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1、药物研究与开发药物作用的物理化学原理杜松 博士2008-10-26药物的物理化学性质n是药物（制剂）设计与筛选的重要依据n是否在人体内充分发挥疗效n选择合适的剂型n合适的制备工艺基本研究内容n固体药物性质n晶体（多晶型）：同一种元素或化合物在不同条件下生成结构、形态、物性完全不同的晶体的现象称为多晶现象。n无定形：n药物的溶解与分配n溶解度n油水分配系数n解离平衡常数固体药物性质晶体特性n晶体（crystal）：是固体药物内部结构中的质点（原子、离子、分子）在空间有规律的周期性排列。n无定形体（amorphism），或称非晶体。固体药物内部结构中质点无规则排列的固态物质。(a)晶 体 （b）非
2、晶体晶体特性n晶体的自范性 n晶体具有自发地生长成为一个结晶多面体，即以平面作为与周围介质的分界面，称此性质为晶体的自范性。n晶体的外表具有整齐、规则的几何外形,无定形体则无此种特征。n晶体的各向异性与均匀性n各向异性：由于晶体内部质点在各个方向上排列的距离不同，其性质也表现出差异n例如：晶体的光学性质如折射率、电学性质如导电系数、力学性质如弹性系数等在不同方向上具有不同的数值，称此为晶体的各向异性。无定形体是各向同性。n均匀性：在宏观情况下，晶体中每一点上的物理性质与化学组成均是一致的。例如各部分的密度，微观结构上的基本单位（晶胞）在空间排列的规律也是一致的。n晶体的对称性n内部结构是质点在
3、空间按一定几何形式有规律的排列晶体的点阵结构晶体中点阵划分出的空间格子称为晶格（crystal lattice），空间格子是由一个一个并置的完全等同的小平行六面体所组成，此小六面体称为晶胞。晶胞示意图 晶体的七个晶系：晶体的七个晶系：按对称性高低分为三个晶族 晶族晶系特征对称元素晶胞 高级立方晶系四个按立方体的对角线取向的三重旋转轴a=b=c=90 中级六方晶系六重旋转轴或反轴a=b c=90=120四方晶系四重旋转轴或反轴a=b c=90三方晶系三重旋转轴或反轴a=b=c=90 低级正交晶系两个互相垂直的镜面或三个互相垂直的二重旋转轴abc=90单斜晶系二重旋转轴或镜面a b c=90三斜晶
4、系无abc90十四种空间点阵型式十四种空间点阵型式十四种空间点阵型式固体药物：形态改变的原因和影响结晶过程（研磨，粉碎，润湿，冷冻干燥）形状和粒径多晶型溶剂/水合物过滤过程粉末流动可压性溶出速度生物利用度晶态（crystal form）n晶癖（crystal habit）是生长着的结晶因结晶条件(溶媒、杂质等)的影响,使分子不能均匀地达到各结晶面,从而产生不同的外形。nAcicular(针状)prismatic(棱柱)tubular(平板)等n同一晶系的结晶,外观可呈现不同的形状(晶态)n药物性质不发生改变而多晶型则是由于结晶内部构造的分子排列不同而产生，二者有本质的不同。多晶型（polymo
5、rphism）n结晶内部构造的分子排列不同而产生n性质发生改变n熔点n溶解度研究多晶型的意义n不同晶型的同一药物在溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、外观以及生物有效性等方面有显著差异n从而影响药物的稳定性、生物利用度及疗效的发挥n药物多晶型现象的研究已经成为日常控制药品生产及新药剂型确定前设计所不可缺少的重要组成部分n了解药物的多晶现象及其性质，将有助于解决下列问题：n保证在制备和贮存过程中药物的物理、化学稳定性；n提高生物利用度,减少毒性,增进治疗效果；n保证每批生产药物间的等效性；n改善药物粉末的压片性能；n防止药物在制备或贮存中产生不良晶型而影响外观质量药物多晶型对固体制剂的药效与生物
6、利用度的影响1.药物多晶型与药效关系：同一药物由于晶型不同可引起药效不同，n如广谱驱虫药甲苯咪唑有A、B、C三种晶型，C型为药用有效型，A为无效晶型，B型尚未经药理实验。因此药典中规定用红外光谱检测A型含量不得超过10%。n无味氯霉素A型为无效晶型，B型为有效晶型，各国药典同样规定用红外光谱检测晶型A不得超过10%。n西咪替丁药物有A、B、C、Z、H等多种晶型，仅A型最有效，而有的产品是其它晶型，所以影响药物制剂的疗效。n无定型的新生霉素混悬剂，口服吸收良好，疗效高，若改为结晶型，疗效降低或无效。n因此在固体制剂制备过程中，必须控制条件，保证有效晶型不转化或控制在一定的含量以内。多晶型对药效的
7、影响n多晶型的溶解度和溶出速率不同，从而影响药效螺内酯（spironolactone）Form1：溶解在丙酮中，温度接近熔点，几小时内降温至0度。熔点205Form2:溶解在丙酮,二氧六环或氯仿中，溶剂几星期内自然蒸发。熔点210对乙酰氨基酚（paracetamol）Form1：室温下热力学稳定，比较容易从水 或其他 溶剂中结晶。但不适合直接压片，需要和辅料混合制粒后压片。单斜晶系 monoclinicForm2：制备较困难。但比较适合直接压片 正交晶系 orthorhombic二者可以转化药物溶剂化物（水化物）n药物在结晶时，溶剂分子以化学计量比例结合在晶格中而构成分子复合物，称假多晶型（p
8、seudocrystalline forms），亦称为溶剂加成物。n若结合的溶剂分子是水，则称为水合物。溶剂分子在假多晶型结构中直接影响晶体内的空间排列。n雌二醇可与全部30种溶剂生成加成物；n氨苄青霉素有无水晶型与三水合物；n头孢来星可与多种溶剂如水、甲酰胺、甲醇、乙腈、乙酸、乙酸甲醇、乙醇水等生成溶剂化物。图1四环素型及型给药200mg 图2 四环素型及型 于兔十二指肠后得血药浓度-时间曲线 于人工肠液pH7.5,37时的溶解曲线四环素的两种水化物型（3H2O）与型（2H2O）间有显著差异 多晶型研究手段nIRn热分析n差示扫描量热法(differential scanning calor
9、imeter,DSC)n热重分析(thermogravimetric analysis,TG)nX-射线衍射（XRD）光程差为CB+BD，而CB=BD=dsin（Bragg衍射公式）计数管衍射仪示意图 S样品架；C计数器；R记录仪；P测角圆台；A放大器王哲清.药物多晶型与有效性J中国医药工业杂志,2005,36(7):442-445抗焦虑药候选化合物N-3880多晶型的XRD，DSC和TG的测定药物的溶解度n溶解度（solubility）：三聚氰胺n三聚氰胺：纯白色单斜棱晶体，无味，密度1.573gcm3(16)。常压熔点354（分解）；快速加热升华，升华温度300n溶于热水，水溶性 3g/L(20)，微溶于冷水，极微溶于热乙醇，不溶于醚、苯和四氯化碳，可溶于甲醇、甲醛、乙酸、热乙二醇、甘油、吡啶等溶解过程溶解度，分配系数对药效的影响n 水是生物体系的基本溶剂（血液，体液，细胞浆液），药物的理化性质要求：n亲水性：药物要转运扩散至血液需要溶解在水中，即要求有一定的水溶性n亲脂性：药物要通过脂质的生物膜（细胞器、线粒体和细胞核的外膜等）需要一定脂溶性n油水分配系数测定方法n摇瓶法解离常数（pKa）n酸碱质子理论酸碱质子理论Stomach pH 1Lumen of intestine pH 6.6Blood plasma pH 7.4pKa测定方法n电位滴定法n分光光度法n溶解度法