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1、原料药的有机合成和纯化 2022.8第一页，共四十八页。概述v化学合成药物一般由化学结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得;或有能看出具有一定根本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得。v化学制药工业是整个制药工业的主体。v2000年全世界医药产品销售总额为3680亿美元，其中化学合成药物2810亿美元，占76.4%。在全球排名前50位的畅销药中80%为化学合成药物。第二页，共四十八页。v化学制药工业的特点：v 1品种多，更新快；v 2生产工艺复杂，原辅料多，而产量小；v 3质量要求严格；v 4间歇式生产方式为主；v 5原辅材料和中间体易燃、易爆、有毒性；v 6“三
2、废废渣、废气、废液多，且成份复杂，危害环境。第三页，共四十八页。v制药工艺要求原料易得、操作简便、反响时间短、收率高、产品纯度好、“三废污染少。v化学合成药的生产过程主要包括目标产物的合成和别离纯化两个方面。第四页，共四十八页。1.目标产物的合成v目标产物的合成应具有较高的反响选择性、较少的副反响、高收率以及适宜的反响时间。影响有机合成的一般影响因素有：配料比、反响物的浓度和纯度、加料次序、反响时间、反响温度与压力、溶剂、催化剂、酸碱度、搅拌状况和设备情况等。这些因素都或多或少地影响产物的收率、质量和反响时间。第五页，共四十八页。1.1反响物浓度v一般来说，增加反响物的浓度，有助于加快反响速度
3、。但有机反响一般存在副反响，有时增加反响物浓度也加速了副反响，所以因选择适宜的反响物浓度。v太高的反响浓度，特别是固体在溶剂中的非均相反响体系，可能影响反响体系的黏度等性质，从而影响反响体系的传质传热效果和反响速度；如果反响本身放热剧烈，那么可能造成局部过热，反响不易控制或有明显的副反响。第六页，共四十八页。1.2反响配料比v对于可逆反响，可采用增加反响物之一的浓度，通常是将价格较低或易得的原料的投料量较理论值多加5%20%不等，个别甚至达二三倍以上，或从反响系统中不断除去生成物之一以提高反响速度和增加产物的收率。v假设反响中有一反响物不稳定，那么可增加其用量，以保证足够的量参与主反响。v当参
4、与主、副反响的反响物不尽相同时，那么可利用这一差异，通过增加某一反响物的用量，增加主反响的竞争能力。第七页，共四十八页。v例：氟哌啶醇中间体4-对氯苯基-1，2，3，6-四氢吡啶可由对氯-甲基苯乙烯与甲醛、氯化铵作用生成中间体，再经酸性重排制得。v这里的副反响之一是对氯-甲基苯乙烯单独与甲醛反响，生成1，3-二氧六环化合物。v为了抑制此副反响，可适当增加氯化铵用量第八页，共四十八页。v为了防止连续反响副反响，有些反响的配料比宜小于理论量，使反响进行到一定程度停止。v不同的物料配比，可能导致不同的主副反响量，从而生成不同的杂质量。第九页，共四十八页。1.3 投料顺序与方式v不同的投料顺序，导致投
5、料时间内的物料配比不同，而有不同的反响情况。v迅速参加与滴加也导致投料时间内的物料配比不同，而有不同的反响情况。v如果反响剧烈，一般使其中一种原料采用滴加的方式。第十页，共四十八页。1.4溶剂v溶剂可以帮助反响散热或传热，增加分子碰撞时机，加速反响进程。v在离子型反响中，溶剂对反响影响常常很大。改变溶剂能相应地改变均相化学反响的速率和级数。v溶剂对反响方向可施加决定性影响。v溶剂不同，有时反响产物中的顺、反异构体比例不同。一般来说极性溶剂有利于顺式异构体的形成，非极性溶剂有利于生成反式异构体。v不同的溶剂，可能有不同的反响和副反响。第十一页，共四十八页。1.5反响温度 v温度是增加反响速度具有
6、决定意义的因素，提高反响温度可以缩短反响时间。v温度对副反响的影响也很大，温度升高或反响时间延长常使反响物、中间体或产物发生分解或发生更复杂的副反响。v不同的温度有不同的主、副反响比例，需选择适宜的反响温度，有时温度高也会是得某一杂质含量生成减少。第十二页，共四十八页。1.6 反响压力v压力对液相反响影响不大，对气相或气液相反响的平衡影响比较大。v反响物是气体，在反响过程中体积减小，加压有利于反响的完成。v反响物之一是气体，该气体在反响时必须溶于溶剂中或吸附于催化剂上，加压能增加该气体在溶剂中或催化剂外表上的浓度而促使反响的进行。v反响在液相中进行，所需的温度超过了反响物或溶剂的沸点，加压可以
7、提高反响温度，缩短反响时间。第十三页，共四十八页。1.7 催化剂v催化剂能改变反响速度，提高反响的选择性，降低副反响的速度，减少副产物，但不能改变化学平衡。v催化剂有正催化剂和负催化剂，正催化剂加快反响速度，负催化剂减慢反响速度。负催化剂可用于降低反响的剧烈程度或减慢副反响的反响速度。v温度对催化剂活性影响很大，先随温度的升高活性增大，到达最佳答案催化温度后又开始降低。第十四页，共四十八页。v在催化剂的制备过程中或催化过程中往往参加某种少量物质，能显著提高催化剂的活性、稳定性和选择性，这种物质称为助催化剂。v使用载体可使催化剂分散，增大有效面积，可以提高活性，节约用量，增加强度，提高使用寿命。
8、v对催化剂活性有抑制作用的物质叫做毒化剂。有些催化剂对于毒物非常敏感，微量的毒化剂即可使催化剂活性减小甚至消失。毒化现象有时表现为催化剂的局部活性消失而呈现出选择性催化作用。第十五页，共四十八页。1.8 酸碱性和酸碱催化v酸碱是常用的催化剂。v一般来说，酸碱性越强，催化作用也越强，副反响也越多。v有些物质对酸碱性很敏感，应在反响体系中防止酸碱性。v常用的酸性催化剂有无机酸、弱碱强酸盐和有机酸。v常用的碱性催化剂有金属氢氧化物、金属氧化物、弱酸强碱盐类、有机碱、醇盐、氨基钠、有机金属化合物。第十六页，共四十八页。1.9 搅拌v搅拌是使两个或两个以上反响物获得密切接触时机的重要措施。v通过搅拌在一
9、定程度内加速了传热和传质，不仅可以加快反响速度，缩短反响时间，还可以防止或减少局部浓度过大或温度过高引起的某些副反响。v搅拌对互不混合的液-液相反响、液-固相反响、固-固相反响熔融反响、固-液-气三相反响等特别重要。v不同的反响要求不同的搅拌器型式和速度，互不混合的液体反响、反响物或产物粘稠的反响都需要比较剧烈的搅拌。第十七页，共四十八页。v桨式搅拌器比较适用于液-液互溶系统的混合或可溶性固体的溶解。v框式或锚式搅拌器是桨式搅拌器的一种，主要用于不需剧烈搅拌的场合，比方结晶。v推进式搅拌器用于需剧烈搅拌的反响，比方互不相溶的液体体系。v涡轮式搅拌器能够最剧烈地搅拌液体，特别适用于性质相差较大难
10、以混合的体系和黏度很高的体系。第十八页，共四十八页。1.10 反响时间和反响终点控制v每个反响都有最佳答案的反响时间，反响时间不够，反响不完全，影响收率和产品质量。v反响完全后继续反响，一般会有副反响发生，导致杂质增多或收率降低。v反响是否完成需要通过薄层检测、液相检测等手段来判断。第十九页，共四十八页。1.11原料和中间体的质量控制v原料或中间体的含量太低，会导致反响配比的偏离。v含水量高可能导致无水反响无法进行或收率降低。v杂质含量偏高可能留到产品中使产品含量降低。v某些杂质可能是催化剂的毒化物，会使催化剂中毒。v不能溶解的原料的粒度，影响反响的速度。粒度小，外表积大，反响快。v合格的原料
11、和中间体才能保证生产出高质量的产品。第二十页，共四十八页。1.12 能量v光照、超声波、电磁波等能量的存在也会对反响造成影响，可能加快反响速度，可能增加副反响等。比方对光敏感的物质应该在避光条件下反响。第二十一页，共四十八页。2别离纯化v反响完全后需要对目标产物进行别离纯化。一个好的反响可以使别离纯化变得简单，而一个差的反响那么会增加别离纯化的难度。别离方法的差异可能造成产品收率、纯度、操作方便性的很大差异。v别离的本质是有效识别混合物中不同溶质间物理、化学和生物学性质的差异，利用能识别这些差异的别离介质或扩大这些差异的别离设备实现溶质间的别离或目标组分的纯化。v常见的别离过程有蒸馏、萃取、结
12、晶、吸附、膜别离、柱层析等。第二十二页，共四十八页。2.1 蒸馏v蒸馏是利用液体混合物中各组分挥发度的差异，使液体混合物局部汽化并随之使蒸气局部冷凝，从而实现其所含组分的别离。v蒸馏按方式分为简单蒸馏、平衡蒸馏、精馏、特殊精馏；按操作压强分为常压蒸馏、加压蒸馏、减压蒸馏；按混合物中组分为双组分蒸馏、多组分蒸馏。v简单蒸馏可将易挥发和不易挥发的物质别离开来，也可将沸点不同的液体混合物别离开来。但液体混合物各组分的沸点必须相差很大至少30以上才能得到较好的别离效果。第二十三页，共四十八页。v平衡蒸馏又称为闪蒸，是一连续稳定过程，原料连续进入加热器中，加热至一定温度经节流阀骤然减压到规定压力，局部料
13、液迅速汽化，汽液两相在别离器中分开，得到易挥发组分浓度较高的顶部产品与易挥发组分浓度甚低的底部产品。平衡蒸馏为稳定连续过程，生产能力大，不能得到高纯产物，常用于只需粗略别离的物料。v精馏是利用蒸馏塔将屡次气化冷凝过程在一次操作中完成的方法。分馏实际上是屡次蒸馏。它更适合于别离提纯沸点相差不大的液体有机混合物。蒸馏塔可分为板式塔和填料塔。第二十四页，共四十八页。v对于各组分挥发度相等或相近的混合液，为了增加各组分间的相对挥发度，可以在精馏别离时添加溶剂或盐类，这类别离操作称为特殊蒸馏，其中包括恒沸精馏、萃取精馏和加盐精馏；还有在精馏时混合液各组分之间发生化学反响的，称为反响精馏。特殊精馏的共同点
14、是都参加一种添加剂，使得原来组分的相对挥发度变大而得到别离。第二十五页，共四十八页。v分子蒸馏是一种以液相中逸出的气相分子依靠气体扩散为主体的别离过程，是在高真空度下进行别离操作的连续蒸馏过程，实质上是一种特殊的液.液蒸馏别离技术。分子蒸馏技术的原理，在于突破了常规蒸馏依靠沸点差别离物质的原理，而是依靠不同物质分子逸出后的运动平均自由程的差异来实现物质的别离。普通蒸馏过程中，当形成的蒸汽分子离开溶液液面后，在运动中相互碰撞，一局部进入冷凝器中，另一局部那么返回溶液内。分子蒸馏技术的特点，在于溶液液面与冷凝器的冷凝面间距离十分靠近，蒸汽分子离开液面后，在它们的分子自由程内未经过相互碰撞就可到达冷
15、凝面，不再返回溶液内。第二十六页，共四十八页。第二十七页，共四十八页。v水蒸气蒸馏是将水蒸气通入不溶或难溶于水但有一定挥发性的有机物质近100时其蒸气压至少为1333.9Pa中，使该有机物质在低于100的温度下，随着水蒸气一起蒸馏出来。v水蒸气蒸馏是用以别离和提纯有机化合物的重要方法之一，常用于以下各种情况：v1混合物中含有大量的固体，通常的蒸馏、过滤、萃取等方法都不适用；v2混合物中含有焦油状物质，采用通常的蒸馏、萃取等方法非常困难；v3在常压下蒸馏会发生分解的高沸点有机物质。第二十八页，共四十八页。2.2 萃取v萃取是在互不相溶的两相之间分配系数的不同而使溶质得到纯化或浓缩的方法。v萃取有
16、有机溶剂萃取、双水相萃取、液膜萃取、反胶团萃取、超临界流体萃取等方式，化学制药中用的较多的是有机溶剂萃取和超临界流体萃取。v萃取有物理萃取和化学萃取。物理萃取是溶质根据相似相溶的原理在两相间到达分配平衡而别离。化学萃取是利用萃取剂与溶质之间的化学反响而使溶质在两相间分配不同而别离。第二十九页，共四十八页。v水相的pH对弱电解质分配系数具有显著影响。物理萃取中，弱酸性电解质的分配系数随pH值降低而增大；弱碱性电解质那么相反。v温度是影响分配系数和萃取速率的重要因素。v无机盐的存在可降低溶质在水相中的溶解度，有利于溶质向有机相中分配。v乳化是水或有机溶剂以微小液滴形式分散于有机相或水相中的现象。乳
17、化一般是因为存在具有外表活性剂性质的物质。在萃取中应防止乳化现象的产生。第三十页，共四十八页。2.3 结晶/沉淀v结晶是固体物质以晶体形态从蒸汽、溶液或熔融物中析出的过程。沉淀是溶质的溶解度降低生成固体凝聚物的过程。v结晶别离目标产物和杂质是依靠物质溶解度的差异或者杂质量较少而溶解在溶剂中不析出。v溶液结晶的方式有蒸发结晶、冷却结晶、盐析结晶、反响结晶、加压结晶、喷射结晶、冰析结晶等v蒸发结晶是蒸去溶剂而使溶质过饱和而析出。第三十一页，共四十八页。v冷却结晶是降低溶液温度使溶质溶解度降低而析出。v盐析结晶是往溶液中添加某种物质，它可较大程度地降低溶质在溶剂中的溶解度而导致结晶。包括加水、加溶解
18、度小的溶剂、加盐等。v增大溶液过饱和度可提高成核速率和生长速率。过饱和度过大会造成：成核速率过快，晶体微小，难以长大；结晶生长速率过快，在晶体外表产生液泡，包裹杂质；结晶壁容易产生晶垢。v冷却结晶时冷却速度不能太快，太快会生成大量微小晶体和包裹杂质等现象，影响产品质量。最终冷却温度不宜过低，否那么杂质析出较多。影响产品质量。蒸发结晶时蒸发速度也不能过快。第三十二页，共四十八页。v增大搅拌速度可提高结晶速度，但搅拌过快造成晶体的剪切破碎，影响晶体质量。v溶剂和pH值可影响产品的晶形，也会影响产品的收率和质量。v加晶种可改善晶体质量，高黏度物系由于不易产生晶核，一般需要加晶种。为产生需要的晶型，有
19、时可以加晶种诱导结晶。晶种一般实在介稳区参加。v循环流速应在无洁净磨损破坏的范围内取较大的值，有分级功能时应保证分级功能的正常发挥。第三十三页，共四十八页。v晶垢的产生严重影响结晶过程效率。结晶器器壁的不光滑易造成晶垢。结晶中应防止晶垢的产生或除去已产生的晶垢。v杂质浓度控制在一定范围内，一般对目标产物的结晶无明显影响。杂质偏高时，可能会影响目标产物的溶解度而影响结晶，有时可能导致目标产物很难析出。杂质吸附在目标产物外表可能改变晶体的外部形态。如果杂质进入晶体的晶格中，会影响目标产物的理化性质和生物活性。第三十四页，共四十八页。2.3 吸附v吸附是利用某些多孔固体有选择地吸附流体中的一个或几个
20、组分，从而使混合物别离的方法。v物理吸附是吸附质和吸附剂以分子间作用力为主的吸附。化学吸附是吸附质和吸附剂以分子间的化学键为主的吸附。v吸附可用于脱色和痕量物质的吸附去除等。v常用的吸附剂有活性炭、硅胶、氧化铝、硅藻土、多孔树脂等。第三十五页，共四十八页。2.4 膜别离v膜别离是利用具有一定选择透过性的过滤物质进行物质的别离纯化。v膜别离法有微滤、超滤、反渗透、透析、电渗析、渗透汽化。v反渗透法适用于1nm以下的小分子的浓缩；超滤用于别离150nm的生物大分子；微滤适用于10nm10m的物质；渗透汽化用于有机溶剂和水的别离。第三十六页，共四十八页。v普通的过滤也属于膜别离法的范畴，比方去处不溶
21、物的压滤、得到产品湿品的甩滤等。v甩滤中的清洗是对产品质量的一个重要操作，清洗不彻底使得局部母液留在产品中而影响产品质量。v压滤过程中的压力不宜过高，否那么会形成致密的杂质或物料层，使得压滤的透过通量减小。第三十七页，共四十八页。2.5 柱层析v柱层析是根据混合物中的溶质在固定相和流动相之间分配行为的差异引起随流动相移动速度的不同进行别离的方法。v柱层析可以从杂质较多的体系中得到很纯的目标产物，但本钱很高。第三十八页，共四十八页。2.6 枯燥v枯燥是利用热能除去目标产物浓缩液或结晶中湿分的单元操作。v枯燥过程会影响产品的残留溶剂。对热敏性物料，不正确的枯燥会使物料分解变质。v枯燥方式有传导枯燥
22、、对流枯燥、红外线枯燥、微波枯燥。传导枯燥载热体和物料不直接接触，以传导的方式传热给物料。对流枯燥载热体和物料直接接触，向湿物料对流传热。第三十九页，共四十八页。v枯燥器的选择会影响产物的理化性质。v厢式枯燥器没有混合过程，对产品的均一性不利，并且手工操作易感染微生物。v冷冻枯燥是将湿物料降到冰点以下，在高真空下水分由固态升华变为水汽而除去，适用于热敏性物料的枯燥。v喷雾枯燥器适用于溶液或悬浊液的枯燥。v粘性物料一般容易结块，可以选用带搅拌的枯燥器。第四十页，共四十八页。3.杂质的来源与控制v药物的纯度是化学原料药的一个重要指标，药物的纯度可以通过检测药物的物理性质、元素分析、特定杂质的化学检
23、测、光谱检测、色谱检测等方法来判断。折射率测定和熔化曲线或热溶测量是判断纯度比较灵敏的方法。药物检测指标中的许多工程都是与药物纯度相关的。所有的原辅料、中间体、副产物、与物料接触的设备、公用系统等可能成为产品中杂质的来源。第四十一页，共四十八页。3.1 原料与辅料v原料和辅料都含有或多或少的杂质，这些杂质有可能会留到产品中，以原来的状态，更多的是以变化后的状态。v原料与辅料不要求纯度级别最高，但要满足反响和纯化的需要。原辅料中的杂质或变化后的杂质应该能够在纯化过程中很好的除去，并且不含有能催化放大副反响的物质。第四十二页，共四十八页。v有机反响一般是不可能完全转化的，因此原辅料本身可能会留到产
24、品中。应保证反响的尽量完全，降低原辅料留到产品中的可能性。v简单回收的溶剂一般含有一定的杂质，如果要回收套用溶剂应保证这些杂质不会对反响产生显著的影响。v中间体是后续反响的原料，应保证一定的纯度。第四十三页，共四十八页。3.2 副反响v副反响是化学制药中一个很重要的杂质来源。每步有机反响都会有自己的副反响。v来源于副反响的杂质需要靠工艺路线的选择、合成工艺和纯化方法的优化来解决。v应尽量选择反响选择性高的合成方法，但同时需要考虑纯化方法的难易。v副反响的种类很多，千变万化，不同的工艺条件有不同的副反响。副反响会生成许多产品的类似物、异构体、降解产物以及各种相关物。第四十四页，共四十八页。3.3
25、 设备及公用系统v设备的磨损或腐蚀会使设备材料中的物质留到产品中。v与物料接触的公用系统，如氮气，其中携带的杂质或异物可能会进入产品中。v生产启动前，应进行设备的彻底清洁，不干净的设备会成为杂质或异物的重要来源。v长时间使用后的旧设备比新设备容易发生磨损下一些物质，可能会带到产品中，所以旧设备需要更多地注意磨损情况。设备的维保是防止磨损带进杂质的重要手段。第四十五页，共四十八页。v与物料接触的公用系统应有适宜的纯化过滤装置。v原料药最终过滤前带进的不溶性异物可能通过过滤除去，而最终过滤后的步骤带进异物那么没有过滤的过程可以去除，所以精制过滤后的使用的与物料可能接触的设备和公用系统应更严格地进行控制。第四十六页，共四十八页。第四十七页，共四十八页。内容总结原料药的有机合成和纯化。影响有机合成的一般影响因素有：配料比、反响物的浓度和纯度、加料次序、反响时间、反响温度与压力、溶剂、催化剂、酸碱度、搅拌状况和设备情况等。但有机反响一般存在副反响，有时增加反响物浓度也加速了副反响，所以因选择适宜的反响物浓度。搅拌对互不混合的液-液相反响、液-固相反响、固-固相反响熔融反响、固-液-气三相反响等特别重要。蒸馏按方式分为简单蒸馏、平衡蒸馏、精馏、特殊精馏第四十八页，共四十八页。