利伐沙班可行性报告.docx

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1、沈阳沃森药物争辩所工程可行性报告王东凯工程组利伐沙班原料及片剂可行性报告名目摘要1一、工程介绍2二、立项依据31、医学、临床和市场需求32、型口服抗凝药-凝血 Xa 因子抑制剂33. 利伐沙班的特点44. 利伐沙班的国内外争辩申报与上市状况65. 利伐沙班的国内申报状况6三、学问产权状况61. 国内学问产权状况62. 行政保护和监测期状况7四、技术可行性分析71. 药类别72. 需要进展的争辩73. 技术难点估量与评价74、可参考的质量标准或文献85、比照品和比照制剂的来源8五、市场销售状况与效益分析8六、风险评估81. 政策风险82. 技术风险8七、总结9利伐沙班原料及片剂可行性报告利伐沙班

2、原料及片剂可行性报告摘要利伐沙班(Rivaroxaban)是全球首个口服的直接 Xa 因子抑制剂，由拜耳/强生公司研制开发。2023 年 10 月，在加拿大和欧盟获得批准上市，商品名为 Xarelto。2023 年 FDA 上市。2023 年 6 月中国上市，目前，利伐沙班已经在全球 50 多个国家上市。利伐沙班为全球首个口服的直接 Xa 因子抑制剂，其具有生物利用度高，治疗疾病谱广，量效关系稳定，口服便利，出血风险低的特点。其治疗窗宽且无需常规凝血功能监测 的优点成为急迫的临床需求。工程优点：1. 首个口服的直接 Xa 因子抑制剂。2. 出血风险低、生物利用度高、谱广、无需检测。3. 市场需

3、求大。工程缺点：1. 需要躲避专利设计路线，制备不同晶型的产品。2. 三种规格制剂，工作量增大，药物为多晶型，制剂工艺难度大。3. 无质量标准参照。2一、工程介绍工程名称：利伐沙班原料及片剂 中文名称：利伐沙班片英文名称：Rivaroxaban tablets 商品名：Xarelto(拜瑞妥)化学名：(S)-5-chloro-N-(2-oxo-3-(4-(3-oxomorpholino)phenyl)oxazolidin-5-yl) methyl)thiophene-2-carboxamide5-氯-氮-(5S)-2-氧-3-4-3-氧-4-吗啉基苯基-1,3-唑烷-5-基-2-噻吩-羧酰胺C

4、AS No.：366789-02-8分子式：C19H18ClN3O5S分子量：435.88 构造式：原研单位：Bayer Pharma AG剂型规格：10mg/15mg/25mg 片(红色薄膜衣片)适应症：1. 用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成(VTE)。2. 用于治疗成人静脉血栓形成(DVT),降低急性DVT 后DVT 复发和肺栓塞(PE)的风险。3. 用于具有一种或多种危急因素(例如：充血性心力衰竭、高血压、年龄75 岁、糖尿病、卒中或短暂性脑缺血发作病史)的非瓣膜性房颤成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的风险。利伐沙班原料及片剂可行性报告二、立项依据1、医学、临床

5、和市场需求血栓是因血流在心血管系统中的管内面停滞而形成的小块，是肺堵塞，心肌梗死，深度静脉血栓，中风等心血管疾病的一个重要致病因素，在可变的流体依靠型(variable flow dependent patterns)中，血栓由不溶性纤维蛋白,沉积的血小板,积聚的白细胞和陷入的红细胞组成。随着人口老龄化的加剧，以心梗、脑梗为代表的血栓病的发病率在全球范围内呈快速上升趋势。据世界卫生组织估量，每年全球有 1500 万人死于血栓栓塞性疾病，我国每年的发病人数为 1000 万，病死人数 100 万，血栓栓塞性疾病已占据全球总死亡率的第一位。在我国，心脑血管疾病是致人死亡的第一病因。随着生活水平的提高

6、，人们的饮食构造发生变化，活动量削减，体重指数和胆固醇的摄入量都在增加。这些都是引发心脑血管疾病的重要因素。目前，我国正处于心血管疾病爆发的“窗口期”，必需实行行之有效的方法， 因此争辩和开发抗血栓药物具有深刻的社会意义。血栓病的治疗药物主要包括：溶血栓药，抗凝血药，抗血小板聚拢药三类。其中抗凝血药(anticoagulants)是一类干扰凝血因子，阻挡血液凝固的药物，主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。依据凝血的不同阶段而研制出两类药，即：依靠维生素 K 抗凝药物(华法林)和非依靠维生素 K 抗凝药物，非依靠维生素 K 抗凝药物又分为 Xa 因子抑制剂(沙班类)和直接凝血酶抑制剂(达比加群酯

7、)。2、型口服抗凝药-凝血 Xa 因子抑制剂凝血因子 Xa 位于血液凝集级联的上游，它属于丝氨酸蛋白酶类，位于连接内源性和外源性激活途径共同通路的中心位置，它不但能够能阻断外源性凝血，而且也能抑制内源性凝血。Xa 因子能够限制凝血酶的生成速度，据估量平均一个Xa 因子抑制剂分子能抑制138 个凝血酶分子，因此估量 Xa 因子抑制剂有可能会比凝血酶抑制剂更加有效。所以凝血 Xa 因子抑制剂具有：起效和撤药时间短，不需常规的 INR 监测，作用强等特点，远优于华法林和达比加群酯。33. 利伐沙班的特点利伐沙班(Rivaroxaban)是全球首个口服的直接 Xa 因子抑制剂，由拜耳/强生公司研制开发

8、。2023 年 10 月，在加拿大和欧盟获得批准上市，商品名为 Xarelto。2023 年 FDA 上市。2023 年 6 月中国上市，目前，利伐沙班已经在全球 50 多个国家上市。利伐沙班作为的口服抗凝药物，少于 20mol/L 时可选择性的抑制活化的Xa 因子， 而不影响其它相关的丝氨酸蛋白酶，故利伐沙班具有高选择性的特点。利伐沙班对 Xa 因子的结合力量是利伐沙班与其它丝氨酸蛋白酶结合力量的 10000 倍。是一个具有高度选择性和竞争性直接抑制呈游离状态的 Xa 因子的药物，而且还可抑制结合状态的 Xa 因子以及凝血酶原活性，对血小板聚拢没有直接作用。其具有生物利用度高，治疗疾病谱广，

9、量效关系稳定，口服便利，出血风险低的特点。其治疗窗宽且无需常规凝血功能监测的优点成为急迫的临床需求，针对临床医生来说，也意味着可以简化术后的抗凝治疗。1). 药理作用a. 利伐沙班是一种高选择性，直接抑制因子 Xa 的口服药物。通过抑制因子 Xa 可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。利伐沙班并不抑制凝血酶(活化因子)，也并未证明其对于血小板有影响b. 在人体中观看到了利伐沙班对因子 Xa 活性呈剂量依靠性抑制的作用。利伐沙班对凝血酶原时间(PT)的影响具有量效关系，假设用NeopLastin®进展含量测定，则与血浆浓度亲热相关(相关系数为0.98)。使用其

10、它试剂会消灭不同的结果。读取PT 应在数秒内完成， 由于国际标准化比率(INR)仅对香豆素类进展了校准和验证，不能用于其它抗凝药。在承受骨科大手术的患者中，服用片剂后 2-4 小时(作用最强时 )，5/95(百分位数 )的 PT 为(NeopLastin®)1325 秒(手术前的基线值为 1215 秒)。c. 活化的局部凝血激酶时间(aPTT)和 HepTest 延长也具有剂量依靠性；但不推举将其用于评估利伐沙班的药效。利伐沙班对抗因子 Xa 活性也有影响，然而，目前尚无校准的标准。在临床常规使用利伐沙班时不需要监测凝血参数。2). 毒理争辩a. 基于传统的安全性药理学、单剂量毒性、光

11、毒性和遗传毒性争辩，非临床数据显示对人体无特别危害。在重复剂量毒性争辩中所观看到的效应主要是由于利伐沙班的扩大药效学活性导致的。在大鼠中，在有临床意义的血药浓度水平下，观看到IgG 和 IgA 血药浓度上升。b. 动物争辩显示了生殖毒性与利伐沙班的药理学作用机制相关(例如出血并发症)。在 有临床意义的血药浓度下，观看到胚胎-胎儿毒性(植入后丧失、骨化延迟/进展、肝脏多发 性浅色斑点)和常见畸形发生率上升以及胎盘转变。在对大鼠进展的诞生前和诞生后争辩中， 在对母体有毒性的剂量下，观看到后代生存力降低3). 药代动力学a. 吸取：10mg 的利伐沙班确实定生物利用度较高(80%-100%)。利伐沙

12、班吸取快速， 服用后 2-4 小时到达最大浓度(Cmax)。进食对利伐沙班 10mg 片剂的 AUC 或 Cmax 无明显影响，因此服用利伐沙班 10mg 片剂的时间不受就餐时间的限制。利伐沙班的药代动力学根本呈线性，直至到达约每日一次 15mg 剂量。更高剂量时，利伐沙班显示出溶出限制性吸取，生物利用度和吸取随着剂量增高而下降。这一现象在空腹状态下比在饱食状态下更为明显。利伐沙班药代动力学的变异性中等，个体间变异性(CV%)范围是 30%40%，但在手术当日和术后第一天暴露中变异性高(70%)。b. 分布：利伐沙班与血浆蛋白(主要是血清白蛋白)的结合率较高，在人体中约为 92% 95%。分布

13、容积中等，稳态下分布容积约为 50 升。c. 代谢和消退：(1)在利伐沙班用药剂量中，约有 2/3 通过代谢降解，然后其中一半通过肾脏排出，另外一半通过粪便途径排出。其余 1/3 用药剂量以活性药物原型的形式直接通过肾脏在尿液中排泄，主要是通过肾脏主动分泌的方式。 (2)利伐沙班通过 CYP3A4、CYP2J2 和不依靠 CYP 机制进展代谢。吗啉酮局部的氧化降解和酰胺键的水解是主要的生物转化部位。体外争辩说明，利伐沙班是转运蛋白 P-gp(P-糖蛋白)和 Bcrp(乳腺癌耐药蛋白) 的底物。(3)利伐沙班原型是人体血浆内最重要的化合物，尚未觉察主要的或具有活性的循环代谢产物。利伐沙班全身去除

14、率约为 10L/h，为低去除率药物。以 1mg 剂量静脉给药后的去除半衰期约为 4.5 小时。以 10mg 剂量口服给药后的去除率受到吸取率的限制，平均消退半衰期为 711 小时。d. 老年用药(65 岁)/性别：:老年患者的血药浓度比年轻患者高，其平均 AUC 值约为年轻患者的 1.5 倍，主要是由于老年患者总去除率和肾脏去除率(明显)降低。无需调整剂量。药代动力学和药效学无性别差异。e. 体重差异：极端体重(50kg 或120kg)对于利伐沙班的血浆浓度仅有稍微影响(小于 25%)，无需调整剂量。f. 种族差异：在白种人、非洲裔美国人、西班牙人、日本人或中国人患者中，未观看到利伐沙班药代动

15、力学和药效学具有临床意义的种族间差异。总结：我国每年的发病人数为 1000 万，病死人数 100 万，随着生活水平的提高，人们的饮食构造发生变化，活动量削减，体重指数和胆固醇的摄入量都在增加，使血栓发病率逐年增加。目前，我国正处于心血管疾病爆发的“窗口期”，必需实行行之有效的方法， 因此争辩和开发抗血栓药物具有深刻的社会意义。利伐沙班为全球首个口服的直接 Xa 因子抑制剂，其具有生物利用度高，治疗疾病谱广，量效关系稳定，口服便利，出血风险低的特点。其治疗窗宽且无需常规凝血功能监测 的优点成为急迫的临床需求。4. 利伐沙班的国内外争辩申报与上市状况1). 国外争辩，申报和上市状况2023 年 1

16、0 月，在加拿大和欧盟获得批准上市，商品名为Xarelto。2023 年 3 月，美国FDA 参谋委员会同意了利伐沙班临床数据具有良好效益-风险比。目前，利伐沙班已经在加拿大、欧盟、南美、中国、澳大利亚等多个国家和地区获得注册批准。2). 国内上市状况2023 年中国上市。为拜耳进口片剂(10mg/15mg/20mg)，无原料进口。5. 利伐沙班片的国内申报状况国内有企业申报该产品。主要有：齐鲁制药、石药集团欧意药业、江苏豪森药业、南京优科制药、南京柯菲平制药、乳源东阳光药业、杭州和泽医药、北京万生药业、山东罗欣药业、科伦药业、正大天晴药业集团、哈药集团制药总厂、天津汉瑞药业、成都百裕科技制药

17、等数十家申报或批准临床。三、学问产权状况1. 国内学问产权状况拜耳公司的专利状况如下：化合物专利：CN1900074，2023-12-23 到期； 制剂专利：CN1886120， 2023-11-27 到期；晶型专利：CN101282968，2025-10-4 到期。2. 行政保护和监测期状况无。四、技术可行性分析1. 药类别化药 3+4 类。2. 需要进展的争辩1). 原料局部合成工艺的开发及确定，重点包括：确定合成工艺，关键工艺参数确实定，工艺验证， 关键中间体，产品的晶型问题等等；原料及用做比照品的有关物质的构造确证；质量标准的建立，重点包括：残留溶剂检测及方法学争辩，杂质谱的建立及有关

18、物质检查和方法学争辩，晶型检查，含量测定及方法学争辩，其他检查工程等；稳定性考察。2). 制剂局部制剂工艺的开发及确定处方，重点包括：工艺流程确实定，原辅料相容性争辩，关键工艺参数确实定，工艺验证等等；质量标准的建立，重点包括：有关物质检查及方法学争辩，晶型检查，微生物检查及方法学验证，含量测定及方法学争辩等；稳定性考察。3). 质量把握方法尚无质量标准，需要自己摸索并建立质量标准。3. 技术难点估量与评价1). 化合物合成工艺路线需要设计路线，制备 I,II,III 晶型供制剂争辩，最终确定所承受的晶型，考察晶型的稳定性等。2). 制剂工艺及辅料使用本品为 10mg/15mg/20mg 片(

19、红色薄膜衣)，主要辅料有交联羧甲基纤维素钠，羟丙甲纤维素，乳糖一水合物，硬脂酸镁，微晶纤维素和十二烷基硫酸钠，另外，用于 XARELTO 10 毫克片剂的专有薄膜包衣混合物是欧巴代Opadry粉红色和为 XARELTO 15 毫克片是欧巴代红，均含有氧化铁红，羟丙甲纤维素，聚乙二醇3350 和二氧化钛，XARELTO 20 毫克片剂是欧巴代OpadryII 深红色，含氧化铁红，聚乙二醇 3350，聚乙烯醇局部水解，滑石粉和二氧化钛。难点为三种规格，工作量增大。4、可参考的质量标准或文献无药典标准，无可参考质量标准。5、比照品和比照制剂的来源1). 比照品需要自己合成需所需要的全部比照品，并进展

20、构造方面的检测和质量把握。2). 比照制剂国内上市可选购。五、市场销售状况与效益分析利伐沙班全球市场节节攀升，2023 年 46 亿美元，2023 年达 55 亿美元。国内市场 2023 年利伐沙班片样本医院临床选购额为 16,479.36 万元，同比增长 29.50%。2023 年第一季度利伐沙班片样本医院临床选购额为 5,000.60 万元，为 2023 年利伐沙班片全年临床选购额的 30.34%。据HDM 系统数据，2023 年 1-3 季度，国内重点城市公立医院利伐沙班用药金额为 1.57 亿元，推测2023 全年用药金额为 2.10 亿元，同比上一年增长了 37.85%，增长率较上一

21、年提高了 9 个百分点，已是抗血栓药物中前 5 个主力品种之一。为医保名目药品， 市场销售持续走高，前景看好。六、风险评估1. 政策风险涉及晶型专利问题，无法躲避，晶型专利：CN101282968，2025-10-4 到期。2. 技术风险需要躲避专利设计路线，需要制备并考察晶型 I,II,III 三种晶型，分别做制剂工艺处方比照争辩。七、总结1. 利伐沙班Rivaroxaban是全球首个口服的直接Xa 因子抑制剂，其具有生物利用度高，治疗疾病谱广，量效关系稳定，口服便利，出血风险低的特点。其治疗窗宽且无需 常规凝血功能监测的优点成为急迫的临床需求。中国血栓患者数量浩大，对型口服的直接 Xa 因子抑制剂药物的需求迫切且较大，原研药物 2023 年销售额达 55 亿美元，开发此产品的市场前景格外可观。2. 开发此产品可能存在专利风险；三种规格制剂，工作量加大；无质量标准参照。