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1、ACEIACEI心衰治疗专题知心衰治疗专题知识识ACEI心衰治疗专题知识神经激素异常激活带来异常刺激后果神经激素异常激活带来异常刺激后果去甲肾上腺素去甲肾上腺素血管紧张素血管紧张素肥厚，凋亡，缺血，心律失常，肥厚，凋亡，缺血，心律失常，心室重塑，纤维化心室重塑，纤维化-阻滞剂阻滞剂ACE 抑制剂抑制剂ACEI心衰治疗专题知识2神经激素异常激活带来异常刺激后果去甲肾上腺素血管紧张素肥厚循证医学证据：循证医学证据：ACEI ACEI 治疗心力衰竭治疗心力衰竭试验试验例数例数心功能心功能 治疗药物治疗药物随访随访死亡率死亡率P 值值CONSENSUS253IV依那普利 6 m 40%0.002V-H
2、eFT II*804IIIII依那普利 30 m 28%0.016SOLVD-T2569IIIV依那普利41 m 16%0.0036AIRE2006IIIII雷米普利15 m 27%0.002AIREX603IIIII雷米普利 59 m 36%0.002*与肼屈嗪与肼屈嗪-硝酸异山梨酯治疗相比较硝酸异山梨酯治疗相比较ACEI心衰治疗专题知识3循证医学证据：ACEI 治疗心力衰竭试验例数心功能治疗药物随ACEIACEI治疗慢性心力衰竭治疗慢性心力衰竭/左室功能异常左室功能异常前瞻性五大临床试验死亡率资料总结前瞻性五大临床试验死亡率资料总结*ACEI组组（n=6391）对照组对照组（n=6372）
3、机会比机会比（95%CI）P 值值6周周212(3.3%)281(4.4%)0.73(0.61-0.88)0.00091年年724(11.3%)828(13.0%)0.85(0.76-0.94)0.00282年年1038(16.2%)1248(19.6%)0.79(0.72-0.86)0.00014年年1419(22.2%)1659(26.0%)0.80(0.74-0.87)0.0001总计总计1467(23.0%)1710(26.8%)0.80(0.74-0.87)225.2 mol/L(3mg/dl)）高血钾症（高血钾症（5.5 mmol/L）低血压（低血压（SBP90 mmHg）中华心血
4、管病杂志中华心血管病杂志 2002,30(1):7-23ACEI心衰治疗专题知识8ACE抑制剂心力衰竭应用要点（3）中华医学会心血管病学分氯沙坦心力衰竭试验（氯沙坦心力衰竭试验（ELITE-IIELITE-II）假设和目的假设和目的v假设假设：在有症状心力衰竭患者中，与卡托普利相比，氯沙坦能更多地降低总死亡率（主要终点）、降低心脏猝死（包括复苏成功者）的发生率（第二终点）v如果上述假设得到证实，氯沙坦将取代血管紧氯沙坦将取代血管紧张素转换酶抑制剂作为治疗心力衰竭的标准张素转换酶抑制剂作为治疗心力衰竭的标准Pitt B,et al.J Card Fail 1999,5(2):146-154ACE
5、I心衰治疗专题知识9氯沙坦心力衰竭试验（ELITE-II）假设和目的假设：在ELITE-II ELITE-II 试验：研究终点小结试验：研究终点小结卡托普利组卡托普利组（n=1574）氯沙坦组氯沙坦组（n=1578）校正后危险比校正后危险比（95%CI）P 值值主要终点主要终点 总死亡率总死亡率250(15.9%)280(17.7%)0.88(0.751.05)0.16二级终点二级终点 猝死猝死/复苏复苏115(7.3%)142(9.0%)0.80(0.631.03)0.08三级终点三级终点 总死亡总死亡/住院住院707(44.9%)752(47.7%)0.94(0.851.04)0.21 副
6、作用停药副作用停药228(14.5%)149(9.4%)18岁岁;EF18岁;EF40%ACE inhibitor treated/not treatedPrimary outcome for Overall Programme:All-cause deathPrimary outcome for each trial:CV death or CHF hospitalisationACEI心衰治疗专题知识17CHARM ProgrammeCHARM 相加组CHARMCHARM-Alternative TrialMedian follow-up of 33.7 monthsCandesartan
7、n=1013Placebon=1015Completed Studyn=1011Completed Studyn=1014Lost to follow-upn=2Lost to follow-upn=12028 patients randomisedNYHA IIIV,LVEF 40%ACE inhibitor intolerantACEI心衰治疗专题知识18CHARM-Alternative TrialMedian CHARM-Alternative:Primary outcome 心血管死亡和心衰住院率心血管死亡和心衰住院率Number at riskCandesartan 1013 92
8、9 831 434 122Placebo 1015 887 798 427 1260123years01020304050PlaceboCandesartan%HR 0.77(95%CI 0.670.89),p=0.0004Adjusted HR 0.70,p0.00013.5406(40.0%)334(33.0%)ACEI心衰治疗专题知识19CHARM-Alternative:Primary outCHARM-Added TrialMedian follow-up of 41 monthsCandesartann=1276Placebon=1272Completed Studyn=1273C
9、ompleted Studyn=1271Lost to follow-upn=3Lost to follow-upn=12548 patients randomisedNYHA IIIV,LVEF 40%ACE inhibitor treatedACEI心衰治疗专题知识20CHARM-Added TrialMedian followCHARM-Added:Primary outcome心血管死亡和心衰住院率心血管死亡和心衰住院率Number at riskCandesartan 1276 1176 1063 948 457Placebo 1272 1136 1013 906 4220123ye
10、ars01020304050PlaceboCandesartan3.5HR 0.85 (95%CI 0.750.96),p=0.011Adjusted HR 0.85,p=0.010483(37.9%)538(42.3%)%ACEI心衰治疗专题知识21CHARM-Added:Primary outcome心CHARMCHARM试验的临床意义试验的临床意义vARB用于慢性收缩性心力衰竭患者是有效的用于慢性收缩性心力衰竭患者是有效的康得沙坦显著降低心血管病死亡和病残联合终点事件发生率康得沙坦显著降低心血管病死亡和病残联合终点事件发生率总死亡率未能显著降低，提示疗效不如总死亡率未能显著降低，提示疗效
11、不如ACE抑制剂抑制剂ARB作为心力衰竭治疗二线药物（替代）的地位得到确立作为心力衰竭治疗二线药物（替代）的地位得到确立vARB和和ACE抑制剂合用有相加的效益抑制剂合用有相加的效益康得沙坦显著降低心血管病死亡和病残联合终点事件发生率康得沙坦显著降低心血管病死亡和病残联合终点事件发生率vARB、ACE抑制剂和抑制剂和-阻滞剂三药合用可能是安全的阻滞剂三药合用可能是安全的已用已用ACE抑制剂和抑制剂和-阻滞剂的患者是否加阻滞剂的患者是否加ARB，仍需研究，仍需研究 ACEI心衰治疗专题知识22CHARM试验的临床意义ARB用于慢性收缩性心力衰竭患者是有Standard post-AMI care
12、ASA,BB,ACEI,statin,revascularization 急性心肌梗死后急性心肌梗死后(314 d),LVEF 40,rales or S3Randomization(n=6642)Eplerenone initiation(n=3319)25 mg qd,50 mg at 4 wkMatching placebo(n=3313)Follow-up(16 month)依普利酮急性心肌梗死后心力衰竭的依普利酮急性心肌梗死后心力衰竭的效益和生存研究（效益和生存研究（EPHESUSEPHESUS）Pitt B,et al.N Engl J med 2003;348(14):13091
13、321 ACEI心衰治疗专题知识23Standard post-AMI care急性心肌梗死后(EPHESUSEPHESUS：主要终点事件：主要终点事件 0.0020.87(0.79-0.95)993885心血管病死亡或住院 0.0080.85(0.75-0.96)554478死亡P 值相对危险(95%CI)安慰剂(N=3313)依普利酮(N=3319)Pitt B,et al.N Engl J med 2003;348(14):13091321 ACEI心衰治疗专题知识24EPHESUS：主要终点事件 0.0020.87 99388ACEACE抑制剂治疗心力衰竭新动态抑制剂治疗心力衰竭新动态
14、vACE抑制剂是治疗慢性心力衰竭的基石和首选药物抑制剂是治疗慢性心力衰竭的基石和首选药物v慢性收缩性心力衰竭的标准治疗，就是慢性收缩性心力衰竭的标准治疗，就是ACE抑制剂抑制剂单用或加用利尿剂，心功能单用或加用利尿剂，心功能 级的患者加用级的患者加用-受体阻滞剂，地高辛可合用也可不用。受体阻滞剂，地高辛可合用也可不用。v能耐受能耐受ACE抑制剂的患者不宜用抑制剂的患者不宜用ARB取代取代v醛固酮拮抗剂有望成为第三类神经激素拮抗药醛固酮拮抗剂有望成为第三类神经激素拮抗药 ACEI心衰治疗专题知识25ACE抑制剂治疗心力衰竭新动态ACE抑制剂是治疗慢性心力衰竭Evidences from syst
15、ematic overview of trials on early ACEI after Myocardial InfarctionACE Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative GroupCirculation 1998;97:22022212ACEI心衰治疗专题知识26Evidences from systematic overACEI心衰治疗专题知识27ACEI心衰治疗专题知识27ACEI心衰治疗专题知识28ACEI心衰治疗专题知识28Effect of ACE-inhibitor therapy on cumulative mort
16、ality during days 0 to 30ACEI心衰治疗专题知识29Effect of ACE-inhibitor therapAMIAMI早期早期ACEACE抑制剂降低死亡率的绝对效益抑制剂降低死亡率的绝对效益（非选择性患者，非选择性患者，n=98 496n=98 496）01000200030004000Number of deaths01 days 27 days 830 daysTotalControlACE-I1043923996Lives saved per 10000.94.895%CI-1.0 2.91.5 8.02.20.0 4.41.90.3 3.6ACEI心衰治
17、疗专题知识30AMI早期ACE抑制剂降低死亡率的绝对效益010002000卡托普利早期应用对心肌梗死患者远期病死率卡托普利早期应用对心肌梗死患者远期病死率的影响：中国心脏研究的影响：中国心脏研究-远期随访报告远期随访报告vCCS-1入选的AMI（发病36h内）患者v卡托普利（12.5mg，3次/d）或安慰剂治疗 4 周v随访7079例例：平均随访23.316.9月（192个月）v与安慰剂组（n=3525）相比，卡托普利组（n=3554）累计总死亡率总死亡率降低10.6%（16.0%:17.9%,p=0.03）累计心血管病死亡率心血管病死亡率降低11.4%（14.7%:16.6%,p=0.03）
18、累计心力衰竭死亡率心力衰竭死亡率降低25.0%（4.5%:6.0%,p=0.004）v结论：AMI 患者早期接受卡托普利治疗4周，能显著降低长期死亡率（每治疗1000例，2 年中累计可救命19人）ACEI心衰治疗专题知识31卡托普利早期应用对心肌梗死患者远期病死率的影响：中国心脏研究CCS-1CCS-1：早期与远期病死率（：早期与远期病死率（%）死亡原因死亡原因早期死亡率早期死亡率死亡减少死亡减少远期死亡率远期死亡率死亡减少死亡减少对照组对照组治疗组治疗组1000人人对照组对照组治疗组治疗组1000人人总病死率总病死率9.69.068.37.0*13心血管病心血管病9.58.877.25.91
19、3 心力衰竭心力衰竭2.51.963.62.6*10 猝死猝死0.20.3-11.51.32 脑出血脑出血0.80.620.40.31非心血管病非心血管病0.20.110.90.90与安慰剂组比较，与安慰剂组比较，*p=0.05,*,*p=0.02ACEI心衰治疗专题知识32CCS-1：早期与远期病死率（%）死亡原因早期死亡率死亡减少ACEI心衰治疗专题知识培训课件Evidence from early and late trials overviewsEarly approach of an unselected population of AMI patients 5 lives save
20、d per 1000p=0.004 6 nonfatal CHF per 1000p=0.01followed by aLate treatment of the patients with LV dysfunction/heart failure 44 lives saved per 1000p0.0001 20 reAMI saved per 1000p=0.0004心肌梗死后心肌梗死后A ACECE抑制剂效益汇总分析抑制剂效益汇总分析ACEI心衰治疗专题知识34Evidence from early and late tUA&NSTEMI 治疗指南：新特点治疗指南：新特点（ACC/AHA
21、，2002 update）v急性期：在伴有左室收缩功能异常的急性期：在伴有左室收缩功能异常的AMI或新近有过或新近有过MI的患者中，在左室功能异常的糖尿病患者中，在的患者中，在左室功能异常的糖尿病患者中，在各种高危慢性冠心病患者中，各种高危慢性冠心病患者中，包括左室功能正常的患包括左室功能正常的患者者，ACE抑制剂都能降低死亡率。因此，在所有这抑制剂都能降低死亡率。因此，在所有这些患者中，以及用些患者中，以及用-阻滞剂和硝酸盐未能控制的高阻滞剂和硝酸盐未能控制的高血压患者中，都应该使用血压患者中，都应该使用ACE抑制剂。抑制剂。v长期用：有心力衰竭、左室功能异常长期用：有心力衰竭、左室功能异常
22、(LVEF40%)、高、高血压或糖尿病的患者（血压或糖尿病的患者（A级级证据水平）证据水平）ACEI心衰治疗专题知识35UA&NSTEMI 治疗指南：新特点（ACC/AHA，Heart Outcomes Prevention Evaluation StudyA large randomized trial of Ramipril and vitamin E in patients at high risk for cardiovascular eventsACEI心衰治疗专题知识36Heart Outcomes Prevention Eval HOPE：主要终点发生率及总死亡率：主要终点发生率
23、及总死亡率心肌梗死心肌梗死/中风中风/心血心血管病死亡管病死亡心血管病死亡心血管病死亡*心肌梗死心肌梗死*中风中风*非心血管病死亡非心血管病死亡总死亡率总死亡率(任何原因任何原因)14.0 17.8 0.78 0.70-0.86 0.001 6.1 8.1 0.74 0.64-0.87 0.001 9.9 12.3 0.80 0.70-0.90 0.001 3.4 4.9 0.68 0.56-0.84 18 18岁（岁（n=12 218n=12 218）v 有冠心病客观证据有冠心病客观证据 既往心肌梗死既往心肌梗死 3 3个月个月 PCI/CABG 6 PCI/CABG 6个月个月 冠状动脉造
24、影证据冠状动脉造影证据（狭窄狭窄 70%70%）男性胸痛患者：运动试验或负荷试验阳性男性胸痛患者：运动试验或负荷试验阳性v 没有冠状动脉介入治疗或搭桥手术的计划没有冠状动脉介入治疗或搭桥手术的计划v 没有心力衰竭的临床表现没有心力衰竭的临床表现ACEI心衰治疗专题知识39EUROPA:Selection criteria 男性%CV death,MI or cardiac arrestPlacebo annual event rate:2.4%Perindopril Placebop=0.0003RRR:20%Years（平均随访平均随访4.2年年）02468101214012345EUROP
25、A:Primary endpointACEI心衰治疗专题知识40%CV death,MI or cardiac arreEUROPA：Summary of resultsv培哚普利（培哚普利（8mg qd）治疗）治疗50例冠心病患者例冠心病患者4年，能预年，能预防防1例心血管病死亡、非致死心肌梗死或心脏骤停例心血管病死亡、非致死心肌梗死或心脏骤停在一个有在一个有60 000 000人口的国家，采用培哚普利治疗冠心病人口的国家，采用培哚普利治疗冠心病患者患者4年，能预防年，能预防50 000例心肌梗死或心血管病死亡例心肌梗死或心血管病死亡v效益在其他最佳治疗（抗血小板药、调脂药、效益在其他最佳治
26、疗（抗血小板药、调脂药、-阻阻滞剂）基础上取得，各亚组中有一致的效益滞剂）基础上取得，各亚组中有一致的效益v培哚普利应该用作所有冠心病患者的长期治疗培哚普利应该用作所有冠心病患者的长期治疗Fox KM,et al.Lancet 2003,362(9386):782788 ACEI心衰治疗专题知识41EUROPA：Summary of results培哚普利（老年冠心病患者的二级预防老年冠心病患者的二级预防（AHA指南指南 2002-01）v所有发生心肌梗死的患者都应该接受所有发生心肌梗死的患者都应该接受ACE抑制剂抑制剂治疗，病情稳定的高危患者应早期治疗，病情稳定的高危患者应早期开始治疗。开始
27、治疗。v所有冠心病或其他血管疾病的患者都应该所有冠心病或其他血管疾病的患者都应该考虑考虑ACE抑制剂抑制剂治疗，除非有禁忌证。治疗，除非有禁忌证。ACEI心衰治疗专题知识42老年冠心病患者的二级预防（AHA指南 2002-01）所心肌梗死后使用血管紧张素心肌梗死后使用血管紧张素IIII受体拮受体拮抗剂氯沙坦最佳试验抗剂氯沙坦最佳试验（OPTIMAAL）v第一项在急性心肌梗死后患者中直接比较ACE抑制剂和ARB治疗对死亡率影响的大规模临床试验v5477例50岁急性心肌梗死后的高危患者急性期有心力衰竭症状或体征左室功能异常（LVEF65mm）新发生有Q波前壁心肌梗死、或前壁导联原有异常Q波患者发生
28、再次心肌梗死v卡托普利（50mg tid）vs 氯沙坦（50mg qd）Dickstein K,et al.Lancet 2002ACEI心衰治疗专题知识43心肌梗死后使用血管紧张素II受体拮抗剂氯沙坦最佳试验（OPTOPTIMAAL:试验终点发生率比较试验终点发生率比较氯沙坦氯沙坦（n=2744）卡托普利卡托普利（n=2733）相对危险相对危险（95%CI）P 值值总死亡率总死亡率499(18.2%)447(16.4%)1.13(0.991.28)0.069心猝死复苏心猝死复苏239(8.7%)203(7.4%)1.19(0.991.43)0.072再次心肌梗死再次心肌梗死384(14.0%
29、)379(13.9%)1.03(0.891.18)0.722心血管病死亡心血管病死亡420(15.3%)363(13.3%)1.17(1.011.34)0.032中风中风140(5.1%)132(4.8%)1.07(0.841.36)0.587Dickstein K,et al.Lancet 2002ACEI心衰治疗专题知识44OPTIMAAL:试验终点发生率比较氯沙坦（n=2744Pfeffer MA,et al.N Engl J Med 2003,349(20):18931906Supported by a grant from Novartis PharmaceuticalsMarc A
30、.Pfeffer,MD,PhD(Chair),John J.V.McMurray,MD(Co-Chair),Eric J.Velazquez,MD,Jean-Lucien Rouleau,MD,Lars Kber,MD,Aldo P.Maggioni,MD,Scott D.Solomon,MD,Karl Swedberg,MD,PhD,Frans Van de Werf,MD,PhD,Harvey D.White,DSc,Jeffrey D.Leimberger,PhD,Marc Henis,MD,Susan Edwards,MS,Steven Zelenkofske,DO,Mary Ann
31、Sellers,MSN,and Robert M.Califf,MD,for the VALIANT InvestigatorsVALsartan In Acute myocardial iNfarcTionOther Steering Committee Members:P.Armstrong,P.Aylward,S.Barvik,Y.Belenkov,A.Dalby,R.Diaz,H.Drexler,G.Ertl,G.Francis,J.Hampton,A.Harsanyi,J.Kvasnicka,V.Mareev,J.Marin-Neto,J.Murin,M.Myers,R.Nordla
32、nder,G.Opolski,J.Soler-Soler,J.Spac,T.Stefenelli,D.Sugrue,W.Van Gilst,S.Varshavsky,D.Weaver,F.Zannad.ACEI心衰治疗专题知识45Pfeffer MA,et al.N Engl J MCaptopril(4909)50mg tid4871(99.2%)Vital status unknown:38(0.8%)VALIANT:Enrollment and Follow-upMedian follow-up:24.7 monthsValsartan(4909)160mg bid4856(98.9%)
33、Vital status unknown:53(1.1%)14 808 Patients Randomized4837(99.0%)Vital status unknown:48(1.0%)Combination(4885)50mg bid+80mg bidInformed consent not ensured:105 patientsVital status ascertained in 14 564 patients(99.05%)Vital status not ascertained in 139 patients(0.95%)14 703 PatientsACEI心衰治疗专题知识4
34、6Captopril(4909)4871(99.2%)ViVALIANT:Mortality by TreatmentValsartan 4909 4464 4272 4007 2648 1437 357Captopril 4909 4428 4241 4018 2635 1432 364Valsartan+Cap 4885 4414 4265 3994 2648 1435 382Captopril00.050.10.150.20.250.3061218243036Probability of EventMonths Valsartan vs.Captopril:HR=1.00;P=0.982
35、Valsartan+Captopril vs.Captopril:HR=0.98;P=0.726ValsartanValsartan+CaptoprilACEI心衰治疗专题知识47VALIANT:Mortality by TreatmenVALIANT:Adverse Experience Leading to Study Drug Discontinuation*ValsartanValsartan+CaptoprilCaptopril Hypotension Renal Hyperkalemia Cough Skin Taste Angioedema Causes Rash Disturb
36、ance*P 0.05 Valsartan vs.CaptoprilP 0.05 Valsartan+Captopril vs.Captopril00.511.522.533.5%of PatientsACEI心衰治疗专题知识48VALIANT:Adverse Experience LVALIANT:ConclusionIn ptients with MI complicated by heart failure,leftventricular dysfunction or both:vValsartan is as effective as a proven dose of captopri
37、l in reducing the risk of:DeathCV death or nonfatal MI or heart failure admissionvIn these patients,valsartan is a clinically effective alternative to an ACE inhibitorvCombining valsartan with captopril produced no further reduction in mortalityand more adverse drug eventsACEI心衰治疗专题知识49VALIANT:Concl
38、usionIn ptientsACE抑制剂治疗心肌梗死新动态抑制剂治疗心肌梗死新动态v绝大多数急性心肌梗死患者需要绝大多数急性心肌梗死患者需要ACE抑制剂治疗抑制剂治疗v绝大多数心肌梗死后的患者需要绝大多数心肌梗死后的患者需要ACE抑制剂治疗抑制剂治疗v绝大多数冠心病患者需要绝大多数冠心病患者需要ACE抑制剂治疗抑制剂治疗v在心肌梗死后患者中，大剂量在心肌梗死后患者中，大剂量ARB降低死亡率的效降低死亡率的效果与常规剂量果与常规剂量ACE抑制剂相似，但副作用发生率显抑制剂相似，但副作用发生率显著增高著增高v在心肌梗死后患者中，在心肌梗死后患者中，ARB与与ACE抑制剂可能不宜抑制剂可能不宜合用合用ACEI心衰治疗专题知识50ACE抑制剂治疗心肌梗死新动态绝大多数急性心肌梗死患者需要A