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1、重庆市罕见病诊疗规范164戊二酸血症 I 型一、诊疗规范（一）疾病概述戊二酸血症型（glutaric acidemia type，GA-）是一种常染色体隐性遗传有机酸血症。由于细胞内戊二酰辅酶 A 脱氢酶（glutaryl-CoA dehydrogenase，GCDH）缺陷导致赖氨酸、羟赖氨酸及色氨酸代谢紊乱，造成体内大量戊二酸、3-羟基戊二酸堆积而致病。临床主要表现为大头畸形、进行性肌张力异常和运动障碍。（二）临床表现大多数于婴幼儿期发病，表现多样。发病越早，症状越重，预后越差。最早出现的体征是头大，可伴轻微的非特异性症状，包括易激惹、喂养困难和呕吐等。患儿通常生后 3 36 月龄间，在发热
2、、感染、手术或预防接种等诱因后出现酮症、呕吐、肝大和急性脑病危象表现，包括肌张力低下、意识丧失和惊厥发作等，对症治疗后症状可缓解，但不能完全恢复。如果急性脑病危象反复发生，神经系统损伤将进行性加重，可有发育倒退现象，最终可出现认知功能障碍。部分患儿在生后数年逐渐出现运动延缓、肌张力异常和随意运动障碍，但智力发育基本正常。患者常在 10 岁内死于伴发疾病或 Reye 样发作，随年龄增长发作减少。极少数患者于青春期甚至成年时期发病，首次发病之前可无症状。（三）辅助检查1.生化检验血串联质谱、尿有机酸分析、GCDH 酶学检验、血红蛋白、肝功能、血气分析、血氨+乳酸、血糖、血酮体、尿酮体、脑脊液，其中
3、 GCDH 酶学分析是诊断的金标准。2.影像学检查大脑外侧裂及前纵裂增宽、脑白质减少、额颞叶脑发育不全、颞极蛛网膜囊肿、双侧侧脑室扩张、颞极前方蛛网膜囊肿、颞顶部硬膜下慢性血肿；磁共振双侧基底节区、丘脑、大脑脚可见对称性长 T1.T2 异常信号，FLAIR 呈高信号等。额颞部发育不全和室管膜下结节是晚发型 GA-患者 MRI 的典型表现。3.分子生物学检查检测 GCDH 基因，研究显示，该病的基因型和生化表型间存在一定联系。严重的基因突变可导致 GCDH 酶活性完全缺失，表现为高分泌型；轻微突变则保留了大部分的酶活性，因此表现为低分泌型。一些基因突变类型如 R402W 和 A293T 表现为高
4、分泌型，重庆市罕见病诊疗规范165而 R227P 和 V400M 则表现为低分泌型。但低分泌型患者同样易发生急性纹状体损伤，因此不建议将低分泌型患者等同于轻症患者。4.新生儿筛查：目前我国尚未将 GA-纳入常规新生儿筛查的范畴。串联质谱分析血酰基肉碱水平是初筛的首选方法，筛查阳性者，应进一步检测尿有机酸水平及基因检测，以明确诊断。（四）诊断临床表现复杂多样，头围增大具一定提示作用。当患者合并发育落后、肌张力障碍等神经系统损伤表现时，应警惕戊二酸血症型的可能，并做进一步检查。1.生化检验：串联质谱提示 C5DC 0.2mol/L、C5DC/C8 2.5；同时，尿戊二酸（8mmol/mol 肌酐）
5、增高，为较特异的生化诊断指标。2.酶学检查：成纤维细胞或淋巴细胞培养显示该病患者 GCDH 酶活性出现不同程度缺陷。3.基因检查：GCDH 检测发现 2 个等位基因致病突变即可确诊。若患者仅检测到 1 个突变位点，需要根据筛查血 C5DC 及 C5DC/C8 增高且尿中排泄戊二酸及 3-羟基戊二酸增多，可辅助临床诊断。（五）鉴别诊断1.婴幼儿期头围迅速增大伴激惹、喂养困难和呕吐等异常，主要应与其他原因导致的脑积水相鉴别。2.急性脑病危象，需与中枢神经系统感染和其他代谢病相鉴别。3.对于尿戊二酸水平升高的患者，尚需与其他疾病鉴别，如戊二酸血症型、戊二酰辅酶A 氧化酶缺乏、-氨基脂肪酸血症、短肠综
6、合征、喂养含中链甘油三酯奶粉、服用赖氨酸制剂的患者尿液戊二酸常轻度增高。（六）治疗1.特异性治疗对症治疗，饮食上限制赖氨酸、色氨酸的摄入是治疗该病的主要方法。如GA1 专用配方奶粉。6 岁前严格饮食干预，6 岁后可适当放宽，但仍需继续保持低赖氨酸饮食。6 岁前左卡尼汀 50 100mg/（kgd），6 岁以后 30 50mg/（kgd），需终身维持治疗。2.综合治疗核黄素及谷氨酸受体拮抗剂等神经保护性药物，但临床疗效未明确。3.发症治疗出现急性脑病危象时，积极对症治疗，避免出现神经系统严重并发症。控制高能量摄入，能量摄入为同龄人的 120/天，静脉滴注葡萄糖 15 20g/kg/天；24 48
7、小时内限制或停止天然蛋白质的摄入以减少 3-羟基戊二酸的生成，在 3 4 天内重新逐步增加蛋白质摄入量，直至维持水平。之后维持不含色氨酸、赖氨酸的特殊氨基酸配方奶粉喂养，调整蛋白摄入量每天 0.8 1.0g/kg；补充左卡尼汀防止继发性肉碱枯竭；静脉输液碱化尿液，并维持正常的水、电解质及酸碱平衡。其余对症处理包括退热、抗感染、止吐、利尿和抗癫痫治疗等。注意监测生命体征、意识、血气、血糖及电解质等。对合并神经系统并发症的患者，以往认重庆市罕见病诊疗规范166为精氨酸可降低赖氨酸在脑内的沉积和氧化，对神经系统有保护作用。但近期研究表明，并无证据能够证明精氨酸治疗该病的疗效，因此，稳定期治疗不必额外
8、补充精氨酸。对伴发严重肌张力不全的患者可给予巴氯芬。4.其他治疗：肝移植治疗、细胞治疗及基因治疗等。诊疗流程：急性期治疗原则二、质控指标1.全面的病史采集：发病年龄早，头大，伴喂养困难、呕吐，伴肌张力低下、惊厥发作、发育倒退、认知功能障碍等神经系统受累表现。2.系统的体格检查头围增大，肝脏增大，神经系统查体，意识状态。重庆市罕见病诊疗规范1673.完整的辅助检查（1）生化检验：血串联质谱、尿有机酸分析、GCDH 酶学检验、血红蛋白、肝功能、血气分析、血氨+乳酸、血糖、血酮体、尿酮体、脑脊液，其中 GCDH 酶学分析是诊断的金标准。（2）影像学检查：大脑外侧裂及前纵裂增宽、脑白质减少、额颞叶脑发
9、育不全、颞极蛛网膜囊肿、双侧侧脑室扩张、颞极前方蛛网膜囊肿、颞顶部硬膜下慢性血肿；磁共振双侧基底节区、丘脑、大脑脚可见对称性长 T1.T2 异常信号，FLAIR 呈高信号等。额颞部发育不全和室管膜下结节是晚发型 GA-患者 MRI 的典型表现。（3）分子生物学检查：检测 GCDH 基因。（4）新生儿筛查：串联质谱分析血酰基肉碱水平。4.规范的药物使用（1）特异性治疗：对症治疗，饮食上限制赖氨酸、色氨酸的摄入是治疗该病的主要方法。如 GA1 专用配方奶粉。6 岁前严格饮食干预，6 岁后可适当放宽，但仍需继续保持低赖氨酸饮食。6 岁前左卡尼汀 50 100mg/（kgd），6 岁以后 30 50m
10、g/（kgd），需终身维持治疗。（2）综合治疗：核黄素及谷氨酸受体拮抗剂等神经保护性药物，但临床疗效未明确。（3）发症治疗：出现急性脑病危象时，积极对症治疗，避免出现神经系统严重并发症。控制高能量摄入，能量摄入为同龄人的 120/天，静脉滴注葡萄糖 15 20g/kg/天；24 48 小时内限制或停止天然蛋白质的摄入以减少 3-羟基戊二酸的生成，在 3 4 天内重新逐步增加蛋白质摄入，直至维持水平。之后维持不含色氨酸、赖氨酸的特殊氨基酸配方奶粉喂养，调整蛋白摄入量每天 0.8 1.0g/kg；补充左卡尼汀防止继发性肉碱枯竭；静脉输液碱化尿液，并维持正常的水、电解质及酸碱平衡。其余对症处理包括退
11、热、抗感染、止吐、利尿和抗癫痫治疗等。注意监测生命体征、意识、血气、血糖及电解质等。对合并神经系统并发症的患者，以往认为精氨酸可降低赖氨酸在脑内的沉积和氧化，对神经系统有保护作用。但近期研究表明，并无证据能够证明精氨酸治疗该病的疗效，因此，稳定期治疗不必额外补充精氨酸。对伴发严重肌张力不全的患者可给予巴氯芬。4.其他治疗肝移植治疗、细胞治疗及基因治疗等。三、转诊标准（一）基层医院转上级医院：临床表现复杂多样，头围增大具一定提示作用。当患者合并发育落后、肌张力障碍等神经系统损伤表现时，应警惕戊二酸血症型的可能。（二）上级医院转基层医院：1.治疗后症状控制，串联质谱检查提示戊二酸等逐渐恢复正常，无脑病危象表现。2.诊断明确，要求姑息保守治疗。