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1、八年制内科学原发性肝癌八年制内科学原发性肝癌 原发性肝癌（primary carcinoma of liver）是指发生在肝细胞或肝内胆管细胞的癌肿，其中肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)占原发性肝癌中的绝大多数,胆管细胞癌（cholangiocarcinoma）不足5.本病恶性程度高，浸润和转移性强，远期疗效取决于能否早期诊断及早期治疗，甲胎蛋白（alphafetoprotein,AFP）和影像学检查相结合是早期诊断的主要辅助手段。 【流行病学】 近年来原发性肝癌的发病率在全球范围内均有增加趋势，居恶性肿瘤的第5位,死亡率位居恶性肿瘤的第3位.我国是肝癌的高
2、发国家，肝癌病例约占全球的55%，死亡率仅次于肺癌,位居第二。 肝癌的发病率在不同地域间具有明显差异。东亚的发病率最高，其次为非洲撒哈拉地区、东南亚和南欧,而北欧及美洲的发病率最低。国内沿海高于内地，东南和东北高于西北、华北和西南，其中江苏启东、福建同安、广东顺德、广西扶绥是高发区。男:女比例为2.7：1。 【病因和发病机制】 原发性肝癌的病因尚不完全清楚，可能是多因素协同作用的结果。根据流行病学的调查,多认为与以下易患因素有关。 (一）病毒性肝炎 病毒性肝炎是原发性肝癌诸多致病因素中的最主要因素，其中以慢性乙型和丙型肝炎最为常见。由于不同国家和地域病毒性肝炎的流行病学不同，故原发性肝癌患者肝
3、炎病毒的检出率不同.我国肝癌患者中HBV的检出率髙达90，而在欧美及日本等HCV感染的高发国家及地区，肝癌患者的HCV检出率高。 HBV的致癌机制复杂，目前多认为是由于HBVDNA与宿主DNA的整合、HBV游离复制型缺陷病毒的存在以及HBV的某些基因产物使宿主基因组丧失稳定性,激活或抑制包括癌基因和抑癌基因在内的细胞生长调控基因的表达，进而促进肝细胞癌变。HCV的致癌机制不同于HBV，其可能是通过表达基因产物间接影响细胞的增殖分化而诱发肝细胞恶变.基因1型HCV感染者较其他基因型感染者更易发生肝癌;HBV/HCV重叠感染或合并HIV感染者发生肝癌的风险性明显增加;血清肝炎病毒检测值长期处于高水
4、平者更易发展为肝癌。 （二)肝硬化 存在不同原因所致肝硬化是大多数肝细胞癌的共同特征，约70的原发性肝癌发生在肝硬化的基础上，且多数是慢性乙型和慢性丙型肝炎发展而成的结节型肝硬化.有调查表明平均每年约有3%6%的乙型肝炎肝硬化和1%7的丙型肝炎肝硬化患者发展为肝癌。抗病毒治疗有助于阻止慢性乙型和丙型肝炎进展为肝硬化，不过一旦形成肝硬化，即使采用规范的抗病毒治疗，其仍有进展为肝癌的风险。 酒精性肝硬化合并HBV、HCV感染者发生肝癌的风险性更大. (三）黄曲霉毒素污染 黄曲霉毒素至少有13种亚型，其中黄曲霉毒素B1（AFB1)的毒性最强。流行病学资料表明食物中AFB1的含量与肝癌的发生率呈正相关
5、。非洲、亚洲中部及东南部既是HBV的高流行区,又是粮油及食品受AFB1污染较重的地区，两个危险因素在原发性肝癌的发生与发展中发挥协同作用,故上述地域的肝癌发生率较高. AFB1是一种前致癌物质，其在肝脏先经微粒体中CYP450酶系代谢,然后再经谷胱甘肽转移酶和其他n相酶类降解而完成生物转化过程.谷胱甘肽转移酶Ml（GSTM1）基因在遗传上的多态性导致不同个体对摄入AFB1生物转化能力的差异。生活在AFB1高污染地区并存在GSTM1纯合子缺失者发生肝癌的危险性增加。 （四）家族史及遗传因素 在原发性肝癌的高发地区，家族史是原发性肝癌发生的重要危险因素，其生物学基础尚不清楚。流行病学的调查表明某些
6、具有诱发肝癌风险的隐性等位基因的存在可能与机体能否清除或抑制HBV感染相关;CYP450、GSTM1、NAT2以及p53基因遗传多态性也与肝癌的家族聚集现象有一定的关联。此外，携带低活性Thl细胞因子基因和高活性Th2细胞因子基因的个体肝癌发生的风险性明显增加. （五）其他因素 某些化学物质和药物如亚硝胺类、偶氮芥类、有机氯农药、雄激素以及某些类固醇均是致肝癌危险因素.HBV或HCV感染者若长期服用避孕药可增加肝癌发生的风险性。长期酗酒者肝癌的风险性增加，戒酒可明显降低其风险性。铁代谢障碍、低砸、钼、锌、锰以及高镍、砷也被认为与肝癌发生相关.近来还有研究表明肝癌患者螺杆菌属感染率高。 上述多种
7、环境、遗传因素共同作用诱导癌基因的激活和抑癌基因的失活，最终导致肝细胞生长失控，发生癌变。目前已发现人类肝癌组织中存在多种激活并过表达的癌基因，如ofos、c-myc，cerbB2、c-met等。抑癌基因通常处于隐性状态,当发生了杂合性缺失（loss of heterozygosity,LOH），即染色体某一基因座上的等位基因之一出现缺失或突变,就可诱导细胞发生癌变。已发现人类肝癌在多个染色体区都可发生L0H,如17pl3.1（p53）、6q2627（M6P/IGF2R）、8p21.322(DLCl)和13ql2q32（Rb和BRCA2）。 除癌基因的活化和抑癌基因的失活外,多种生长因子，如胰
8、岛素和胰岛素样生长因子1和2(IGF1和IGF-2）、胰岛素受体底物1(IRS-1)、转化生长因子a和pi（TGFa和TGFpi)介导的信号途径以及染色体末端特异的DNA结构-端粒的进行性缩短及端粒酶的激活也被认为与肝癌的发生密切相关。【临床表现】原发性肝癌起病隐匿，早期症状常不明显，故也称亚临床期.出现典型的临床症状和体征时一般已属中、晚期。(一)症状1.肝区疼痛 多为肝癌的首发症状,表现为持续钝痛或胀痛.疼痛是由于癌肿迅速生长使肝包膜被牵拉所致。如肿瘤生长缓慢或位于肝实质深部也可完全无疼痛表现.疼痛部位常与肿瘤位置有关，若肿瘤位于肝右叶疼痛多在右季肋部；肿瘤位于左叶时常表现为上腹痛，有时易
9、误诊为胃部疾患;当肿瘤位于肝右叶膈顶部时，疼痛可牵涉右肩。癌结节破裂出血可致剧烈腹痛和腹膜刺激征，出血量大时可导致休克.2。消化道症状 食欲减退、腹胀、恶心、呕吐、腹泻等消化道症状,可由肿瘤压迫、腹水、胃肠道淤血及肝功能损害而引起。3.恶性肿瘤的全身表现 进行性乏力、消瘦、发热、营养不良和恶病质等.4。伴癌综合征（paraneoplastic syndrome) 指机体在肝癌组织自身所产生的异位激素或某些活性物质影响下而出现的一组特殊综合征,可与临床表现同时存在,也可先于肝癌症状。以自发性低血糖、红细胞增多症为常见,有时还可伴有高钙血症、高脂血症、类癌综合征、血小板增多、高纤维蛋白原血症等。(
10、二)体征1.肝大为中晚期肝癌的主要体征,最为常见。多在肋缘下触及，呈局限性隆起，质地坚硬。左叶肝癌则表现为剑突下包块。如肿瘤位于肝实质内,肝表面可光滑，伴或不伴明显压痛。肝右叶膈面肿瘤可使右侧膈肌明显抬高.2.脾肿大常为合并肝硬化所致。肿瘤压迫或门静脉、脾静脉内癌栓也能引起撤血性脾肿大.3.腹水腹水为草黄色或血性，多数是在肝硬化的基础上合并门静脉或肝静脉癌栓所致。肝癌浸润腹膜也是腹水的常见原因。4。黄疽多为晚期征象,以弥漫型肝癌或胆管细胞癌为常见。癌肿广泛浸润可引起肝细胞性黄疸。当侵犯肝内胆管或肝门淋巴结肿大压迫胆管时，可出现梗阻性胆汁淤积。5.其他由于肿瘤本身血管丰富，再加上癌肿压迫大血管，
11、故可在肝区出现血管杂音。肝区摩擦音提示肿瘤侵及肝包膜.肝外转移时则有转移部位相应的体征。(三)肝癌的转移途径及转移灶的临床表现1。肝内转移肝组织有丰富的血窦，癌细胞有向血窦生长的趋势而且极易侵犯门静脉分支，形成门静脉癌栓，导致肝内播散。一般先在同侧肝叶内播散，之后累及对侧肝叶.进一步发展时癌栓可波及门静脉的主要分支或主干，可引起门静脉高压，并可导致顽固性腹水。2。肝外转移肝癌细胞通过肝静脉进入体循环转移至全身各部，最常见转移部位为肺,可引起咳嗽、咯血.此外还可累及肾上腺、骨、脑等器官。骨和脊柱转移时出现局部疼痛和神经受压症状，烦内转移可出现相应的定位症状。淋巴道转移中以肝门淋巴结最常见，此外也
12、可转移至主动脉旁、锁骨上、胰、脾等处淋巴结。肝癌也可直接蔓延，浸润至邻近腹膜及器官组织如膈肌、结肠肝曲和横结肠、胆囊及胃小弯。种植转移发生率较低,若种植于腹膜可形成血性腹水，女性患者尚可种植在卵巢，形成较大肿块。【临床分期】肝癌分期的目的是为了有利于选择治疗方案和估计预后。国际上先后有多个分期系统,但目前多认为巴塞罗那临床肝癌分期系统Barcelona Clinic Liver Cancer（BCLC）Staging System比较全面考虑了局部肿瘤、肝功能和全身的总体状况，并具有多项循证医学的证据,故目前在全球范围内已普遍被接受,详见表4-171.【并发症】1.肝性脑病是肝癌终末期并发症,
13、占死亡原因的1/3。2。消化道出血约占肝癌死亡原因的15。合并肝硬化或门静脉、肝静脉癌栓者可导致食管胃底静脉曲张破裂出血。胃肠道黏膜糜烂、凝血功能障碍也可是消化道出血的原因.3。肝癌结节破裂出血发生率约9%14.肝癌组织坏死液化可自发破裂，也可在外力作用下破裂。若出血限于包膜下可有急骤疼痛,肝脏迅速增大;若破人腹腔可引起急性腹痛和腹膜刺激征，严重者可致出血性休克或死亡。小量出血则表现为血性腹水。4.继发感染因癌肿长期消耗，尤其在放疗、化疗后白细胞减少的情况下，抵抗力减弱，再加上长期卧床等因素，易并发各种感染，如肺炎、肠道感染、真菌感染等。【实验室和辅助检查】（一）影像学检査影像学诊断技术的进步
14、，为肝癌的定性、定位、分期以及确定治疗方案提供了可靠的依据。1.超声显像 一般可显示直径2cm以上肿瘤。除显示肿瘤大小、形态、部位以及与血管的关系外，还有助于判断肝静脉、门静脉有无癌栓等。结合AFP检查，有助于肝癌早期诊断，因此被广泛用于筛查肝癌。实时超声造影除显示占位病变外，还可分析病灶血供情况，对肝癌与肝囊肿及肝血管瘤的鉴别诊断较有参考价值，但超声造影受操作者水平及细致程度的影响。2。多层螺旋CT CT的分辨率远远高于超声，图像清晰而稳定，能全面客观地反映肝癌的特性，增强CT扫描显示肝癌结节呈动脉期增强、静脉期低密度的“快进快出表现，可灵敏及准确诊断肝癌，巳成为肝癌诊断的常规手段.CT具有
15、以下优势:(1)增强扫描可清楚地显示肝癌的大小、数目、形态、部位、边界、肿瘤血供丰富程度，以及与肝内管道的关系；（2）对判断门静脉、肝静脉以及下腔静脉是否存在癌栓、肝门和腹腔淋巴结是否存在转移、肝癌是否巳侵犯邻近组织器官都具有重要价值；（3)可通过显示肝脏的形态、脾脏的大小以及有无腹水判断是否合并肝硬化及其严重程度；（4)CT动态增强扫描可以显著提高小肝癌的检出率,是诊断小肝癌和微小肝癌的最佳方法.3。磁共振成像（MRI) MRI具有高组织分辨率和多参数、多方位成像等特点，且无辐射影响，配合MRI造影剂能够提高小肝癌检出率，而且对肝癌与肝脏局灶性增生结节、肝腺瘤等病变的鉴别亦有较大帮助。对肝癌
16、患者肝动脉化疗栓塞(TACE)疗效的跟踪观察,MRI较CT有更高的临床价值。另外，MRI对判断肿瘤与血管的关系、观察肿瘤内部结构及其坏死等状况优于CT，可作为CT检查后的重要补充手段。4.正电子发射计算机断层扫描(PET)-CTPET_CT是将PET与CT融为一体而形成的功能分子影像成像系统,既可利用c、15o、13n和18f等放射性核素标记的配体与相应特异性查体结合，通过功能显像反映肝脏占位的生化代谢信息，又可通过CT形态显像进行病灶的精确解剖定位。此外，同时进行的全身扫描对评估转移、监测肿瘤的进展以及选择治疗方案具有重要的指导意义。5。肝动脉造影是目前诊断小肝癌的最佳方法.采用超选择性肝动
17、脉造影、滴注法肝动脉造影或数字减影肝血管造影可显示0，51。0cm的微小肿瘤。但由于该检查有一定创伤性,一般不列为首选，适用于经其他检查后仍未能确诊的患者.（二)血清生化标志物检查AFP是最具有诊断价值的肝癌标志物，虽然单独应用时并不具有特异性和敏感性，但与影像学检查相结合时对肝癌具有重要诊断意义.如果未发现肝脏局部病灶而仅有AFP增高时，应对患者进行每3个月1次的随访，若AFP200ng/ml，同时于肝脏发现2cm病灶且在增强CT扫描时有“快进快出”强化现象，则高度支持肝癌的诊断.其他血清生化学标志物与AFP联合应用对肝癌的诊断也具有意义，如异常凝血酶原（DCP）和AFP异质体AFP-L3等
18、。(三）病理检查病理学检查是诊断原发性肝癌的金标准,但需注重与临床相结合。1.分型 弥漫型:小癌结节弥漫分布全肝;巨块型:瘤体直径10cm;块状型：瘤体直径在510cm之间，根据肿块数量和形态，又分为单块型、融合块状型、多块状型；结节型：瘤体直径在35cm之间，根据结节数量和形态，又可分为单结节型、融合结节型、多结节型；小癌型:瘤体直径3cm。根据组织学特征可分为肝细胞型、胆管细胞型、混合型以及特殊类型.肝细胞型占原发性肝癌的90%以上，胆管细胞癌不足5，混合型更少见，特殊类型如纤维板层型和透明细胞癌型罕见。2。肝内转移与多中心发生的鉴别 与原发肝癌灶相比肝内转移癌应由相同或较低分化程度的癌组
19、织构成，而多中心发生肝癌应是高分化癌组织，即便存在低分化癌细胞也应被包围在高分化的癌细胞结节中,并与原发肝癌病灶处在不同的肝段上。鉴于多中心发生的原发性肝癌结节可发生在不同的时间段，故又有同时性发生或异时性发生的区别。异时性多中心发生更常见，同时性多中心发生仅见于肝硬化患者.术后短期内复发多源于最初的肝癌病灶,若术后较长时间如2年后复发则常为多中心异时性发生肝癌。DNA倍体分析及HBV整合位分析有助肝内转移和多中心发生的鉴别。小肝癌不完全等同于早期肝癌的概念。有些小肝癌早期就可出现微小转移灶，其手术切除疗效不一定很好；另外，早期肝癌患者也并不都处于肝功能代偿期，能否切除决定于肝功能状态。病理诊
20、断报告的内容应包括:肿瘤的部位、大小、数目、细胞和组织学类型、分化程度、有无血管和包膜侵犯、是否存在卫星灶和转移灶以及癌旁肝组织病变程度等。病理报告还可附有与肝癌药物靶向分子、生物学行为以及判断预后相关的免疫组化和分子标志物的检测结果，以供临床参考。【诊断及鉴别诊断】存在原发性肝癌的易患因素和临床特征,影像学检查显示有2cm的肝癌特征性占位性病变时，诊断并不困难.若同时伴有AFP200ng/ml，对诊断更具有重要意义。小肝癌的诊断有时尚需借助肝活体组织学检查.鉴别诊断应注意下述疾病：1。肝硬化及活动性肝炎 原发性肝癌多发生在肝硬化基础上，故两者有时在影像学上不易与肝硬化结节相鉴别。肝硬化的结节
21、在影像学检查上无肝癌特征性增强剂“快进快出”表现。少数活动性肝炎也可有AFP升高，但通常为一过性,且往往伴有转氨酶显著升高。肝癌患者则血清AFP持续上升,与转氨酶曲线呈分离现象,甲胎蛋白异质体AFP-L3升高。2。继发性肝癌 继发性肝癌常有原发癌肿病史，以消化道恶性肿瘤最常见,其次为呼吸道、泌尿生殖系、乳腺等处的癌肿。与原发性肝癌比较,继发性肝癌多表现为多发结节,多不伴有肝硬化，AFP一般为阴性，且多伴有CEA明显升高。确诊的关键在于发现肝外原发癌的证据。3.肝脏良性肿瘤 AFP阴性肝癌尚需与肝血管瘤、多囊肝、包虫病、脂肪瘤、肝腺瘤等肝脏良性肿瘤相鉴别，主要依赖于影像学检查。肝血管瘤是肝脏最常
22、见的良性肿瘤，CT对其有重要诊断价值,平扫时显示密度均匀一致的软组织肿块，增强扫描时病灶呈“快进慢出”强化现象。4。肝脓肿 急性细菌性肝脓肿较易与肝癌鉴别，慢性肝脓肿吸收机化后有时不易与肝癌鉴别，但患者多有感染病史,必要时在超声引导下行诊断性穿刺。慢性肝脓肿经抗感染治疗多可逐渐吸收变小。【治疗】治疗方案应根据疾病的分期进行选择。至少应采用两种影像学对疾病进行分期评估，所有患者在治疗之前均应进行肺部影像学检查以确定有无肺转移.肝硬化患者尤其是丙型肝炎肝硬化常伴有腹部，尤其是肝门的淋巴结肿大，一定要注意与淋巴结转移相鉴别。(一)手术治疗1。肝切除术（hepatectomy） 是国内外普遍采用治疗肝
23、癌的首选方法.能否进行手术切除以及切除的疗效不仅与肿瘤大小及数目有关，更重要的是与肝脏功能、肝硬化分期、肿瘤部位、肿瘤界限、包膜完整程度以及有无静脉癌栓密切相关。手术切除的必备条件:患者一般状况良好,无明显心、肾等重要器官疾病；肝功能Child-PughA级,或虽为B级,但经短期治疗后恢复到A级；定量肝功能试验基本在正常范围以内；无肝外转移。根治性肝切除的局部条件:单发肝癌表面较光滑,周围界限较清楚或有假包膜形成，受肿瘤破坏的肝组织3个病灶者。已出现静脉癌栓、肝内播散或肝外器官转移者则不再适合肝移植。（二）介入治疗肝动脉栓塞化疗（transcatheterarterialchemoemboli
24、zation,TACE）是非手术治疗的首选方法。适用于不能手术切除的中晚期患者以及由于其他原因不能或不愿意接受手术者.行TACE治疗的关键是超选择插管。除多发结节外，均应强调超选择插管,不仅针对小肝癌，即便是巨块型肝癌，超选择插管也更有利于控制肿瘤的生长，保护正常肝组织。、肝功能ChildPughC级、严重门静脉高压、巳发生广泛转移、癌肿范围占全肝70以上以及合并感染等严重情况是TACE的禁忌证。（三)局部消融治疗是指在影像技术弓I导下局部直接杀伤肝癌细胞的一类治疗手段，目前以射频和微波消融以及无水酒精注射最为常见。消融可经皮肤入路，也可在腹腔镜或开腹手术中应用.影像引导手段主要包括超声和CT
25、。超声引导下经皮消融，具有微创、安全、简便、易行、费用低等显著优点。对于直径5cm的单发病灶或直径在3cm但在3个以内的多发病灶，无血管、胆管侵犯或远处转移，肝功能Child-PughA或B级的早期肝癌患者，消融是非手术治疗的最好选择。对于单发3cm的小肝癌常可获得根治性消融的效果。由于局部治疗毕竟有一定的局限性，目前不推荐对5cm的病灶单纯实施消融治疗.位于肝脏表面的外裸肿瘤、肝功能Child-PughC级、BCLCC期或肿瘤呈浸润状、严重门静脉高压、合并感染等严重情况是消融治疗的禁忌证.(四)放射治疗属于姑息性治疗手段，其适应证为:肿瘤局限但因肿瘤位于重要解剖位置而无法手术切除或拒绝手术者
26、；术后残留病灶;易导致并发症(胆管梗阻、门静脉和肝静脉瘤栓)的局部病灶;存在淋巴结、肾上腺以及骨转移者。放射治疗的并发症分为急性期(治疗期间）及放疗后期(放疗后4个月内)肝损伤，临床要高度重视.急性期肝损伤往往可逆，易修复；放疗后期肝损伤常不可逆,一旦发生,死亡率高。(五)生物治疗国内外已广泛开展免疫、基因、内分泌、干细胞等多种生物技术治疗肝癌,但已规范用于临床的方法尚有限，仍需更充分的循证医学证据。乙型肝炎相关性肝癌于根治手术后应用干扰素a进行抗肿瘤辅助治疗,可有效缓解复发且同时具有抗病毒疗效;胸腺肽al和白介素2通过免疫调节、抗肿瘤和抗病毒效应有助于减少复发，改善生活质量;细胞因子诱导的杀
27、伤（CIK）细胞是目前用于肝癌过继性细胞免疫治疗的活性细胞；碘131_美妥昔单抗已被批准用于肝癌的治疗，但尚需进一步的临床观察。(六)分子IE向治疗口服多靶点、多激酶抑制剂索拉菲尼新近已被批准用于肝癌的治疗。其既可通过抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR）和血小板源性生长因子受体（PDGER)阻断肿瘤血管生成，又可通过阻断Raf/MEK/ERK信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖,故可发挥双重抑制、多靶点阻断的抗肝癌作用。索拉菲尼可用于治疗已不适合手术和有远处转移的肝癌患者,并已成为晚期肝癌的标准用药。其主要的毒副作用有乏力、手足皮疹、痤疮和腹泻等。（七中医治疗中医药作为肝癌的辅助治疗方法，有助于提高
28、生活质量,延长生存期。我国SFDA已批准多种现代中药制剂用于肝癌的治疗，但仍需更深入的高级别循证医学证据加以规范。(八）全身化疗以奥沙利铂为主的联合化疗正在进行国际m期临床试验。目前认为对于没有禁忌证的晚期肝癌患者，全身化疗优于支持治疗.其主要适应证为：合并肝外转移者;不适合手术和肝动脉化疗栓塞（TACE)者；合并门静脉主干癌栓者。【预后】预后主要取决于能否早期诊断及早期治疗。肝癌切除术后5年生存率为3050%，其中小肝癌切除后5年生存率为5060.体积小、包膜完整、尚未形成癌栓及转移、肝硬化程度较轻、免疫状态尚好且手术切除彻底者预后较好。中晚期肝癌如经积极综合治疗也能明显延长其生存时间.【预防】由HBV和HCV感染引起的病毒性肝炎和肝硬化是原发性肝癌诸多致病因素中的最主要因素，因此通过注射疫苗预防乙型肝炎、采取积极的抗病毒治疗方案延缓慢性乙型和丙型肝炎的进展对预防原发性肝癌的发生至关重要。积极治疗酒精性肝硬化和其他慢性肝病、避免黄曲霉毒素以及化学物质和药物的影响也对预防肝癌起积极的作用。