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1、药物化学 镇静催眠药第1页，此课件共55页哦中枢神经系统药物中枢神经系统药物对中枢神经活动分别起到兴奋对中枢神经活动分别起到兴奋或抑制作用的药物或抑制作用的药物第2页，此课件共55页哦 中枢神经系统药物药包括中枢神经系统药物药包括5 51 12 2抗癫痫药抗癫痫药3 34 4镇痛药镇痛药镇静催眠药镇静催眠药抗精神失常药抗精神失常药中枢兴奋药中枢兴奋药第3页，此课件共55页哦n中枢神经系统药物在管理上有什么特殊中枢神经系统药物在管理上有什么特殊要求吗？要求吗？第4页，此课件共55页哦第5页，此课件共55页哦第6页，此课件共55页哦第7页，此课件共55页哦第8页，此课件共55页哦第一节 镇静催眠药
2、学习目标：学习目标：1、掌握巴比妥类药物的理化性质及构效关、掌握巴比妥类药物的理化性质及构效关系系2、熟悉苯二氮卓类典型药物的理化性质、熟悉苯二氮卓类典型药物的理化性质3、了解氨基甲酸酯类的理化性质及稳定性、了解氨基甲酸酯类的理化性质及稳定性第9页，此课件共55页哦n镇静催眠药属中枢神经系统抑制镇静催眠药属中枢神经系统抑制药药n镇镇静静药药可可使使病病人人的的紧紧张张、烦烦躁躁、焦焦虑虑、失失眠眠等等精精神神过过度度兴兴奋奋状状态态受受到到抑抑制制，变变为为平平静静、安宁的药物。安宁的药物。n催催眠眠药药能能抑抑制制中中枢枢神神经经系系统统的的功功能能，使使之之进进入入睡睡眠眠状状态的药物。态
3、的药物。什么是镇静什么是镇静催眠药？催眠药？两者并无明确界限，而只有量的差别两者并无明确界限，而只有量的差别小剂量小剂量镇静镇静较大剂量较大剂量催眠催眠第10页，此课件共55页哦解热解热镇痛药镇痛药镇静催眠药的分类镇静催眠药的分类巴比妥类：巴比妥类：苯巴比妥苯巴比妥苯二氮卓类：苯二氮卓类：地西泮地西泮氨基甲酸酯类：氨基甲酸酯类：甲丙氨酯甲丙氨酯第11页，此课件共55页哦一、巴比妥类一、巴比妥类n巴比妥类结构通式巴比妥类结构通式n巴比妥类典型药物巴比妥类典型药物n巴比妥类理化性质巴比妥类理化性质n巴比妥类构效关系巴比妥类构效关系第12页，此课件共55页哦巴比妥类结构通式巴比妥类结构通式n环丙二酰
4、脲衍生物环丙二酰脲衍生物n5-位双取代位双取代第13页，此课件共55页哦巴比妥类常用药物巴比妥类常用药物第14页，此课件共55页哦理化性质理化性质 弱酸性弱酸性1水解性水解性2鉴别反应鉴别反应3第15页，此课件共55页哦理化性质弱酸性理化性质弱酸性n烯醇互变，显弱酸性烯醇互变，显弱酸性第16页，此课件共55页哦理化性质弱酸性理化性质弱酸性n与钠成盐，溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液与钠成盐，溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液n钠盐钠盐水溶液与酸性药物接触或吸收空气中水溶液与酸性药物接触或吸收空气中CO2，可析出，可析出巴比妥类巴比妥类沉淀沉淀第17页，此课件共55页哦理化性质水解性理化性质水解性巴比妥类药物因为
5、具有什么结构而容巴比妥类药物因为具有什么结构而容易水解？易水解？第18页，此课件共55页哦理化性质水解性理化性质水解性n环内酰脲结构环内酰脲结构，其钠盐水溶液放置易水解其钠盐水溶液放置易水解n水解后使巴比妥类药物母核开环，开环后会进一步脱羧，水解后使巴比妥类药物母核开环，开环后会进一步脱羧，生成二取代的乙酰脲，还可以进一步发生分解，生成二生成二取代的乙酰脲，还可以进一步发生分解，生成二取代乙酸钠取代乙酸钠第19页，此课件共55页哦n 不能预先配置，进行加热杀菌n 须制成粉针剂，临用时溶解为避免注射剂水解失效第20页，此课件共55页哦理化性质鉴别反应（铜盐）理化性质鉴别反应（铜盐）与吡啶硫酸铜作
6、用能产生与吡啶硫酸铜作用能产生紫蓝色络合物，含硫显紫蓝色络合物，含硫显绿绿色色（用于区别（用于区别含硫巴比妥含硫巴比妥类类药物）药物）第21页，此课件共55页哦理化性质鉴别反应（银盐）理化性质鉴别反应（银盐）与硝酸银试液作用生成与硝酸银试液作用生成白色白色银盐沉淀银盐沉淀n 一银盐溶于碳酸钠溶液一银盐溶于碳酸钠溶液n 二银盐不溶二银盐不溶第22页，此课件共55页哦巴比妥类药物一般构效关系巴比妥类药物一般构效关系第23页，此课件共55页哦构效关系解离常数（pKa）脂水分配系数（IgP）体内代谢过程理化性质n作用强弱和快慢作用强弱和快慢与与理化性质（理化性质（pKa,lgPpKa,lgP）有关有关
7、n作用时间长短作用时间长短与与体内代谢速度体内代谢速度(5(5位取代基位取代基)有关有关第24页，此课件共55页哦n以分子形式透过生物膜n以离子形式产生作用药物的分子和离子形式药物的分子和离子形式药物应有适当的解离度（pKa）第25页，此课件共55页哦解离度与药效的关系n影响进入脑内药物的量n影响镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢 n在生理在生理pH7.4pH7.4的条件下体内解离度的条件下体内解离度在生理在生理pH下，下，Pka越大，分子离子比越大，药物越大，分子离子比越大，药物越易吸收越易吸收第26页，此课件共55页哦pKa与解离度第27页，此课件共55页哦脂水分配系数与药效n溶于水溶于水在
8、体液中转运在体液中转运n溶于脂溶于脂透过细胞膜透过细胞膜药物应有合适的脂水分配系数保证药物既能在体液保证药物既能在体液中转运，又能透过血中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位脑屏障到达作用部位第28页，此课件共55页哦脂水分配系数n脂溶性和水溶性的相对大小 n化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后P=C0/Cw第29页，此课件共55页哦n5位双取代基的总碳数以4-8为最好 n使脂水分配系数保持一定比值使脂水分配系数保持一定比值 n具有良好的镇静催眠作用具有良好的镇静催眠作用脂水分配系数与药效脂水分配系数与药效第30页，此课件共55页哦n碳数碳数超过超过8，可导致化合物具有，可导致化合物具有惊
9、厥惊厥作用作用 n在在5,5-双取代巴比妥酸的一个氮原子上引双取代巴比妥酸的一个氮原子上引入入甲基甲基，也可降低酸性和增加脂溶性，也可降低酸性和增加脂溶性起效快起效快脂水分配系数与药效脂水分配系数与药效第31页，此课件共55页哦n将将C-2上的氧以上的氧以硫硫代替，脂溶性增加代替，脂溶性增加 nThiopental Sodium，起效快，起效快 脂水分配系数与药效脂水分配系数与药效第32页，此课件共55页哦巴比妥类药物的代谢巴比妥类药物的代谢巴比妥类药物代谢的主要途径巴比妥类药物代谢的主要途径5 5位取代基的氧化位取代基的氧化 作用时间短作用时间短易代谢易代谢 作用时间长作用时间长不易代谢不易
10、代谢第33页，此课件共55页哦代谢与药物作用时间的关系代谢与药物作用时间的关系n5位取代基为支链烷烃或不饱和烃基时，氧位取代基为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢迅速化代谢迅速 第34页，此课件共55页哦代谢与药物作用时间的关系代谢与药物作用时间的关系n5位取代基为直链烷烃或苯环取代不容易位取代基为直链烷烃或苯环取代不容易发生氧化发生氧化，作用时间长，作用时间长 第35页，此课件共55页哦中效超短效短效第36页，此课件共55页哦构 效 关 系n作用强弱和快慢与药物的理化性质（pKa,lgP）有关n作用时间长短与药物的体内代谢速度(5位取代基)有关n5位双取代基为位双取代基为H，无活性，碳原子总数
11、以，无活性，碳原子总数以4-8最好；最好；n氮上以甲基取代，脂溶性增加起效快；氮上以甲基取代，脂溶性增加起效快；n氧以硫代替，脂溶性增加起效快；氧以硫代替，脂溶性增加起效快；n5位取代基为饱和直链烷烃或芳烃时不易被氧化位取代基为饱和直链烷烃或芳烃时不易被氧化消除，作用时间长；为支链烷烃或不饱和烃基时，消除，作用时间长；为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢迅速作用时间短。氧化代谢迅速作用时间短。第37页，此课件共55页哦副作用：后遗效应 反跳现象 依赖性第38页，此课件共55页哦二、苯二氮卓类二、苯二氮卓类n代表药物：地西泮代表药物：地西泮 Diazepamn安定，苯甲二氮卓安定，苯甲二氮卓第39
12、页，此课件共55页哦地 西 泮n1-甲甲基基-5-苯苯基基-7-氯氯-1，3-二二氢氢-2H-1，4苯苯并并二氮杂卓二氮杂卓-2-酮酮第40页，此课件共55页哦发现氯氮卓氯氮卓(利眠宁利眠宁)n第一个临床治疗神经官能症n如紧张、焦虑和失眠的药物第41页，此课件共55页哦发现发现-氯氮卓的结构简化氯氮卓的结构简化n分子中氧和脒结构均非活性必要分子中氧和脒结构均非活性必要n结构简化后发现本品结构简化后发现本品第42页，此课件共55页哦第43页，此课件共55页哦理化性质-水解性n具具酰胺酰胺及及烯胺烯胺结构结构 n1，2位位水解不可逆，水解不可逆，4，5位位水解可逆水解可逆第44页，此课件共55页哦
13、可逆性水解（4，5位）在体温和酸性条件下，在体温和酸性条件下，4 4、5 5位间开环位间开环 在中性和碱性时，重新环合在中性和碱性时，重新环合 胃内水解，肠内环和，不影响生物利用度胃内水解，肠内环和，不影响生物利用度第45页，此课件共55页哦针对1,2-位水解的研究n1,2位水解不可逆位水解不可逆n在在7位和位和1，2位有强的吸电子基团存在时，位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在水解反应几乎都在4，5位上进行位上进行 如如-NO2或三唑环等或三唑环等 硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所以强，硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所以强，可能与此有关可能与此有关第46页，此课件共55页哦地西
14、泮口服后，在胃肠道发生怎地西泮口服后，在胃肠道发生怎样的变化？样的变化？第47页，此课件共55页哦理化性质鉴别反应理化性质鉴别反应n在稀盐酸中，加碘化铋钾试液，产在稀盐酸中，加碘化铋钾试液，产生橘红色沉淀（生橘红色沉淀（BHBiI4)n放置，颜色渐深放置，颜色渐深第48页，此课件共55页哦体内代谢体内代谢第49页，此课件共55页哦临床应用临床应用n有有安安定定、镇镇静静、催催眠眠、肌肌肉肉松松弛弛和和抗抗惊厥作用惊厥作用n临床上主要用于治疗神经官能症临床上主要用于治疗神经官能症第50页，此课件共55页哦同类药物同类药物奥沙西泮nOxazepam Oxazepam 去甲羟安定去甲羟安定第51页，此课件共55页哦代谢物研究发现的镇静催眠药奥沙西泮奥沙西泮替马西泮替马西泮劳拉西泮劳拉西泮第52页，此课件共55页哦同类药物硝西泮nNitrazepamNitrazepamn安定结构改造产物安定结构改造产物n催眠作用介于司可巴比妥与导眠能之间催眠作用介于司可巴比妥与导眠能之间第53页，此课件共55页哦同类药物含氮杂环艾司唑仑（舒乐安定）阿普唑仑（佳静安定）第54页，此课件共55页哦非苯二氮卓类唑吡坦n第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药n目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药n用酒石酸盐用酒石酸盐第55页，此课件共55页哦