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1、固体制剂车间中的固体制剂车间中的 GMPGMP 设计案例分析设计案例分析其实，很多人并不了解药品生产企业的投产过程是怎么样的，本文旨在简单阐述其中的要点和逻辑。第一部分：概述第一部分：概述对于药品生产企业而言，厂房、厂房、设施等硬件设施等硬件的建设和改造是药品生产企业贯彻实施 GMP 标准的基础。（科学的布局，合理的生产产所能有效防止污染和交叉污染，避免差错和混淆的发生。）厂房、设施的建设和改造过程一般分成几步：首先，企业根据自身研发或生产方向的具体（生产）品种的生产工艺要求，提出建造需求；其次，企业将设计需求移交设计单位，设计单位将建造需求设计成图纸。最后，设计单位还需将设计好的图纸转交给企
2、业，反复确认和论证之后，再开始实施建造。但即便是这样的一个实施过程，仍有可能存在一些问题，比如：设计单位对企业生产工艺和 GMP 领悟不够专业、深刻；而药品生产企业对于设计过程也并不熟悉。这样的现实情况造成许多设计方案表面上满足了 GMP 设计标准，但在实际生产过程中会与生产现场发生不匹配。另外，不少设计方案会按照已有的车间模式为参考样本，进行套用修改。这样修改，并不能够与药品生产企业的具体品种或者生产现场的实际情况相结合。导致在运行过程中，无法达到GMP 要求，给企业 GMP 改造或者企业建设产生重大影响。第二部分：示例讲解第二部分：示例讲解在这一部分，我们将以一个固体制剂企业作为分析案例，
3、探讨固体制剂综合车间的 GMP 设计。2.12.1 对示例企业生产品种（剂型）的介绍对示例企业生产品种（剂型）的介绍示例企业 A 的企业车间为固体制剂综合车间。该车间主要有三条生产线，主要生产片剂、胶囊、颗粒 3 种剂型的产品。3 种产品成分虽然不相同，但全为固体制剂。现在，示例企业 A 期望可以降低建设成本，将相同的工段进行合并相同的工段进行合并。2.22.2 示例企业示例企业 A A 生产流程情况简单分析生产流程情况简单分析我们对示例企业 A 的生产流程情况进行简单分析：1.当前，根据我国新版GMP 标准规定，我们可以判定，示例企业A 的 3种剂型对生产洁净级别的要求都是D 级。D 级洁净
4、区的标准是：洁净操作区的空气温度应为 18-26 度；洁净操作区的空气相对湿度应为 45%-60%；房间换气次数15 次/h；压差：100.000 级区相对室外10Pa；高效过滤器的检漏大于99.97%；照度3001x-6001x；噪音75db（动态测试）2.根据我国新版GMP，由于该3种剂型所要求的生产洁净级别相同（都是 D 级)，3 种剂型的前段制颗粒工序（粉碎、过筛、造粒、干燥、总混工序）相同。综合 1、2 条我们可以判断，前段生产可集中共用前段生产可集中共用。3.由于示例企业 A 后段工序（压片、包衣、胶囊填充）不同，因此，需要分块布置需要分块布置。4.包装工序中有部分生产流程相同，因
5、此，可集中设置集中设置。由此可知，示例企业 A 期望的，在同一车间生产 3 种剂型的设计方案具有可行性具有可行性。示例企业 A 可以通过整合共用工序设备，提高设备使用率，减少洁净区面积，已达到节约建设资金的目的。那么，又应该如何合理设计，使其在节约资金的同时，能够充分符合GMP，保证药品质量？我们将在第三部分和第四部分第三部分和第四部分详细讲解。第三部分：示例企业第三部分：示例企业 A A 固体制剂综合车间的特征分析（核心步骤）固体制剂综合车间的特征分析（核心步骤）3.13.1 特征一生产车间前段工序相同特征一生产车间前段工序相同示例企业 A 需要改造的生产车间主要生产的产品都是常见的固体剂型
6、，即片剂、胶囊、颗粒。不管采用哪种生产工艺，片剂、胶囊、颗粒的前段生产制粒工序都大致相同，且生产使用量大。由于前段生产制粒工序大体包含混合、制粒、混合、制粒、干燥和整理干燥和整理等工序，因此我们可以将该企业的固体剂型生产线安排布置在同一个洁净区内。通过统一洁净区，实现提高设备使用率、减少额外的洁净区面积，节约提高设备使用率、减少额外的洁净区面积，节约建设投资资金建设投资资金等好处。3.23.2 特征二生产车间涉及物料种类多特征二生产车间涉及物料种类多示例企业 A 生产的 3 种剂型的成分不同。即该车间涉及的生产物料种类繁多。因此我们可以在设计时考虑在生产车间设置物料暂存点或物料中转站物料暂存点
7、或物料中转站。帮助生产车间实现人流与物流分离，帮助明确人员管理，避免物料混淆避免物料混淆导致生产失误。3.33.3 特征三生产车间中“产尘”的工序多特征三生产车间中“产尘”的工序多固体制剂生产容易产生大量的粉尘。如果粉尘处理不当，对药品质量将会产生很大的影响。因此发尘量大的工序：比如粉碎、过筛、制粒、干燥、整粒、总混、压片、充填等，必须设计出必要的捕尘、除尘装置。同时，应该把粉尘产生量大的工序联立在一起，组成前工序区域。这样做，可以有效快速地处理粉尘。3.43.4 特征四生产车间的生产小批量、多品种特征四生产车间的生产小批量、多品种前文提到，我们将固体制剂生产车间改造成固体制剂综合生产车间，以
8、减少空间浪费，节约生产资金。然而，多品种生产也会有另外的缺点，即只适合生产小批量、多品种小批量、多品种的产品。固体制剂综合车间不适合同时生产大批量的多种产品。固体制剂综合车间不适合同时生产大批量的多种产品。因为每种产品需要的技术人员、操作人员不同、上班班次也不一样。所以如产量较大，同时又期望达到节约空间成本的效果，可以在前段生产中的相同工序的部分，设立大小不同的设备隔间设立大小不同的设备隔间。设备隔间可以保证不同产量的产品多线程生产。多剂型、多品种产品一同生产，务必保证严格清场，重视人员管理，从而保证药品质量务必保证严格清场，重视人员管理，从而保证药品质量。第四部分：实力企业第四部分：实力企业
9、 A A 固体制剂综合车间的设计思路分析（核心步骤）固体制剂综合车间的设计思路分析（核心步骤）固体综合制剂车间设计的法规依据是新版新版 GMPGMP 及其附录及其附录、医药工业医药工业洁净厂房设计规范洁净厂房设计规范 和国家关于建筑、国家关于建筑、消防、消防、环保、环保、能源等方面的规范能源等方面的规范。GMP 要求车间的平面布局遵循以下特点：平面布局合理、严格划分区域、防止交叉污染、方便操作生产平面布局合理、严格划分区域、防止交叉污染、方便操作生产。根据设计法规依据，我们可以具体提出以下的参考意见。4.14.1 示例企业示例企业 A A 生产车间中人员流动及物资流动设计生产车间中人员流动及物
10、资流动设计生产车间中的人员流动及物资流动的设计应该尽可能地保证人、保证人、物分开、物分开、不交叉不交叉；保证工艺路线流畅艺路线流畅；物流路线短小快捷、不返流，不迂回物流路线短小快捷、不返流，不迂回。设计时应该坚持进入洁净区的操作人员和物料不能共用一个入口，应该分别设计操作人员的出入口通道和物料的出入口通道。有条件的情况下，最好在相反的方向相反的方向设计人流、物流入口。如果只能在同方向设计人流、物流入口时，则二者之间应该保持相对较远的距离，以防止相互干扰。TipsTips（小贴士）（小贴士）目前国内的制药装备水平，使得固体制剂生产还不可能达到全封闭、全机械化、全管道化的生产输送。大量运输作业（如
11、物料、中间体和内包材）需要人员搬运。因此想完全避免人、物较差是很难的。然而，“交叉”与“交叉污染”并非同一概念。即便将人流、物流完全分开，但人与人，物与物之间仍然可能发生交叉污染，因此在设计过程中不必要过分强调“交叉”问题。尽管如此，对多剂型综合生产企业厂房来说，合理安排人流、物流总是工艺布局中的大事。4.24.2 生产车间中的物料净化系统设计生产车间中的物料净化系统设计因为物料与载体在运输过程中会附着尘埃粒子和微生物。因此物料在进物料在进入洁净室时应该净化处理入洁净室时应该净化处理。洁净室的设计应注意：洁净室设计时需设立独立的物料净化用室独立的物料净化用室（一般包含外包装清洁、脱外包、缓冲气
12、闸（传递窗或缓冲间）等内容）。洁净区应该设置在生产过程中最容易产生污染环境的物料和废弃物的专用出口，避免污染物对原辅料和内包材造成污染。Tips（小贴士）原辅料和直接接触药品的内包材料，会相互污染。因此如果工艺流程设计合理，就没有必要设置两个入口，可以共用一个入口。可以根据产量确定贮存间面积。由于原辅料包装体积很大，传统的传递窗，尺寸不大，起不到应有的作用。因此在设计物料净化程序时，建议使用货淋或缓冲间替代传统的传递窗，货淋或缓冲间的门最好是双门联锁结构，同时使用空调为车间送风。4.34.3 生产车间中的人员净化设施设计生产车间中的人员净化设施设计据统计，洁净车间约 35%的污染是工作人员携带
13、的微生物和尘埃粒子造成的。因此为了减少工作人员对生产车间的污染，必须要求进入洁净室（区）的人员净化。洁净室应设置独立的人员净化场所。通常，人员净化场所的设计应具备雨具存放、换鞋、存外衣、盥洗、穿戴洁净工作服、气闸或空气吹淋室等功能。人员净化用室的洁净要求应与人员进入的生产区域的洁净度要求相适应。由于示例企业 A 的生产车间，只生产固定制剂。因此对洁净区域的要求只有 D 级功能区和一般功能区两个等级区域。因此，我们可以为该企业分别设计 2 个人员更衣室，从而在减少污染的同时，简化更衣程序。该车间只生产固体制剂，只有 D 级的功能区和一般功能区两个等级的区域，所以可以分设两个人员更衣室，从而简化更
14、衣的程序，减少污染。人员净化程序中前必须经过气闸室或风淋室，经风淋时要根据洁净区操作人员人数考虑是否设旁通门，经气闸室的门要注意双门联锁，有防止同时打开的措施。由于操作人员在洁净区操作时间较长，工作环境不是很好，应在人员进入洁净区之前的气闸室内设置饮水机，以方便员工饮水。洁净衣的洗涤，我国新版 GMP 附录关于洗衣的规定。该厂为 D 级的固体制剂厂，可以将洗衣房设在洁净区内，也可以设在非洁净区，再将洗涤干燥后的洁净衣由传递窗送入洁净区。当在非洁净区清洗时，应考虑在层流净化工作台中整理、经密封后在洁净工衣间的存放柜中存放。洁净工作服的存放柜不应采用木质材料，以免生霉长菌或变形，应采用不起尘、不腐
15、蚀、易清洗、耐消毒的材料，如不锈钢、工程塑料等。4.44.4 生产车间中的生产设备布局设计生产车间中的生产设备布局设计生产设备应按工艺流程合理布局，尽量减少往返、迂回，一般可考虑直线形、U 型或 L 型布置。该厂房为固体制剂综合车间，所涉及物料量较大，故而应围绕中间站按工艺流程顺序布置各生产工序，要求各工序之间联系方便，快捷，上下工序相邻布置。生产区要有与生产规模相适应的面积和空间安排生产设备和物料，保证生产操作衔接合理，防止原辅料、中间品、半成品、成品混淆和交叉污染，辅助设施应能在满足生产需要的同时，不妨碍生产操作。4.54.5 生产车间中的固体制剂相关工序的特殊要求生产车间中的固体制剂相关
16、工序的特殊要求4.5.1 备料室该企业为多剂型综合车间，所涉及物料包材种类多，为方便管理，避免混淆，应设置备料室。生产区用料时由专人登记发放，确保原辅料领用，减少或避免人员的误操作所造成的损失。4.5.2 称量室生产区中的称量室应单独设置，称量称宜布置在带有围帘的层流罩下或采取局部排风除尘，以防止粉尘外逸造成交叉污染。以往对称量室单独设置未重视，常在备料室称量，易将剩余的原辅料就地存放，易产生交叉污染和混淆。4.5.3 除尘及前室将产尘量大、有噪声的设备集中在一起，既可集中除尘，又方便了车间的管理。发尘量大的粉碎、过筛、压片、充填等岗位，若不能做到全封闭操作，则除了设计必要的捕尘、除尘装置外，
17、还应设计前室，以避免对邻室或共用走道产生污染。另外，如配浆、容器清洗等散热、散湿量大的岗位，除设计排湿装置处，也可以设计前室，避免由于散湿和散热量大面积影响相邻洁净室的操作和环境空调参数。除尘室内同时设置回风及排风，风量相同，车间内所有排风系统均与相应的送风系统联锁，即排风系统只有在送风系统运行后才能开启，避免不正确的操作，以保证洁净区相对室外正压。工序产尘时开除尘器，关闭回风；不产尘时开回风，关闭排风。所有控制开关设在操作室内。前室相对洁净走廊为正压，相对工作室为正压。这样确保洁净走廊空气不流经工作室，而产尘空气不流向洁净走廊，从气流组织上避免交叉污染。同时可降低室内噪音向外界传播。房内间排
18、风应采用侧下排风方式，排风口要设置在发尘设备下风向。否则，不仅会使室内存在空气死区，而且还会使上风侧工艺设备或操作对下风侧工艺设备或操作产生污染。除尘器或除尘间应就近布置在发尘工艺设备周围。4.5.4 胶囊壳储存胶囊壳易吸潮，吸潮后易粘连无法使用，应贮存在温度1824、相对温度65%环境中，可使用恒温恒湿机调控。硬胶囊充填相对温度应控制在 45%50%的范围内，应设置除湿机，避免因温度而影响充填，胶囊剂特别易受温度和湿度的影响，高湿度易使包装不良的胶囊剂变软、变粘、膨胀并有利于微生物的滋长，因此成品胶囊剂的贮存也要设置专库进行除湿贮存。4.5.5 排风铝塑包装机工作时产生 PVC 焦臭味，故应
19、设置排风。排风位于铝塑包装热合位置的上方。4.5.6 防爆包衣采用了大量的有机溶媒，根据安全要求高效包衣工作室应设计为防爆区，设门斗防爆。防爆区采用全部排风，不回风，防爆区相对洁净区公共走廊负压。4.5.7 辅助间容器具清洗间、容器具存放间、洁具清洗间、洁具存放间、中间化验室、模具存放以及上述的除尘间、防爆间要在主要工作间布置合理的条件下，尽量靠近其应用地。这些辅助间与药品接触密切，所以其空气洁净度应与其使用场所的空气洁净度相同。清洗间、存放间的设置应能避免设备、器具的二次污染，可以采用单向流动布置。4.5.8 洁净走廊洁净区内设计的洁净走廊，应该保证其直接到达每一个生产岗位、中转物或内包材料
20、存放间。不能把其他岗位操作间或存放间作为物料和操作人员进入本岗位的通道，这样才能有效地防止因物料运输和操作人员流动而引起不同品种药品交叉污染。并尽量减少中间走道，从而避免粉尘通过人、周转桶等途径传播，避免把粉尘带到其他工段去，控制并避免交叉污染。同时由于固体制剂生产的特殊性及工艺配方和设备不断改进，应适当加宽洁净走廊，减少运输过程中对隔断的碰撞和设备更换时必须拆除或破坏隔断。所以说，洁净走廊不仅仅是人员、物料的通道，而且也是设备更换的通道。第五部分：设计结果的前后对比在设计完成后，当我们与企业准备套用的原设计方案进行比对，可以发现原设计的缺陷如下：两套物流系统，易混淆，产生污染；可公用区未合并
21、，建设成本高；功能区大小划分未结合实际生产量；两套系统用一套空调净化系统设计运行中有问题，达不到净化要求，也不节能；除尘、排风等降低物料污染的辅助间未设置；前室、称量等辅助间未细化设置；洁净走廊未设置等。经过重新设计调整，新的设计方案有以下优点：1.出入口分开，生产流程顺畅无迂回，物流走向成反L 型，各个功能按区域划分清楚，功能块与功能之间相对独立，并通过洁净走廊连接。它从硬件上杜绝人与人、人与物相交叉的概率。2.相同工序可使用同一设备（注重清洁验证和人员管理），以提高设备使用率；按照生产量大小排布设备，减少设备闲置率。3.功能间大小综合考虑生产量和设备等情况设置，满足实际生产需要；功能间排布
22、符合工艺流程的要求。4.一般控制区与洁净区分开，且洁净要求高的工段区域，如胶囊填充、片剂压片都靠近空调净化系统；因为相同工段合并，布局结构紧凑，减少洁净区面积。5.从提高设备使用率和减少洁净区面积两方面降低成本，满足企业的要求。6.人物流分开，减少物料混淆污染，增加除尘捕尘间等措施，使得生产车间整体上更符合 GMP 要求，更能保证药品的质量。第六部分：总结针对企业的具体情况，在同一洁净区布置片剂、胶囊剂、颗粒剂3 条生产线，在平面布置时尽可能按生产工段分块布置，如将造粒工段（混合制粒、干燥和整粒总混）、胶囊工段（胶囊充填、抛光选囊）、片剂工段（压片、包衣）和内包装等各自相对集中布置，这样可减少各工段的相互干扰，也有利于空调净化系统合理布置。同时功能区的划分与企业的实际生产量和预留量相符，这样既符合GMP，保证药品质量，又可满足企业节约资金、谋求发展的要求。我们在设计符合 GMP 要求的厂房和设施时，都应该综合考虑企业自身情况、GMP 以及其他的法律法规要求，而不是照搬照抄，这样才能够真正设计出既达到 GMP，又符合企业期望的方案。