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1、医疗器械灭菌工艺检查要点指南2023 版公布时间：2023-08-17 灭菌工艺过程把握是无菌医疗器械生产企业质量治理体系中极其重要的一环，灭菌把握水平的结果直接影响着无菌医疗器械产品的质量安全。本指南旨在帮助北京市医疗器械生产监管人员增加对无菌医疗器械相关学问的生疏，指 导和标准全市医疗器械生产监管人员对医疗器械生产企业灭菌工艺把握水平的监视检查工 作，同时，为医疗器械生产企业以下简称生产企业在灭菌工艺过程治理要求供给参考和依据。当国家相关法规、标准、检查要求发生变化时，或随着灭菌技术和方法的不断进展及实际状况的变化，应重对本指南进展修订。一、适用范围本指南适用于北京市药品监视治理局组织、实
2、施的医疗器械生产企业许可证核发、变更、换证等现场检查、医疗器械质量治理体系考核、医疗器械生产质量治理标准检查、医 疗器械生产日常监视等各项涉及灭菌工艺的检查。目前的灭菌方法很多，依据灭菌方式的不同，医疗器械行业常用的灭菌方法有环氧 乙烷灭菌以下简称 EO 灭菌、辐照灭菌和湿热灭菌等。本指南选择目前北京市医疗器械生产企业普遍承受的 EO 灭菌和钴 60 辐射灭菌进展说明。二、EO 灭菌的检查EO 灭菌过程的检查应在了解生产企业是否把握灭菌学问和要求的根底上，围绕灭菌设备的治理、灭菌确认及再确认和日常灭菌活动等状况开展，重点检查生产企业实施灭菌过程 把握及动态监视灭菌过程的状况。一EO 灭菌确认的
3、检查灭菌工艺确实认是保证灭菌效果到达灭菌要求的重要步骤，也是生产企业日常对灭菌活 动进展监视把握的主要依据。生产企业应在初次对产品进展灭菌前，对灭菌过程进展确认， 确认产品特性、灭菌器参数设置、工艺参数等。生产企业的灭菌工艺把握部门应娴熟把握灭 菌确认过程的关键点和重要环节，确认工作可与灭菌设备生产厂共同完成，但生产企业应全 程参与灭菌确认工作。灭菌确认工作的应包括：输入筹划确认过程确认报告。1、输入应包括：与产品有关的要求，如法规要求、顾客要求、产品无菌保证水平、产品的设计、包装的设计、产品性能要求等。2、筹划应包括：建立灭菌确认把握程序；具体的灭菌确认方案或确认打算，如依据的标准；验证的时
4、间、内容、程序；人员成立确认工作小组并进展资格审查；提出确认合 格的标准。3、灭菌确认：确认过程应符合以下图1试运行必需证明，空载时预处理如有、灭菌和通风设备符合设备标准要求。试运行必需从校准全部用于把握、指示和记录灭菌过程的仪器开头。试运行文件应包括安装记录和空载试运行记录。安装记录有设备供给商资料营业执 照、生产许可证、医疗器械注册证等；设备资料合格证、使用说明书、操作说明书、常见故障排讲解明、出厂检验报告、安装位置图、设备维护保养说明等；设备安装记录和计量器具校验记录等。空载试运行应对以下参数进展验证：灭菌柜柜壁、空间温度均匀性；预 真空时到达真空的程度和速度；柜室的泄漏率(在负压抽真空
5、或抽真空，和在超过大气压力 下进展)；处理过程中参加蒸汽时压力上升的程度；参加 EO 时压力上升的程度和到达的速度，与用于监测灭菌剂浓度的因素的相互关系；排解EO 所需到达的真空程度和速度；通入空气(或其他气体)时压力上升的程度和到达压力的速度；以上后两个阶段重复的次数以及连续重 复中的各种变化；有关关心系统的性能，如所供给的蒸汽的质量、灭菌剂气化器到达最低气 体输入温度的力量、供给灭菌器经过滤的气和水的牢靠性、在有最大量被灭菌物品的状况下 蒸汽发生器持续保质供汽的力量等。试运行应进展屡次循环，以验证把握的重现性。（2） 物理性能鉴定应包括：在规定预处理如有时间完毕时，被灭菌物品处于预处理规
6、范规定的温度和相对湿度范围内；参加蒸气时温度与压力上升的关系；向灭菌器室内参加灭 菌剂时，被灭菌物品的温度和湿度在灭菌过程标准规定的范围内；气体灭菌剂已经参加灭菌 器室内；温度和湿度及其他适用参数处于灭菌过程标准规定的范围内；在整个作用时间内， 被灭菌物品保持在规定的物理条件包括EO 浓度、压力、湿度、温度下；在通风过程中， 被灭菌物品保持在规定的温度范围内；通风后EO 和其反响产物的残留水平应低于规定的限度。（3） 微生物性能鉴定必需通过对符合GB18281.1/ISO11138-1 的生物指示物灭活，证明该灭菌过程适合产品灭菌。进展生物学性能鉴定可使用存活曲线法、局部阴性法、半周期法等通用
7、方法。在生物学性能鉴定过程中，应利用试运行和物理性能鉴定或取得结果确定需特别研究的某些关键特性。生物指示物应均匀地分布于被灭菌物品中，但放置点应包括灭菌条件下最难灭菌的地 方。用于生物学性能鉴定的生物指示物的数量应能验证整个被灭菌物品的微生物灭活。通常进展这类微生物试验宜承受以下生物指示物数量：灭菌器可用体积小于等于5m3 时至少 20 个；灭菌器可用体积 5m3 至 10m3 时，每增加 1m3 应增加 2 个生物指示物；灭菌器可用体积大于 10m3 时，每增加 2m3 应增加 2 个生物指示物。（4） 上述灭菌确认完成后，还应对灭菌过程对产品其它性能如化学性能、物理性能、生物相容性等的影响
8、进展确认，以确定该灭菌过程适宜于其产品。（5） 如需要重复灭菌的，还应对重复灭菌状况进展确认，包括灭活确认、其它性能确认如化学性能、物理性能、生物相容性等。4、确认报告生产企业编制确实认报告至少应包括：灭菌产品的具体说明包括包装、灭菌器内被 灭菌物品的放置形式；灭菌器的技术规格；试运行数据；物理性能鉴定和生物学性能鉴定的全部记录；进展性能鉴定时全部仪表、记录仪等经过校准的证明；复审和重确认的规定； 确认方案；所用程序的文件资料；全部人员的培训手册和记录；文件化操作规程，包括过程把握范围；维护与校准程序；确认结论。企业制定的灭菌工艺应包括温度、湿度、压力、EO 浓度和灭菌时间等灭菌工艺的主要技术
9、性能指标。以下给出的局部技术性能指标参考值仅供检查员参考，每个产品的具体灭菌工艺参数应以企业的灭菌确认结果为准。（1） 灭菌温度：灭菌温度的常规极限通常在 37-63，一般常用的适宜温度为 505，当温度高到足以使药物发挥最大作用时，再上升温度，杀菌作用不再加强。灭菌温 度与产品的材料、物理化学性能，产品在灭菌柜中的摆放，产品包装材料、大小、厚度、装载数量有关。（2） 湿度：灭菌产品的含水量、微生物本身的枯燥程度和灭菌环境的相对湿度，对 EO 的灭菌作用均有显著的影响。应保证灭菌室加湿效果具有在相对湿度40%时加湿到 75%以上的力量；在抽真空后、加药前，此时灭菌器内的湿度应把握30%RH-8
10、0%RH 范围内。（3） 压力：预真空的大小打算残留空气的多少，而残留空气可直接影响 EO 气体、热量、湿气到达被灭菌物品的内部，所以灭菌过程尤其是加湿前真空度对灭菌效果影响巨大。预真空度应考虑以下因素的影响：对被灭菌物品及其包装的影响；负压灭菌与正压灭菌；对湿度的影响；设定真空度与到达该真空度所需时间；真空持续时间保压。（4） EO 浓度：3001000mg/L 是目前常用的 EO 浓度条件。企业选择 EO 浓度应考虑以下因素的影响：产品的装载量、参加时所需时间及 EO 残留量。（5） 灭菌时间：承受半周期法进展微生物性能验证的，灭菌工艺规定的作用时间至少为半周期 2 倍。二灭菌活动的检查灭
11、菌活动是生产企业日常生产行为的一局部，其活动过程应依据灭菌确认的结果开展， 生产企业参与灭菌活动的工作人员应能娴熟操作灭菌设备、明确灭菌设备工作的流程和熟知 特别状况下的处理措施。检查员可以通过询问或要求企业实际操作的方式对其进展评价，对 于灭菌设备操作人员的力量可以通过查阅生产企业的培训状况和实际操作的状况进展评价。通常日常灭菌活动应包括：灭菌前预备、灭菌实施、产品解析。企业的灭菌活动的过程一般 通过灭菌器打印的过程参数记录反映，也可通过计算机编译后的过程图表等电子文档方式反 映。灭菌过程记录应至少包含灭菌产品名称、灭菌产品批号、灭菌器的编号、操作人员、灭菌全过程工艺参数如灭菌开头时间、投药
12、量、灭菌完毕时间、压力、湿度、温度等根本信息。对于灭菌过程的把握，生产企业应建立具体的灭菌把握要求，包括：灭菌工艺规程、灭菌产品解析要求和灭菌设备使用维护规程。灭菌器是灭菌工艺中使用的主要设备，生产企业对灭菌器设备的把握文件至少应包含设备调试、设备保养、设备修理、设备报废处理等方面的内容，设备的运行记录的留存应与设备的使用寿命保持全都。三产品解析的检查对于 EO 灭菌的产品，除以上提到的检查内容外，还应留意生产企业对 EO 残留量的把握力量。检查员可通过现场检查产品解析库、成品库和查阅EO 残留量检验记录的方式对生产企业的把握水平进展检查。通常状况下，宽阔的场地保证相邻独立大包装间拉开距离、良
13、好的通风条件强排风设备和较长的解析时间14 天以上可以保证产品的解析效果符合标准要求。1、干热灭菌法干热灭菌法可用于能耐受较高温度，却不宜被蒸汽穿透、或者易被湿热破坏的物品的灭菌。火焰灭菌法：是将待灭菌物品直接置于火焰中烧灼进展灭菌的方法，灭菌快速、牢靠、简便。适用于：耐火焰材质的物品如金属、玻璃用具接种针、接种环或容器及瓷器等的灭菌。干热空气灭菌法：是将待灭菌物品置于高温干热空气中灭菌的方法，需要长时间高热环 境才能到达灭菌效果。适用于：耐高温材质的物品玻璃、金属制品等及耐高温、不允许湿气穿透的油脂类和粉末化学药品。干热空气灭菌常用：135145灭菌 35 小时；160 170灭菌 24 小
14、时；180200灭菌 0.51 小时。2、湿热灭菌法湿热灭菌法是通过热蒸汽或沸水使细菌蛋白质变性而杀灭微生物的方法。适用于：耐高 温、耐高压蒸气的物品。工作服、口罩、金属或玻璃容器及用具、瓷器、橡胶塞、膜滤器、稀释液等均能承受此法。常用条件温度、蒸气表压与时间为：11567kPa，30min；12197kPa，20min；126139 kPa，15min。影响湿热灭菌的因素有：细菌的种类与数量、器械被灭菌物性质、灭菌温度、压力与时间等。3、射线灭菌法1辐射灭菌法：原理是射线可直接破坏细菌DNA，导致微生物死亡。辐射灭菌的特 点是不上升灭菌产品的温度，穿透性强。适用于医用敷料、无纺布手术衣、羊肠
15、线、手术器械、乳胶手套和高分子材料等医疗器械的灭菌。2紫外线灭菌法：是利用紫外线作用于菌体核酸蛋白促使其变性，同时空气受紫外线照 射后产生微量臭氧，从而起共同杀菌作用。紫外光波长 190-350nm 之间，其中波长为 260nm 左右，对微生物的生物效应最大。适用于：无菌室、某些工作区的空气灭菌、物体外表灭菌。3微波灭菌法：承受频率 300MHz300kMHz 的电磁波照耀产生热能杀灭微生物的方法。4、滤过除菌法滤过除菌法指用滤过方法除去活的或死的微生物的方法，是一种机械除菌方法，供除菌 用的滤器，要求能有效地从溶液中除净微生物，溶液能顺畅地通过，简洁清洗，操作简便。适用于：对热不稳定的药物溶
16、液、气体、水等的除菌。常用除菌滤器应在无菌操条件下进展：0.22m 或 0.3m 的微孔滤膜，G6 垂熔玻璃滤器。5、气体灭菌法：指用化学药品的气体或蒸气杀灭微生物的方法。常用气态杀菌剂：为环氧乙烷、甲醛、丙二醇、臭氧、乳酸、过氧乙酸等。6、药液灭菌法:药液灭菌法利用药液杀灭微生物的方法。常用的有 0.1%0.2%苯扎溴铵溶液，75%乙醇、2%煤酚皂溶液、1%聚维酮碘溶液等。参考资料三：环氧乙烷灭菌原理在该温度以上为无色气体。EO 液体在室温下易挥发，有醚味。EO 杀灭微生物是由于它能与微生物的蛋白质，DNA 和 RNA 发生猛烈的非特异性烷基化作用，可以与蛋白质上的游离羧基-COOH、氨基(
17、-NH2)、硫氢基(SH)和羟基(-OH)发生烷基化作用，造成蛋白质失去反响基团，阻碍了细菌蛋白质的正常化学反响和陈代谢，导致微生物死亡。EO 也可以抑制生物酶的活性。EO 灭菌是一种广谱、高效和对灭菌物品无损害的气体杀灭消毒剂。EO 杀菌力量强且广环氧乙烷以下简称 EO是一种最简洁的环醚，低温时为无色易流淌液体，沸点 10.4，泛，可以杀灭病原微生物，包括细菌生殖体、芽孢、病毒和真菌。蒸汽压高，对消毒物品的穿透力强，适合于包装物品的灭菌，可到达物品深部。典型的灭菌工艺要经过正压过程和负压过程：产品进入灭菌器后关闭闸门，首先对灭菌 室加温，直到温度到达预定的灭菌温度；然后，灭菌室抽真空，当到达
18、预定的真空度后，开头对灭菌室加湿、加药；在上述过程后，灭菌过程开头，灭菌计时器开头计时，在整个灭菌过程中需保持恒温状态；灭菌时间到达预设值，则开头对灭菌室进展换气，即用经过过滤 后的清洁空气置换灭菌室内的剩余 EO 气体，将残气排出通常通过水解对残气进展处理， 灭菌过程完毕。常见的 EO 灭菌器由灭菌箱体、关心设备、监测设备和把握装置组成。灭菌箱体包括灭菌室、部件管路、密封材料、安全阀和门；关心设备包括加热及热循环装置、真空装置、加湿装置、加药及气扮装置、密封装置和残气处理装置等；监测设备和把握装置包括温度传感 器、压力传感器、湿度传感器和温度指示器、压力指示器、湿度指示器、计时器、记录仪表及
19、报警装置。参考资料四：环氧乙烷残留1、医疗器械产品如承受环氧乙烷以下简称EO灭菌，应不断提高各类人员对 EO 残留量造成安康风险的意识：EO 能够高效地对医疗产品进展灭菌，在杀灭微生物的同时医疗产品上的 EO 残留也会对使用者和患者的身体带来肯定的毒害。其毒性主要包括两个方面： 一为 EO 本身的毒性。在很多状况下，EO 是可致突变的，对胎儿可产生毒性并可致畸，对肇丸的功能具有副作用，并能损害体内的很多器官系统。通过呼吸器官吸入体内刺激呼吸 道，引起恶心、呕吐、头昏、头痛、嗜睡等病症。严峻者可引起肺水肿；通过皮肤、粘膜接触后，引起红肿、水泡及血泡，严峻者可消灭局部皮肤烧伤及粘膜组织灼伤，造成毛
20、发脱落； 超量进入人体血液内，可致红细胞溶解，补体灭活和凝血酶破坏引起全身性溶血。在动物致 癌争辩中，吸人 EO 可产生几种赘生性变化，包括白血病、脑肿瘤和乳房肿瘤。而当食入或皮下注射 EO 时，则只在接触部位形成肿瘤。2、经 EO 灭菌的医疗器械应承受透气性好，有助于消退 EO 残留的纸塑包装，以最大限度地降低 EO 残留，降低器械使用的风险。二是灭菌后生成物的毒性。EO 与氯元素接触产生毒性很大的氯醇，与水接触形成乙二醇，对环境和种植物的生产起到很大的破坏作用。产品灭菌后还必需按规定进展解析，一般纸塑包装灭菌后至少应解析 7 天，全塑包装灭菌后至少应解析 14 天，并经检测确定器械上的 E
21、O 残留量小于 10g/g 前方可出厂。3、医用敷料、无纺布、合成医用乳胶手套等对 EO 气体有很强的吸附性，吸附在这类产品上的残留量很难彻底解析，所以对此类产品，一般不选用EO 灭菌。4、对每一种医疗器械，按接触时间分类，其所允许释放给患者的 EO 和 2-氯乙醇ECH 的最大日剂量应不超过以下给出值。长久接触器械一次、屡次或长期使用、接触器械超过30dEO 对患者的平均日剂量不应超过。.1mg/d。此外最大剂量:前 24h 不应超过 20mg;前 30d 不应超过 60mg;一生不应超过 2.5g。ECH 对患者的平均日荆量不应超过2mg/d。此外最大剂量:前 24h 不应超过 12mg;
22、前 30d不应超过 60mg;一生不应超过 50g。长期接触器械一次或屡次使用、接触器械超过24h，但不超过 30dEO 对患者的平均日剂量不应超过 2mg/d。此外最大剂量:前 24h 不应超过 20mg;前 30d 里不应超过 60mg。ECH 对患者的平均日剂量不应超过2mg/d。此外最大剂量:前 24h 不应超过 12mg;前 30d里不应超过 60mg。短期接触器械一次或屡次使用、接触器械不超过24hEO 对患者的平均日剂量不应超过 20mg。ECH 对患者的平均日剂量不应超过12mg。特别状况对多器械系统，应对每单个器械规定限量。同时使用多个器械或器械用于生儿会使作 用加剧；眼内透
23、镜上 EO 残留量每只每天应不超过 0.5 g，每个透镜不应超过 1.25 g；对血液氧合器和血液分别器，EO 对患者的平均日剂量不应超过60mg；对体外血液净扮装置， 上述长期和短期分类中规定的 EO 和 ECH 的限量同样适用，但允许超过 EO 一生剂量的限量。5、EO 残留量测定方法（1） 比色分析法原理及测定方法EO 在酸性条件下水解生成乙二醇，乙二醇经高碘酸氧化生成甲醛，甲醛与品红亚硫酸试液反响生成产生紫红色化合物，通过比色分析法可求得EO 含量。测定时，取乙二醇标准品适量，制成肯定浓度的标准溶液。周密量取不同体积的乙二醇 标准溶液配制成不同浓度的标准品供试液，测定吸光度。依据不同体
24、积的标准溶液对应的吸 光度值，绘制吸光度体积标准曲线。取样品适量，配制成样品供试液，同法测定吸光度， 以测得的吸光度从标准曲线上查得相应的标准溶液的体积。依据公式，计算出EO 残留量。（2） 气相色谱法原理及测定方法气相色谱法系承受气体为流淌相载气流经装有填充剂的色谱柱进展分别测定的色谱方法。物质或其衍生物气化后，被载气带入色谱柱进展分别，各组分先后进入检测器，用记录仪、积分仪或数据处理系统记录色谱信号。气相色谱仪由载气源、进样局部、色谱柱、柱温箱、检测器和数据处理系统组成。进样局部、色谱柱和检测器的温度均在把握状态。在肯定温度下，用萃取剂水萃取样品中所含EO，用顶空气相色谱法测定 EO 含量
25、。测定时，取EO 标准品适量，制成六个浓度的标准溶液，各取10ml，制备六个浓度的标准品试样。当标准品试样到达气液平衡时，不同浓度的液体对应于不同浓度的气体，取平衡 后的气体，注入进样器，记录EO 的峰高或面积。依据不同浓度的标准溶液对应的峰高或面积，绘制峰高或面积浓度标准曲线。取样品适量，配制成样品试样，同法测定峰高或面积，以测得的峰高或面积从标准曲线上查得相应的标准溶液的浓度。依据公式，计算出 EO 留量。参考资料五：辐射灭菌工作原理辐射加工是一个将产品暴露于电离辐射的物理过程。电离辐射灭菌是利用 射线、X 射线和电子束处理物品，杀死其中微生物的低温灭菌方法。电离辐射可以直接作用于对生命有
26、主要意义的大分子，使它们如蛋白质、核酸、酶等产生电离、激发或化学键断裂，引起分子发生变化。而间接上，电离辐射作用于微生物体内的水分子，可引起水的电离和激发，生成 自由基，通过产生自由基和对生物起化学腐蚀作用的活性分子来破坏微生物。 电离辐射灭菌有灭菌彻底、节约能源、操作便利、宜于工业化连续操作等优点。参考资料六：参考标准 环氧乙烷灭菌：GB18279医疗器械环氧乙烷灭菌确认和常规把握ISO11135GB18281.2医疗保健产品灭菌生物指示物 第 2 局部：环氧乙烷灭菌用生物指示物ISO11138-2YY0503 环氧乙烷灭菌器 辐射灭菌：GB18280医疗保健产品灭菌确认和常规把握 辐射灭菌ISO11137GB16383医疗卫生用品辐射灭菌消毒质量把握标准 GB16352一次性医疗用品射线辐射灭菌标准 其他：GB/T19633最终灭菌医疗器械的包装ISO11607-12GB18278医疗保健产品灭菌确认和常规把握 要求工业湿热灭菌ISO11134 GB/T14233.1医用输液、输血、注射器具检验方法第1 局部化学分析方法 GB/T16886.7医疗器械生物学评价 第 7 局部：环氧乙烷灭菌残留量ISO10993-7