除菌过滤质量风险评估.pdf

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1、 除菌过滤质量风险评估 目录 1.前言 2.风险评估目的 3.风险评估范围 4.风险评估小组 5.评估流程 6.风险等级评估方法（FMEA）说明 7.过滤除菌的相关措施 8.支持性文件 9.风险评估实施 10.风险评估结论 1.前言 我公司冻干粉针剂生产车间，根据国家药品生产质量管理规范（2010版）附录及产品特性、工艺流程及相应法律制度要求，采用除菌过滤工艺生产无菌制剂，依据 2010版 GMP 附录第七十五条（非最终灭菌产品的过滤除菌应当符合的要求）规定，本着对生产安全和有效性进行风险评估，以期对其生产安全风险能正确认识并采取降低安全风险意见的控制措施，使生产质量及风险降低到可以接受的水平

2、。2.风险评估目的 2.1.评估除菌过滤工艺的可靠性；2.2.提出降低预防微生物污染措施实施过程中可能发生质量风险的措施；2.3.根据风险评估的结果确定的验证活动范围及深度。3.风险评估范围 本次评估仅限于对冻干粉针剂车间除菌过滤工艺可能存在的潜在风险的评估，其它与除菌过滤无关的质量风险不在此次评估范围内。4.风险评估小组 本次质量风险评估项目为“除菌过滤工艺”，因此选择的成员的资质应对该项目有相适应的科学知识及经验，为此特确定以下人员为本次质量风险评估小组成员：质量风险评估小组成员 姓名 部门 职务 组内职务 签名 日期 5.评估流程 5.1.列出公司在除菌过滤工艺采取的防止微生物污染的措施

3、；5.2.对各项措施进行风险等级评估：本次进行风险评估所用的方法遵循 FMEA 技术（失效模式与影响分析）；5.3.提出预防质量风险发生的措施，以及根据风险评估的结果确定的验证活动范围及深度。6.风险等级评估方法（FMEA）说明 进行风险评估所用的方法遵循 FMEA 技术（失效模式与影响分析），它包括以下几点：6.1.风险确认：可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整性的风险；6.2.风险判定：包括评估先前确认风险的后果，其建立在严重程度、可能性及可检测性上；6.3.严重程度(S)：主要针对可能危害产品质量数据完整性的影响。严重程度分为五个等级：严重程度(S)描述 毁灭性（5）直接影响产品质

4、量，此风险导致产品不能使用，直接违反GMP 原则，危害人体健康。严重 （4）直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可导致产品不能使用；直接影响 GMP原则，危害产品生产活动。中等 （3）影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可导致产品召回或退回，不符合 GMP 原则，可能引起检查或审计中产生偏差。微小 （2）尽管不存在对产品或数据的相关影响，但仍间接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可能造成资源的极度浪费或对企业形象产生较坏影响。可忽略（1）尽管此类风险不对产品或数据产生最终影响，但对产品质量要素或工艺

5、与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性仍产生较小影响 6.4.可能性程度(P)：测定风险产生的可能性。工艺/操作复杂性知识或小组提供的其他目标数据，可获得可能性的数值。为建立统一基线，建立以下等级：可能性(P)描述 发生率高 （5）基本确定，每次均会发生。发生率较高（4）必然的问题，几乎每次都发生。发生率中度（3）反复出现的问题，通常会发生。发生率偏低（2）偶尔出现的问题，有时会发生。发生率低 （1）不太可能出现的问题，或很少发生。6.5.可检测性(D)：在潜在风险造成危害前，检测发现的可能性，定义如下：可检测性(D)描述 无法检测（5）不可能检测到 难检测 （4）问题总是检测不到，没有可行的检

6、测手段，可认为是无法检测到的 能检测 （3）问题有时能被检测到，但是更倾向于检测不到。较易检测（2）出了问题有方法能检测到，发生的时候很有可能检测到。易检测 （1）只要出了问题就能被检测到。6.6.RPN（风险优先系数）计算：将各不同因素相乘；严重程度*可能性程度*可检测性=可获得风险系数(RPN=S*P*D)6.6.1.RPN 36 或严重程度=5 高风险水平：此为不可接受风险。必须尽快采用控制措施，通过提高可检测性及降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。验证应先集中于确认已采用控制措施且持续执行。严重程度为 5 时，导致的高风险水平，必须将其降低至 RPN 最大等于 18 6.6.2.3

7、6 RPN 18 中等风险水平：此风险要求采用控制措施，通过提高可检测性及（或）降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。所采用的措施可以是规程或技术措施，但均应经过验证。6.6.3.RPN 17 低风险水平：此风险水平为可接受，无需采用额外的控制措施。7.过滤除菌的相关措施 7.1.冻干粉针剂产品依据产品特性以过滤除菌工艺替代最终灭菌工艺。过滤除菌采用 0.22m（或 0.2m）的除菌过滤器将药液滤入预先灭菌的容器内。除菌过滤器及滤芯在使用前经过灭菌处理，灭菌参数及效果经过验证确认。7.2.除菌过滤器在使用前及使用后均对其进行滤芯完整性测试，以便保证过滤过程的完整性。测试方法采用起泡点试验法，

8、测试结果均有记录。7.3.除菌过滤器滤芯按每一品种采用专用滤芯，防止了污染及交叉污染。规定滤芯最大使用次数，防止因过度使用造成的风险因素。7.3.1.亲水性滤芯的更换（滤芯的完整性合格的情况下）7.3.1.1.洗瓶机循环水过滤器滤芯正常生产时每两周更换一次，若压差超过规定范围应及时清洗和更换。7.3.1.2.在线灭菌的滤芯（如药液二级过滤系统的滤芯）一级滤芯每次使用更换新滤芯，更换下的滤芯用于二级过滤使用。7.3.1.3.工艺用水的过滤器或滤芯每半年更换一次。7.3.2.疏水性滤芯的更换（滤芯的完整性合格的情况下）7.3.2.1.聚丙烯疏水性滤芯每两年更换一次 7.3.2.2.聚四氟乙烯疏水性

9、滤芯每一年更换一次 7.4.过滤除菌工艺应经过验证，每次过滤压力采用 0.20MPa,防止因过压力过大造成的风险因素。7.5.每一品种过滤除菌时间均不得超过 4 小时，防止因使用时间过长造成的风险因素。8.支持性文件 序号 文件名称 文件编号 备注 1 过滤器滤芯使用管理标准 2 除菌过滤系统完整性测试 SOP 3 Integtest4.0 型完整性测试用使用 SOP 4 相关工艺文件 详见具体产品工艺类文件 9.风险评估实施 9.1.评估要点 9.1.1.滤芯材质。9.1.2.除菌过滤过程。9.1.3.滤芯处理。9.1.4.过滤器处理。9.2.风险评估实施内容：除菌过滤质量风险分析 采取措施

10、前 采取措施后 编 号 子步骤 风险 影响 S 原因 P 控制措施 D RPN 风险水平 采取的措施 S P D RPN 状态 是否引进新风险 01 滤芯 材质 溶出物质 可能会对使用者造成危害 5 材质不适用 3 按产品特点选用合适材质 且经第三方检测 4 60 高风险 按现有文件执行，不需采取额外措施。1 1 3 3 可接受 否 细 菌 存 活能力 影响药品质量 5 材质不适用 3 按产品特点选用合适材质 且经第三方检测 4 60 高风险 按现有文件执行，不需采取额外措施。1 1 2 2 可接受 否 细 菌 截 留能力 影响截留效果 4 材质不适用 2 选用合适材质 且经第三方检测 3 2

11、4 中等风险 按现有文件执行，不需采取额外措施。1 1 2 2 可接受 否 滤 芯 重 复使 用 细 菌截留能力 影响截留效果 4 材质不适用 2 选用合适材质 且经第三方检测 3 24 中等风险 按现有文件执行，不需采取额外措施。1 1 2 2 可接受 否 与 药 物 的相溶性 影响药品质量 5 材质不适用 3 选用合适材质 且经过企业验证 4 60 高风险 按现有文件执行，不需采取额外措施。1 1 3 3 可接受 否 02 除菌 过滤 人 员 操 作的不规范。无法达到除菌目的，污染产品 5 人员变更、人员培训不到位或未严格执行清洁程序。2 人员必须经培训合格后方能上岗操作 2 20 高风险

12、 按现有文件执行，不需采取额外措施。1 1 1 1 可接受 否 过 滤 前 药液 带 菌 量过多 细菌无法全部截留 5 配液过程引入 1 1、控制原辅料带菌量 2、生产器具按要求清洁灭菌 3、过滤后检查无菌 3 15 高风险 按现有文件执行，不需采取额外措施。1 1 2 2 可接受 否 过 滤 压 力过大 影响截留效果，可能造成产品污染 4 未按要求操作 2 QA 检查，监控工艺参数 2 16 低风险 按现有文件执行，不需采取额外措施。1 1 2 2 可接受 否 无减压阀 5 安装压缩空气减压阀 1 20 中等风险 按现有文件执行，不需采取额外措施。1 1 1 1 可接受 否 过 滤 时 间过

13、长 影响截留效果，可能造成产品污染 4 药液过量 1 按生产量选择合适过滤器 1 4 低风险 按现有文件执行，不需采取额外措施。1 1 1 1 可接受 否 压力不足 1 安装配套的压缩空气系统 1 4 低风险 按现有文件执行，不需采取额外措施。1 1 2 2 可接受 否 洁 净 区 环境超标 可能会污染过滤后药液，从而污染产品 5 空调系统存在 2 1、制订合理的维护保养制度 2、定期维护保养，定期监控 3 30 高风险 按现有文件执行，不需采取额外措施。2 2 2 8 可接受 否 为定期灭菌消毒 2 1、制定合理的消毒周期 2、定期进行消毒处理，定期监控 3 30 高风险 按现有文件执行，不

14、需采取额外措施。2 2 2 8 可接受 否 03 滤芯 滤 芯 清 洁灭 菌 不 彻底 微生物污染产品 5 未严格执行清洁灭菌程序 2 人员经培训合格后方能上岗操作 2 20 高风险 按现有文件执行，加强人员清场培训及培训效果的考核 1 1 2 2 可接受 否 未达到灭菌效果 4 在设备性能验证中做好性能验证的评估 3 60 高风险 进一步完善设备性能验证文件 1 1 1 1 可接受 否 滤芯破损 污染产品 5 使用前及使用过程破损 2 使用前及使用后分别做起泡点实验 2 20 高风险 按现有文件执行，不需采取额外措施。1 1 1 1 可接受 否 完整性测试仪假阴性 1 定期校验校准设备 2

15、10 高风险 按现有文件执行，不需采取额外措施。1 1 2 2 可接受 否 使 用 次 数过多 无法保证无菌生产 4 未规定滤芯最大使用次数 2 1、规定滤芯最大使用次数 2、QA 监督滤芯使用情况 2 16 低风险 按现有文件执行，不需采取额外措施。1 1 1 1 可接受 否 选错滤芯 交叉污染 5 使用了其他品种的滤芯 2 需使用滤芯时，由岗位操作人员凭生产指令向滤芯管理员领用相应的滤芯 2 20 高风险 按现有文件执行，不需采取额外措施。1 1 1 1 可接受 否 多 品 种 使用 同 一 滤芯 交叉污染 5 未使用专用滤芯 3 制订滤芯管理标准，规定每一品种使用专用滤芯 3 45 高风

16、险 按现有文件执行，不需采取额外措施。1 1 1 1 可接受 否 04 过滤器 与 滤 芯 不配套 影响过滤效果 4 未选用配套滤芯；4 建立合格滤芯供应商，购入配套滤芯 2 32 中等风险 按现有文件执行，不需采取额外措施。1 1 2 2 可接受 否 清 洁 灭 菌不彻底 污染产品 5 未严格执行清洁灭菌程序 2 人员经培训合格后方能上岗操作 2 20 高风险 按现有文件执行，加强人员清场培训及培训效果的考核 1 1 2 2 可接受 否 未达到灭菌效果 4 在灭菌设备性能验证中做好灭菌性能验证的评估 3 60 高风险 进一步完善灭菌设备性能验证文件 1 1 1 1 可接受 否 10.风险评估

17、结论 经质量风险评估小组成员共同对以上所列 4 个项目进行风险评估后，可确认目前我公司采取的过滤除菌工艺适用于公司日常生产操作，可以确定我公司冻干粉针剂生产车间制剂生产过程中使用过滤除菌方式是可靠的。同时应注意以下几点：1、在日常工作中要加强对员工的培训与管理，树立严格按照操作规程操作的意识与行为，以保证无菌与无菌状态的维护。2、在除菌过滤验证工作中，应做好除菌过滤验证中过滤除菌的有效性及可行性确认工作，尤其对于新增产品、批量改变产品、设备变更等重要情况要做好质量风险评估以确定验证内容的范围及深度。此后应每年进行质量风险再评估，以确定在新的情况下生产车间过滤除菌的可靠性，重点放在检查防止污染和交叉污染、防止混淆与差错的措施并评估其适用性和有效性上。评价人：日期：批准人：日期：