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1、4/20 中青年优秀论文评奖 异丙酚和舒芬太尼相互作用的药效学研究和反应曲面模型构建 XX 交通大学附属仁济医院，200001 李波 X 马忠 王珊娟 摘要 目的：在临床常用浓度 X 围内评估异丙酚、舒芬太尼抑制意识和临床伤害性刺激（包括喉镜置入、气管插管、麻醉维持）的药效学，并借助反应曲面模型评价异丙酚和舒芬太尼药效学相互作用的反应类型。方法：36 例 ASA 级、不使用术前药、拟在全身麻醉下行择期腹部手术的患者进入本研究，每个患者使用靶控输注技术（TCI）分三个阶段给药：第一阶段随机给予三个浓度梯度的异丙酚或舒芬太尼，第二阶段和第三阶段同时给予随机浓度组合的异丙酚和舒芬太尼，在效应室药物浓
2、度达到稳态后评价意识状态和对喉镜置入、气管插管及术中手术操作等不良刺激的反应，收集不同药物浓度的数据用于拟合异丙酚和舒芬太尼相互作用的反应曲面，计算相互作用指数，评价异丙酚和舒芬太尼单药/联合应用的镇静效应和抑制不良刺激的药效学相互作用反应类型。5/20 结果：反应曲面分析结果提示，在临床常用浓度 X 围内，异丙酚和舒芬太尼联合应用对于镇静效应以及抑制各种不良刺激均表现为相加作用，所有反应曲面模型相互作用指数的 95可信区间均包含 0（P0.05）。结论：在临床常用浓度 X 围内，异丙酚和舒芬太尼联合应用对镇静效应，以及抑制喉镜置入、气管插管和手术刺激等不良刺激引起的应激反应仅仅表现为简单的相
3、加作用；两药联合应用时，不必减少两药各自的用量。关键词：异丙酚，舒芬太尼，药物效应动力学，药物相互作用，反应曲面模型 Pharmacodynamic Interaction Modeling of Propfol and Sufentanil for Depressing Noxious Stimulation During Abdominal Surgery.Department of Anesthesia,RenjiHospital affiliated to JiaotongUniversity,Shanghai,200001 Bo Li,Mazhong Zhang ABSTRACT B
4、ACKGROUND:To examine the possible pharmacodynamic interaction of propofol and sufentanil with respect to the noxious stimulation,such as laryngoscopy,intubation and surgical stimulation during 6/20 abdominal operation.METHODS:36 patients undergoing selective abdominal surgery were included in the st
5、udy without premedication.Patients were allocated randomly to receive an individual bination of propofol（26ug/ml）and sufentanil（0.010.5ng/ml）target effective site concentration with TCI system.Lost and return of responsiveness，response to laryngoscopy,intubation and surgical stimulations were record
6、ed in each patient for assessment of pharmacodynamic parameters.RESULTS:Statistic analysis indicated that propofol and sufentanil did not interacted synergetic as respected for loss of consciousness,laryngoscopy,intubation and surgical stimulations.However,additive interations of propofol and sufent
7、anil were found for these noxious stimulations.CONCLUSIONS:Our results give no evidence of additional hypnotic properties of propofol bined with sufentanil.Statistic analysis demonstrated an additive interaction between propofol and sufentanil in blocking sympathetic responses to noxious stimulation
8、 during abdominal surgery.7/20 KEY WORDS:propofol,sufentanil,pharmacodynamics,drug interaction,interaction model 8/20 异丙酚和舒芬太尼相互作用的药效学研究和反应曲面模型构建 李波 X 马忠 王珊娟 杭燕南 本研究旨在以麻醉深度为观测指标，观察临床常用浓度 X 围内不同异丙酚舒芬太尼浓度组合产生的效应，确定两者联合应用的量效关系，并构建异丙酚舒芬太尼相互作用的药效学模型。资料和方法 病例选择随机选择 36 例 ASA III 级、无术前用药、拟在全身麻醉下行择期腹部手术的患者。有
9、以下情况者剔除：体重超过理想体重 120%以上或低于理想体重 80%以下者；有摄入镇静或镇痛药物史；有吸毒或酗酒史；有严重肝功能损害史；对研究药物有任何已知的不良反应；精神、神经系统疾病或功能障碍。病人准备和常规监测患者入手术室前禁食禁水8h，入室后开放颈内静脉，并测定中心静脉压，若低于 5 cmH2O 则使用 6HES（Voluven）予以补充；开放一侧头静脉或贵要静脉和一侧桡动脉，连接动脉持续测压装置监测血压。HR、ABP(Sys/Dia，收缩压/舒 X 压)、BIS 等参数通过 S/5 Collect数据收集程序每 5 秒间隔连续采集，嘱患者安静休息 5min 记录上述数据作为基础值。9
10、/20 靶控输注系统靶控输注（TCI）系统由 Stelpump 靶控输注程序、Graseby 3500 输注泵和 RS232 联接线组成，TCI 系统使用的异丙酚药代动力学模型选择由 Marsh 等1研究所得的参数，ke0（血浆效应室平衡速率常数）=1.83min-12。舒芬太尼药代动力学模型选择由 Hudson 等3报道的参数。分组和给药方法患者入室后以随机化方法选择异丙酚或舒芬太尼为第一种药物，从 5 个浓度梯度中随机抽取 3 个进行靶控效应室浓度输注，当计算机显示效应室浓度达到平衡后 2min，行 OAA/S 评分，随即进入下一浓度梯度的输注，完成 3 个浓度梯度输注后，降低效应室浓度至
11、最低的一个浓度，待计算机显示效应室浓度达到平衡后 2min，行 OAA/S 评分，确认 OAA/S 评分与之前达到该效应室浓度时相同，开始输注第二种药物，待两药效应室浓度都达到平衡后 2min，行 OAA/S 评分，若患者未 LOC，则升高异丙酚或舒芬太尼效应室浓度，重复上述步骤，直至 LOC。确认LOC 后，尝试置入咽喉镜，调节药物浓度，目的是至少出现一次麻醉深度不足和一次麻醉深度满足咽喉镜暴露声门刺激的情况；随后进入下一阶段实验进行气管插管；完成气管插管后，维持 PEtCO2 3545mmHg；手术过程中，若 10 min 内病人对于腹腔内操作刺激没有出现麻醉深度不足的表现，则降低异丙酚效
12、应室浓度 0.52 g/ml 或舒芬太尼效应室浓度0.050.2 ng/ml（最低不低于 LOC 时的浓度）；若 10 min 内病人对于腹腔内操作刺激出现麻醉深度不足的表现，则视反应程度提高异丙酚效应室浓度 0.52 g/ml 或舒芬太尼效应室浓度 0.050.2 ng/ml。10/20 数据处理异丙酚、舒芬太尼不同浓度组合观察的浓度-效应数据，按下列过程拟合相互作用模型，Greco 模型Logistic 回归模型线性回归模型，模型拟合采用 S-Plus（版本 8.0.4,Insightful Cor.,西雅图,美国），Greco 模型拟合用 nlme 函数，Logistic 模型用 glm
13、 函数，线性模型用 lm 函数。模型选择判断标准：方差分析判断模型拟合优度，P 0，协同；0，拮抗。无论值大于 0 或小于 0，当其 95%可信区间不含 0 时，认为拟合的与 0 相比具有显著的统计学差异，即P0.05），而当0 时，所得参数均有意义（P0.05，即两条直线无显著差异，提示加用舒芬太尼可能对 BIS 没有影响。讨 论 本研究通过交叉设计（Cross design）探索了异丙酚-瑞芬太尼两药单用/联合应用的药效学以及可能的药物相互作用。研究结果表明异丙酚舒芬太尼联合应用对于镇静效应以及抑制各种围手术期伤害性刺激均15/20 表现为简单的相加作用，且舒芬太尼对于意识状态（BIS）以
14、及收缩压似乎没有影响（参见图3）。基于药物作用机制确定药效学相互作用的性质 药物的相互作用非常复杂，目前还不能清楚的解释药物之间相互作用的详细机制。现有的研究通常认为：相加作用一般发生在两种作用于同一部位或受体的药物之间，且能表现出相同的内在活性，如异丙酚和七氟醚45；而协同作用一般见于作用部位或受体完全不同的两类药物之间，如异丙酚和阿片类药物的相互作用就广泛的表现为协同作用；但是这并非绝对，作用于同一受体不同部位的两种药物也可以表现位协同作用。从作用机制方面解释药物的相互作用是个很自然地选择，药物相互作用的本质可能通过分析药物的作用机制决定，并在此基础上计算合并用药后的“预期效应”。例如通过
15、了解药物A、B是否作用于同样的受体、受体数目以及药物与受体结合是否可逆等，可建立药物的量效关系数学等式并计算预期的合并效应，当观察效应等于预期效应时即为相加作用。早期的研究已经证实异丙酚的镇静/催眠作用主要是通过作用于氨基丁酸（GABAA）受体而实现的，GABAA受体是由5个蛋白质亚单位组成的五聚体离子通道，共有19种蛋白质亚单位可以参与组成GABAA受体（16,13,13,13），Reynolds 等人发现含16/20 有2亚单位的GABAA受体与镇静效应紧密相关6，但是GABAA受体并非全部都是由2亚单位组成，因此尚不能认为2亚单位就是异丙酚发挥镇静作用的主要媒介。另有研究在“使用基因工程
16、技术对亚单位进行人工突变”的小鼠证实，地西泮的镇静和顺行性遗忘作用很大程度上是通过含有1亚单位的GABAA受体实现的7，故认为异丙酚的镇静作用也可能与含有1和/或2亚单位的GABAA受体有关。此外，由于这两种亚单位常与2亚单位一起出现8，所以通常将1-2-2这3种蛋白质亚单位放在一起讨论。过去曾认为异丙酚的镇静作用和催眠作用是通过同一途径产生作用，但是近期的研究发现异丙酚的催眠作用主要是通过含有3亚单位的GABAA受体介导6，在组成GABAA受体的各种蛋白质亚型中，3亚单位并不像2亚单位在脑组织中大量分布，因此该结论似乎出人意料，但是这些都只是在动物实验水平得出的结果，确切的机制尚有待进一步的
17、探讨。依赖于药物作用机制的相加作用模型，相互作用的定性依赖于对药物作用机制的了解，随着对药物作用机制的理解变化，药物间的相互作用可能在一段时间内被认为是协同，某一天又会判定为拮抗或相加。例如，最近的研究表明，至少 25 种以上的离子通道可能是麻醉药潜在的作用位点。根据以上观点，从药物作用机制方面分析异丙酚-舒芬太尼的药效学相互作用，似乎“简单相加”和“协同作用”皆有可能。也鉴于此，大部分研究者认为作用机制并非判定药物相互作用性质17/20 的有效方法，人们希望在作用机制未知的情况下，仅通过药物效应的测定去判断药物间相互作用的性质，因为测量的药物效应并不会因为对药物作用机制了解的变化而变化，而且
18、通过测量效应确定相互作用的性质甚至适用于作用机制完全未知的药物。这种情况下，相互作用的性质可通过药物合并使用后产生的效应与组成药物个体的量效关系的差异性决定，也就是说，根据组成药物的量效关系曲线建立一个通用的、经验性的相加作用模型，并藉此确定药物间相互作用的性质。基于药物经验型模型确定药效学相互作用的性质 异丙酚和阿片类药物联合应用是目前麻醉诱导和维持中的常用组合，异丙酚作用于 GABAA受体，阿片类药物则作用于-阿片类受体，已有的大量关于这两类药物的药效学研究中的大多数显示异丙酚和阿片类之间存在协同作用，如异丙酚与瑞芬太尼9-13，异丙酚与阿芬太尼12-17，异丙酚与芬太尼13,18；另有部
19、分研究得出不同的结论，如有报道发现异丙酚与芬太尼19联合应用表现为相加作用。舒芬太尼是阿片类药物中研究相对较少的一种，目前对于异丙酚和舒芬太尼的相互作用的性质仍有不同意见，协同作用13和相加作用20都有报道，出现这些不同的结论可能与研究者模型的选取、观测效应及其评价标准以及研究的浓度 X 围等因素都有一定的关系。首先是反应曲面的模型选择问题。目前常用于拟合反应曲面的模型18/20 包括 Logistic 回归模型、Greco 模型、Minto 模型等，Minto 曾经提出的理想的模型所需要的条件12，一般而言这 3 种模型基本都能够满足。虽然都可以用于拟合各种数据类型的反应曲面，但这三种模型各
20、有优缺点，如 Minto 模型更适合拟合数据变量而不是二分类变量，Greco 模型和 Logistic 回归模型用于拟合二分类变量优于 Minto 模型，特别是那些根据多重标准分类的二分变量，例如本研究中采用血压、心率、双频指数等多种指标综合评判麻醉深度形成的二分类变量。在本研究中，大部分数据都属于二分类变量，因此我们选择 Greco 模型、Logistic 回归模型和线性回归模型三者用于拟合浓度-效应数据，并根据模型拟合的统计学差异、拟合优度、参数标准差、AIC 标准等多种参数确定最终的药效学模型，以期尽可能减小因模型本身引起的误差。当然 Logistic 回归模型本身也存在一些弊端，如图
21、9，当异丙酚和舒芬太尼效应室浓度均为 0 时，理论上药物效应应为 0，但实际上这只有在拟合的参数0无穷大时才可能出现。因而，图 9 中舒芬太尼浓度为 0 时，仍然存在部分效应，此即为 Logistic 回归模型采用自然对数作为拟合工具才会出现的特有的问题。其次，所观测效应是否能够灵敏的反应麻醉深度的变化，也是可能影响最终结果的因素。二分类变量的观测指标很大程度上忽略了某些细微的变化，简单的说，即二分类变量人为的将连续变化的监测指标分割为全或无，而忽略了变化的过程。为此我们引入了 BIS 这一灵敏的监测19/20 项目作为观测指标之一，以期能早期发现某些值得注意的、但是二分类变量无法及时发现的麻
22、醉深度的变化，并相应的对麻醉深度的评价标准作出了改良。虽然如此，但是我们仍然没有发现在临床常用浓度 X 围内异丙酚舒芬太尼联合应用时两者之间存在协同作用。最后，所研究药物的浓度 X 围不同，所得的相互作用类型也可能会有不同。所有的药效学研究都是在某一药物浓度 X 围内进行的，在这一设定的浓度 X 围内得到的结论在其他浓度下不一定符合实际情况，两者之间的反应类型可能会发生改变，Noseda 等人曾经描述过这种情况21。我们的研究发现在临床常用浓度 X 围内，异丙酚舒芬太尼联合应用对于意识状态以及抑制各种不良刺激引起的应激反应均表现为简单的相加作用，与国外学者的研究结果相似20，但是不排除在临床常
23、用的浓度 X围之外，异丙酚舒芬太尼之间的相互作用存在协同或拮抗现象。除了上述问题，样本量也可能影响药物相互作用类型的判定。据Short 等人研究了多种试验设计方法后发现，交叉设计实验(crisscross design)对于描述两种药物间相互作用以及描述原始的反应曲面最为有效，且所需试验例数最少（只需要 20 例）22，而其他方法需要 40 例。因此我们采取了交叉设计实验的方法，在很大程度上避免了由于样本量较少而产生的数据可信度不高的问题。20/20 参考文献：1.Marsh B,White M,Morton N,et al.Pharmacokinetic model driven infus
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