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1、发酵工程第九章发酵过程控制现在学习的是第1页，共86页第九章第九章发酵过程控制发酵过程控制现在学习的是第2页，共86页 本章内容本章内容一、一、概述概述二、二、代谢调控在发酵过程控制中的应用代谢调控在发酵过程控制中的应用三、三、温度温度对发酵的影响及其控制对发酵的影响及其控制四、四、pH对发酵的影响及其控制对发酵的影响及其控制五、溶解氧对发酵的影响及其控制五、溶解氧对发酵的影响及其控制六、六、CO2和呼吸商对发酵的影响及其控制和呼吸商对发酵的影响及其控制七、七、基质浓度对发酵的影响及补料控制基质浓度对发酵的影响及补料控制八、八、高密度发酵及过程控制高密度发酵及过程控制九、九、泡沫对发酵的影响及
2、其控制泡沫对发酵的影响及其控制十、十、自动控制技术在发酵过程控制中的应用自动控制技术在发酵过程控制中的应用现在学习的是第3页，共86页1.过程控制的重要性过程控制的重要性 菌株特性菌株特性(营养要求、生长速率、营养要求、生长速率、呼吸强度、产物合成速率呼吸强度、产物合成速率)传递性能传递性能 物理：物理：n、T、Ws 化学化学：pH、DO、浓度浓度 过程控制的意义：过程控制的意义：最佳工艺条件的优选（即最佳工艺参数最佳工艺条件的优选（即最佳工艺参数 的确定）以及在发酵过程中通过过程调节达到最适水平的的确定）以及在发酵过程中通过过程调节达到最适水平的 控制。控制。决定发酵单决定发酵单位位(水平水
3、平)的的因素因素理化因素理化因素工艺条件工艺条件生物因素生物因素：设备性能：设备性能：现在学习的是第4页，共86页2.发酵过程控制的一般步骤发酵过程控制的一般步骤 确定能反映过程变化的各种确定能反映过程变化的各种理化参数理化参数及其及其检测方法检测方法 研究这些参数的变化对发酵生产水平的影响及其研究这些参数的变化对发酵生产水平的影响及其机制机制，获取获取最适水平最适水平或或最佳范围最佳范围建立数学模型定量描述各参数之间建立数学模型定量描述各参数之间随时间变化随时间变化的关系的关系通过计算机实施通过计算机实施在线自动检测和控制在线自动检测和控制，验证各种控制，验证各种控制模型的可行性及其适用范围
4、，实现发酵过程最优控制模型的可行性及其适用范围，实现发酵过程最优控制 现在学习的是第5页，共86页3.参数检测参数检测n代谢参数按性质可分为三类：代谢参数按性质可分为三类：n物理参数：物理参数：温度、搅拌转速、罐压、空气流量、溶解氧、温度、搅拌转速、罐压、空气流量、溶解氧、表观粘度、排气氧（二氧化碳）浓度等表观粘度、排气氧（二氧化碳）浓度等n化学参数：化学参数：基质浓度（包括糖、氮、磷）、基质浓度（包括糖、氮、磷）、pH、产物浓、产物浓度等度等n生物参数：生物参数：菌丝形态、菌体浓度、菌体比生长速率、呼吸强度、菌丝形态、菌体浓度、菌体比生长速率、呼吸强度、摄氧率、关键酶活力等摄氧率、关键酶活力
5、等现在学习的是第6页，共86页3.参数检测参数检测n参数按获取方式可分为两类：参数按获取方式可分为两类：如如T、pH、罐罐压压、空空气气流流量量、搅搅拌转速、溶氧浓度等拌转速、溶氧浓度等如如摄摄氧氧率率()、呼呼吸吸强强度度(QO2)、比比生生长长速速率率（)、体体积积溶溶氧氧系系数数(KLa)、呼呼吸吸商商(RQ)等等。n直接参数直接参数：n 间接参数间接参数：将直接参数通过公式计算获得的：将直接参数通过公式计算获得的参数，参数，现在学习的是第7页，共86页3.参数检测参数检测n参数的测量形式参数的测量形式离离线线测测量量：基基质质（糖糖、脂脂类类、无无机机盐盐等等）、前前体体和和代代谢谢产
6、物（抗生素、酶、有机酸、氨基酸等）产物（抗生素、酶、有机酸、氨基酸等）在在线线测测量量：如如T、pH、DO、溶溶解解CO2、尾尾气气CO2、黏黏度度、搅搅拌拌转速等转速等n优优点点：及及时时、省省力力，可可从从繁繁琐琐操操作作中中解解脱脱出出来来，便便于于计计算算机机控制。控制。n困难：传感器要求较高。困难：传感器要求较高。现在学习的是第8页，共86页v对传感器的要求对传感器的要求能经受能经受高压高压蒸汽灭菌；蒸汽灭菌；传感器及其二次仪表具有传感器及其二次仪表具有长期稳定性长期稳定性；最好能在过程中随时校正，最好能在过程中随时校正，灵敏度好灵敏度好；探头材料探头材料不易老化不易老化，使用寿命长
7、；，使用寿命长；安装使用和维修方便；安装使用和维修方便；解决探头敏感部位被物料（反应液）粘住、堵塞解决探头敏感部位被物料（反应液）粘住、堵塞 问题；问题；价格合理，便于推广。价格合理，便于推广。3.参数检测参数检测现在学习的是第9页，共86页3.参数检测参数检测v参数检测方法参数检测方法温度测量温度测量 感温元件：热电偶（温度信号感温元件：热电偶（温度信号 电信号电信号）二次仪表：将热电偶输出的电信号转换成二次仪表：将热电偶输出的电信号转换成 被测介质的温度被测介质的温度现在学习的是第10页，共86页v参数检测方法参数检测方法搅拌转速和搅拌功率的测量搅拌转速和搅拌功率的测量搅拌转速：磁感应式，
8、光感应式，搅拌转速：磁感应式，光感应式，测速电机；测速电机；搅拌功率：功率表，测定力矩求功率法。搅拌功率：功率表，测定力矩求功率法。3.参数检测参数检测现在学习的是第11页，共86页3.参数检测参数检测v参数检测方法参数检测方法空气流量测定空气流量测定体积流量型：体积流量型：会引起流体能量损失，受温度和压力变化的影响；会引起流体能量损失，受温度和压力变化的影响；同心孔板压差式流量计；同心孔板压差式流量计；转子流量计转子流量计。质量流量型：质量流量型：根据流体固有性质（质量、导电性、热传导性能）设计根据流体固有性质（质量、导电性、热传导性能）设计的流量计。的流量计。现在学习的是第12页，共86页
9、v参数检测方法参数检测方法罐压测量罐压测量 压力表压力表 压力传感器压力传感器 3.参数检测参数检测现在学习的是第13页，共86页v参数检测方法参数检测方法料液计量与液位控制料液计量与液位控制 压差法：压差法：H=（P2/P1）H 直接重量测量法：直接称重直接重量测量法：直接称重 体积计量法：计算进出料液体积计量法：计算进出料液 流量计量法：计算流量和时间流量计量法：计算流量和时间 液位探针液位探针3.参数检测参数检测现在学习的是第14页，共86页v参数检测方法参数检测方法发酵液粘度测定发酵液粘度测定 毛细管粘度计毛细管粘度计 回转式粘度计回转式粘度计 涡轮旋转粘度计涡轮旋转粘度计3.参数检测
10、参数检测现在学习的是第15页，共86页v参数检测方法参数检测方法pH测量测量复合复合pH电极电极pH测量仪器测量仪器3.参数检测参数检测现在学习的是第16页，共86页n参数检测方法参数检测方法n溶解氧的测量溶解氧的测量 化学法化学法 极谱法极谱法 复膜氧电极法复膜氧电极法 3.参数检测参数检测复膜氧电极示意图复膜氧电极示意图（a）极谱型极谱型 （b）原电池型原电池型现在学习的是第17页，共86页v参数检测方法参数检测方法溶解二氧化碳测量溶解二氧化碳测量 复膜式电极法复膜式电极法 渗透膜渗透膜碳酸氢钠法碳酸氢钠法发酵尾气的在线分析发酵尾气的在线分析 CO2分析分析 O2分析分析3.参数检测参数检
11、测现在学习的是第18页，共86页v参数检测方法参数检测方法细胞浓度的测量细胞浓度的测量 化学法：如化学法：如DNA、RNA分分析等析等 物理法：如重量分析、分光光度分析、物理法：如重量分析、分光光度分析、浊度分析等浊度分析等新技术：以电容法为测量原理的在线新技术：以电容法为测量原理的在线 活细胞浓度测量传感器活细胞浓度测量传感器 3.参数检测参数检测原位活细胞在线检测仪原位活细胞在线检测仪现在学习的是第19页，共86页第一节第一节温度对发酵的影响及其控制温度对发酵的影响及其控制1.影响发酵温度的因素影响发酵温度的因素2.温度对微生物生长的影响温度对微生物生长的影响3.温度对产物合成的影响温度对
12、产物合成的影响4.最适温度的选择与控制最适温度的选择与控制 现在学习的是第20页，共86页(1)发酵热发酵热n发酵过程中所产生的热量，叫做发酵热发酵过程中所产生的热量，叫做发酵热。Q发酵=Q生物+Q搅拌-Q蒸发-Q辐射 现在学习的是第21页，共86页(2)生物热生物热n来源来源：微生物微生物对营养物质的分解所释放的能量对营养物质的分解所释放的能量n影响因素：影响因素：n菌株菌株n培养基成分培养基成分 n发酵时期发酵时期 n生物热与其它参数的关系生物热与其它参数的关系 呼吸强度呼吸强度QO2 糖利用速率糖利用速率当当产产生生的的生生物物热热达达到到高高峰峰时时，菌菌的的呼呼吸吸强强度度最最大大，
13、糖糖的的利利用用速速率率也也最最大大，可可用用耗氧量、糖耗来衡量生物热。耗氧量、糖耗来衡量生物热。现在学习的是第22页，共86页嗜冷、嗜中温、嗜热菌的典型生长与温度关系嗜冷、嗜中温、嗜热菌的典型生长与温度关系2.温度对微生物生长的影响温度对微生物生长的影响现在学习的是第23页，共86页2.温度对微生物生长的影响温度对微生物生长的影响n在其最适温度范围内，生长速率随温度升高而增加，当温度超在其最适温度范围内，生长速率随温度升高而增加，当温度超过最适生长温度，生长速率随温度增加而迅速下降。过最适生长温度，生长速率随温度增加而迅速下降。n不同生长阶段的微生物对温度的反应不同不同生长阶段的微生物对温度
14、的反应不同 n处于延迟期的细菌对温度的影响十分敏感。处于延迟期的细菌对温度的影响十分敏感。n对于对数生长期的细菌，如果在略低于最适温度的条对于对数生长期的细菌，如果在略低于最适温度的条件下培养，即使在发酵过程中升温，则升温的破坏作件下培养，即使在发酵过程中升温，则升温的破坏作用较弱。用较弱。n处于生长后期的细菌，其生长速度一般主要取决于溶处于生长后期的细菌，其生长速度一般主要取决于溶解氧，而不是温度。解氧，而不是温度。现在学习的是第24页，共86页3.温度对产物合成的影响温度对产物合成的影响n影影响响发发酵酵过过程程中中各各种种反反应应速速率率，从从而而影影响响微微生生物物的的生生长长代代谢谢
15、与与产产物生成。物生成。e.g.青霉菌发酵生产青霉素青霉菌发酵生产青霉素青霉菌生长活化能青霉菌生长活化能E1=34kJ/mol青霉素合成活化能青霉素合成活化能E2=112kJ/mol 青霉素合成速率对温度较敏感青霉素合成速率对温度较敏感现在学习的是第25页，共86页n改变发酵液的物理性质，间接影响菌的生物合成改变发酵液的物理性质，间接影响菌的生物合成。n影响生物合成方向影响生物合成方向。e.g.四四环环素素发发酵酵中中金金色色链链霉霉菌菌：TCCr），CO2的抑制作用不能解除，这种负作用在放大过程更明显。的抑制作用不能解除，这种负作用在放大过程更明显。n正确评价通气的作用：正确评价通气的作用：
16、n供氧：供氧：n排废气：排废气：CO2n水分及挥发性组分的散失水分及挥发性组分的散失 现在学习的是第69页，共86页（4）CO2释放与补糖速率的关系释放与补糖速率的关系n在青霉素发酵中补糖将引起排气在青霉素发酵中补糖将引起排气CO2增加，同时增加，同时pH下降下降。n糖糖、CO2、pH三者的相关性三者的相关性，被青霉素工业生产上用于补料控制的参数，并认为被青霉素工业生产上用于补料控制的参数，并认为排气排气CO2的变化比的变化比pH变化更为敏感，所以测定排气变化更为敏感，所以测定排气CO2释放率释放率（CER）来控制来控制补糖速率补糖速率。补糖与溶氧及补糖与溶氧及pH协同控制协同控制补糖速率与补
17、糖速率与CER控制控制 补糖对排气补糖对排气CO2和和pH的影响的影响现在学习的是第70页，共86页（5）呼吸商与发酵的关系）呼吸商与发酵的关系不同菌株、同一菌株不同代谢途径、同一菌株利用不同基质、同一菌株在不不同菌株、同一菌株不同代谢途径、同一菌株利用不同基质、同一菌株在不同发酵阶段，同发酵阶段，RQ值不相同值不相同。RQ值可以表征发酵状况值可以表征发酵状况。现在学习的是第71页，共86页n青霉素发酵不同阶段青霉素发酵不同阶段：菌体生长阶段菌体生长阶段：RQ0.909 维持阶段维持阶段：RQ=1 生产阶段生产阶段：RQ=4n如果产物的还原性比基质大时，其如果产物的还原性比基质大时，其RQ值就
18、增加；值就增加；n反之，当产物的氧化性比基质大时反之，当产物的氧化性比基质大时，RQ值就要减少；值就要减少；n其偏离程度决定于单位菌体利用基质形成产物的量。其偏离程度决定于单位菌体利用基质形成产物的量。产物形成对产物形成对RQ影响最大影响最大现在学习的是第72页，共86页一、基一、基质浓质浓度度对发对发酵的影响酵的影响 二、二、补补料控制料控制第五节第五节 流加补料的控制流加补料的控制现在学习的是第73页，共86页nSKS情况下，比生长速率与基质浓度呈直线关系：情况下，比生长速率与基质浓度呈直线关系：n一般情况下符合一般情况下符合Monod方程式方程式n基质浓度高时基质浓度高时（1）基质浓度对
19、微生物生长的影响基质浓度对微生物生长的影响现在学习的是第74页，共86页现在学习的是第75页，共86页n低浓度限制低浓度限制n高浓度抑制高浓度抑制n谷谷氨氨酸酸发发酵酵（乙乙醇醇为为碳碳源源）：当当乙乙醇醇浓浓度度为为2.5g/L和和35g/L时时，可可延延长长谷谷氨氨酸酸生产时间，但在更高浓度下，菌体生长受到抑制，谷氨酸产量降低。生产时间，但在更高浓度下，菌体生长受到抑制，谷氨酸产量降低。n分解阻遏作用分解阻遏作用e.g.葡葡萄萄糖糖氧氧化化酶酶发发酵酵：葡葡萄萄糖糖用用量量从从8%降降至至6%，补补入入2%氨氨基基乙乙酸酸或或甘甘油油，使酶活力分别提高使酶活力分别提高26%或或6.7%。(
20、2)基质浓度对产物合成的影响基质浓度对产物合成的影响现在学习的是第76页，共86页n（1）补料的目的）补料的目的n（2）补料的内容）补料的内容n（3）补料的原则）补料的原则n（4）补料控制的策略）补料控制的策略n（5）反馈控制参数的确定）反馈控制参数的确定n（6）补料速率的确定）补料速率的确定n（7）补料时间的优化）补料时间的优化二、补料控制二、补料控制现在学习的是第77页，共86页（1）补料的目的）补料的目的n避免基质浓度过低的限制避免基质浓度过低的限制n解除解除基质过浓的抑制基质过浓的抑制n解除解除产物的反馈抑制产物的反馈抑制n解除分解代谢物阻遏作用解除分解代谢物阻遏作用n避免避免因一次性
21、投糖过多造成细胞大量生长，耗氧过多而造成波谷现象。因一次性投糖过多造成细胞大量生长，耗氧过多而造成波谷现象。n在生产上，补料还经常作为纠正异常发酵的一个重要手段。在生产上，补料还经常作为纠正异常发酵的一个重要手段。现在学习的是第78页，共86页（2）补料的内容）补料的内容n补充微生物所需的碳源补充微生物所需的碳源n 补充菌体所需要的氮源补充菌体所需要的氮源n 补充微量元素或无机盐补充微量元素或无机盐n 添加前体、诱导剂等添加前体、诱导剂等现在学习的是第79页，共86页（3）补料的原则）补料的原则n补料的原则就在于控制微生物的中间代谢，使之向着有利于产物积累的方向发展。补料的原则就在于控制微生物
22、的中间代谢，使之向着有利于产物积累的方向发展。n补料速率、时间很重要。补料速率、时间很重要。n现有的各种补料措施都是通过实验方法确定的。现有的各种补料措施都是通过实验方法确定的。n中间补料的数量为基础料的中间补料的数量为基础料的13倍倍。现在学习的是第80页，共86页n大多数补料分批发酵均补加生长大多数补料分批发酵均补加生长限制性基质限制性基质以以经验数据经验数据或预测数据控制流加；或预测数据控制流加；用用传感器传感器直接测定限制性基质的浓度，直接控制流加；直接测定限制性基质的浓度，直接控制流加；以以物料平衡物料平衡方程，通过传感器在线测定的一些参数计算限制性基质的浓度，间方程，通过传感器在线
23、测定的一些参数计算限制性基质的浓度，间接控制流加；接控制流加；以溶氧、以溶氧、pH、RQ、排气中、排气中CO2分压及代谢物质浓度等分压及代谢物质浓度等多参数多参数间接控制流加。间接控制流加。（4）补料控制的策略）补料控制的策略现在学习的是第81页，共86页（5）反馈控制参数的确定）反馈控制参数的确定n为了有效地进行中间补料，必须选择恰当的反馈控制参数，为了有效地进行中间补料，必须选择恰当的反馈控制参数，以及了解这些参数与微生物代谢、菌体生长、基质利用以以及了解这些参数与微生物代谢、菌体生长、基质利用以及产物形成之间的关系。及产物形成之间的关系。e.g.谷氨酸发酵谷氨酸发酵 在谷氨酸发酵过程中的
24、某阶段，生产菌的摄氧率和基质消耗在谷氨酸发酵过程中的某阶段，生产菌的摄氧率和基质消耗速率之间存在着线性关系。速率之间存在着线性关系。现在学习的是第82页，共86页K=1.51K=1.75K=2.16谷氨酸发酵中谷氨酸发酵中K值对糖浓度的控制的影响值对糖浓度的控制的影响现在学习的是第83页，共86页（6）补料速率的确定）补料速率的确定n优化补料速率是补料控制中十分重要的一环，优化补料速率是补料控制中十分重要的一环，补料速率要根补料速率要根据微生物对营养等的据微生物对营养等的消耗速率消耗速率及所设定的培养液中及所设定的培养液中最低维最低维持浓度持浓度而定。而定。n补糖速率最佳点与补糖速率最佳点与设
25、备的供氧能力有关设备的供氧能力有关。e.g.青霉素发酵：青霉素发酵：KLa大的设备补料速率相应大些；供氧低大的设备补料速率相应大些；供氧低的设备，补料速率相应减少，产量比供氧能力好的设备的设备，补料速率相应减少，产量比供氧能力好的设备降低降低23。现在学习的是第84页，共86页（7）补料时间的优化）补料时间的优化n补糖时间对四环素发酵单位的影响补糖时间对四环素发酵单位的影响补糖时间适当补糖时间适当（45h后加）后加）补糖时间过晚补糖时间过晚（62h开始加）开始加）补糖时间过早补糖时间过早（20h后加）后加）现在学习的是第85页，共86页本章小结本章小结n 了解发酵过程中需检测的参数类型，了解基本的参数检了解发酵过程中需检测的参数类型，了解基本的参数检 测方法测方法n 掌握温度掌握温度、pH、CO2和呼和呼吸商、基质浓度等对发酵的影响及吸商、基质浓度等对发酵的影响及其控制其控制n 掌握发酵过程补料控制的意义、原则和方法掌握发酵过程补料控制的意义、原则和方法n了解泡沫对发酵的影响及其控制了解泡沫对发酵的影响及其控制现在学习的是第86页，共86页