者：头昏、感觉异样、乏力、恶心、多梦、头痛最常见者：头昏
22、、感觉异样、乏力、恶心、多梦、头痛n n2 2、心理症状：焦虑或易激惹、烦躁不安、多动、人格解体、注、心理症状：焦虑或易激惹、烦躁不安、多动、人格解体、注意力不集中、思维迟钝、意识模糊等。少数病人有攻击冲动行为意力不集中、思维迟钝、意识模糊等。少数病人有攻击冲动行为或自杀意念。或自杀意念。第27页，此课件共29页哦n n病程 一般来说，一般来说，SRISRI停药综合征在停药后停药综合征在停药后1-31-3天内出现，天内出现，持续持续1-2周，最长不超过周，最长不超过3 3周，大多数病人症状轻微短暂，个别病人反应较重，恢复原用药物症状即缓解。n n处理和预防1、轻者不必处理，重者恢复原药原量2
23、2、除氟西汀外，采用缓慢量法，、除氟西汀外，采用缓慢量法，5-75-7天减天减1次次第28页，此课件共29页哦抗抑郁药出现撤药综合征的风险抗抑郁药出现撤药综合征的风险抗抑郁药出现撤药综合征的风险抗抑郁药出现撤药综合征的风险Reesal R.The Canadian Journal of Diagnosis,Nov 1999Reesal R.The Canadian Journal of Diagnosis,Nov 1999 中中中中氟伏沙明氟伏沙明氟伏沙明氟伏沙明高高高高帕罗西汀帕罗西汀帕罗西汀帕罗西汀文拉法辛文拉法辛文拉法辛文拉法辛TCAsTCAsMAOIsMAOIs低低低低西酞普兰西酞普兰西酞普兰西酞普兰氟西汀氟西汀氟西汀氟西汀舍曲林舍曲林舍曲林舍曲林丁氨苯丙酮丁氨苯丙酮丁氨苯丙酮丁氨苯丙酮米氮平米氮平米氮平米氮平2023/3/3129第29页，此课件共29页哦