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1、关于遗传药理学及临床合理用药第一页，本课件共有78页第11章遗传药理学及临床合理用药第二页，本课件共有78页主要内容主要内容n n一、概 述n n二、遗传变异遗传变异对药物代谢代谢的影响n n三、特殊遗传遗传药理学性疾病疾病与异常异常第三页，本课件共有78页 一、概 述 第四页，本课件共有78页2022/12/95u又称药理遗传学，它研究机体遗传因素机体遗传因素对药效学药效学和药动学药动学影响的学科学科，是近年药理药理学学与遗传学遗传学、生物化学生物化学、分子生物分子生物学学等多学科相结合发展起来的边缘学科。遗传药理学(Pharmacogenetics)第五页，本课件共有78页6u研究基因突变
2、基因突变与药物效应效应及安全性安全性之间的关系，以便弥补仅凭血药浓度监测无法解释解释的异常异常药动学与药效学现象现象。研究内容研究内容2022/12/9第六页，本课件共有78页2022/12/97uu1957年Mostusky首先首先提出不同个体对某药物的特异质反应与遗传缺陷有关uu1959年Friedrich Vogel首先首先应用“遗传药理学”一词uu1962年Kalow发表了遗传药理学的专著专著uu1973年世界卫生组织(WHO)发表了“遗传药理学”专题技术报告遗传药理学的发展史第七页，本课件共有78页8uu近年来近年来，作为临床药理学的分支遗传药理学发发展展非常迅速迅速uu细胞色素细胞
3、色素P450P450酶酶超家族中一系列特异酶的分离纯化，其药物代谢的基因多态性基因多态性不断被研究者发现不断被研究者发现并作了深入研究并作了深入研究uu单核苷多态性（SNPsSNPs）是产生药物代谢和反应个体差异个体差异个体差异个体差异的遗传的遗传基础基础遗传药理学的发展史遗传药理学的发展史2022/12/9第八页，本课件共有78页9uu20世纪90年代人类基因组计划（Human Genome Project，HGP）实施uu目前可以预见的应用领域有目前可以预见的应用领域有三个部分三个部分uu一是一是疾病疾病基因组学uu二是环境环境基因组学uu三就是三就是遗传遗传药理学药理学遗传药理学的发展史
4、遗传药理学的发展史2022/12/9第九页，本课件共有78页2022/12/910uu遗传变异遗传变异对药物反应的影响uu基因调节大分子（包括基因调节大分子（包括药物代谢酶药物代谢酶）对药代动力学和药效动力学的影响 uu对药物有无遗传性异常反应的预测预测uu药物药物对基因的影响，包括致癌致畸作用的遗传学基对基因的影响，包括致癌致畸作用的遗传学基础础uu遗传病的药物和基因遗传病的药物和基因治疗治疗研究范围研究范围第十页，本课件共有78页2022/12/911基本概念uuDNADNAuu遗传的主要物质基础是细胞核染色体上的DNA，DNA是携带遗传基因、传递遗传信息最基本物质uu染色体染色体uu正常
5、人细胞中有2323对对染色体。其中22对常染色体(autosome)，一对性染色体一对性染色体(sex chromosome)uu基因基因uu储有遗传信息的DNADNA片段片段片段片段称为基因 第十一页，本课件共有78页12基本概念基本概念uu基因型基因型(genotype)genotype)uu在基因水平上描述描述遗传特征特征，例如血红蛋白S S等位基因引起的镰状细胞贫血。u遗传表型遗传表型(phenotype)phenotype)uu描述描述描述描述明显的遗传特征特征特征特征。这是由基因型和环境因素共同作用导致生物体的可见性状可见性状。2022/12/9第十二页，本课件共有78页DNADN
6、A示意图示意图DNADNA是由脱氧是由脱氧核苷酸碱基核苷酸碱基(腺腺嘌呤嘌呤A,A,鸟嘌呤鸟嘌呤G,G,胸腺嘧啶胸腺嘧啶T,T,胞嘧啶胞嘧啶C)C)间通间通过碱基互补配过碱基互补配对对,在氢键的作在氢键的作用下形成的双用下形成的双螺旋结构螺旋结构.第十三页，本课件共有78页染色体（染色体（chromosome）示意图示意图正常人细胞中有正常人细胞中有正常人细胞中有正常人细胞中有23232323对对对对染色体。其中染色体。其中染色体。其中染色体。其中22222222对常染色体对常染色体对常染色体对常染色体(autosome)autosome)autosome)autosome)，一对一对一对一对
7、性染色体性染色体性染色体性染色体第十四页，本课件共有78页染色体（染色体（chromosome）示意图示意图正常人细胞中有正常人细胞中有正常人细胞中有正常人细胞中有23232323对对对对染色体。其中染色体。其中染色体。其中染色体。其中22222222对常染色体对常染色体对常染色体对常染色体(autosome)autosome)autosome)autosome)，一对一对一对一对性染色体性染色体性染色体性染色体第十五页，本课件共有78页染色体结构（染色体结构（chromosome）示意图示意图第十六页，本课件共有78页等位基因（等位基因（gene）示意图示意图位于一对同源染色体的相同位置上控
8、制某一性状的不同形态的基因。是同同一一基因基因的另外的另外“版版本本”。同源染色体是形态同源染色体是形态同源染色体是形态同源染色体是形态和结构相同的一对和结构相同的一对和结构相同的一对和结构相同的一对染色体。染色体。染色体。染色体。第十七页，本课件共有78页2022/12/918二、遗传变异对药物代谢的影响二、遗传变异对药物代谢的影响u药物代谢酶代谢酶遗传变异对药物代谢影响响u药物转运蛋白转运蛋白对药物代谢的影响u药物靶标和受体靶标和受体对药物代谢的影响第十八页，本课件共有78页2022/12/919uu药物代谢酶的基因变异基因变异引起表达的引起表达的酶蛋白功能酶蛋白功能发生改变，导致导致导致
9、导致表型多态性在代谢其作用底物药物时引起药物体内药物体内清除率改变改变改变改变而产生不同的药而产生不同的药物浓度。物浓度。药物代谢酶遗传变异及对药物代谢的影响药物代谢酶遗传变异及对药物代谢的影响第十九页，本课件共有78页2022/12/920细胞色素P450(CYP450)酶CYP450n n细胞色素细胞色素P450P450（cytochrome P450cytochrome P450，CYPCYP）是体内与）是体内与药物代谢相关的重要酶系药物代谢相关的重要酶系第二十页，本课件共有78页2022/12/921细胞色素细胞色素P450(CYP450)酶酶uu一类亚铁血红素一类亚铁血红素-硫醇盐蛋
10、白的超家族，是参与内源性物质和外源性物质氧化代谢的主要酶系。uu在人类有功能意义的同工酶有约5050种。uu具有遗传多态性，是引起个体间和种族间对同一底具有遗传多态性，是引起个体间和种族间对同一底物代谢能力不同的原因之一物代谢能力不同的原因之一pp代谢性相互作用的代谢性相互作用的96%是由是由CYP450酶系介酶系介导，简称药酶导，简称药酶第二十一页，本课件共有78页uu根据Nelson于1993年最新命名规则uu凡P450基因表达的基因表达的P450酶系的氨基酸同源性大于大于40%40%的称为同一族，表示为CYP后标一阿拉伯数字，如CYP2CYP2CYP2CYP2uu氨基酸同源性至少大于氨基
11、酸同源性至少大于55%55%以上以上者为同一亚族，表示为后加一大写字母，如CYP2DCYP2Duu每一亚族中的单个P450酶（individualindividual）则是在表达式后再加上一阿拉伯数字，如CYP2D6CYP2D6CYP2D6CYP2D6最新命名规则最新命名规则第二十二页，本课件共有78页 CYP 3A4CYP 3A4最新命名规则最新命名规则IndividualIndividual：1 1、2 2、33（鉴定先后顺序）（鉴定先后顺序）Family：1 14SubfamilySubfamily：A A、B B、CC（氨基酸序列相似性）（氨基酸序列相似性）例例:第二十三页，本课件共有
12、78页家族家族家族家族亚族亚族亚族亚族分子种类分子种类分子种类分子种类CYP1CYP1CYP1CYP11A1A1A1A1A11A11A11A11A21A21A21A2CYP2CYP2CYP2CYP22A2A2A2A2A12A12A12A12B2B2B2B2B12B12B12B12B62B62B62B62C2C2C2C2C82C82C82C82C92C92C92C92C182C182C182C182C192C192C192C192D2D2D2D2D62D62D62D62E2E2E2E2E 12E 12E 12E 1CYP3CYP3CYP3CYP33A3A3A3A3A43A43A43A43A53A
13、53A53A53A73A73A73A7CYP4CYP4CYP4CYP44B4B4B4B4B14B14B14B1 人人P P4 45 50 0酶酶家家族族及及其其亚亚族族第二十四页，本课件共有78页人类细胞色素人类细胞色素P450家族家族u 目前已证实的人目前已证实的人CYPCYP家族家族uCYP 1-5,7,8,11,17,19,21,24,26,27,39,46,51 CYP 1-5,7,8,11,17,19,21,24,26,27,39,46,51 u 功能功能uCYP 1,2A,2B,2C,2D,2E,3 CYP 1,2A,2B,2C,2D,2E,3 外来物代谢外来物代谢uCYP 2G1
14、,7,8B1,11,17,19,21,27A1,46,51 CYP 2G1,7,8B1,11,17,19,21,27A1,46,51 u内源性类固醇激素的代谢内源性类固醇激素的代谢uCYP 2J2,4,5,8A1 CYP 2J2,4,5,8A1 脂肪酸代谢脂肪酸代谢uCYP 24(CYP 24(维生素维生素 D D),26(),26(类维生素类维生素A A),27B1(),27B1(维生素维生素 D D),.),.第二十五页，本课件共有78页参与药物代谢的主要酶类参与药物代谢的主要酶类人肝中人肝中人肝中人肝中 I I I I 相和相和相和相和 II II II II 相代谢酶相代谢酶相代谢酶相
15、代谢酶 I I I I 相酶相酶相酶相酶 II II II II 相酶相酶相酶相酶CYP1A1/2CYP1A1/2CYP1A1/2CYP1A1/2CYP2A6CYP2A6CYP2A6CYP2A6CYP2B6CYP2B6CYP2B6CYP2B6CYP2C9CYP2C9CYP2C9CYP2C9CYP2C19CYP2C19CYP2C19CYP2C19CYP2D6CYP2D6CYP2D6CYP2D6CYP2E1CYP2E1CYP2E1CYP2E1CYP3A4/5CYP3A4/5CYP3A4/5CYP3A4/5NADPH-NADPH-NADPH-NADPH-醌氧化还原酶醌氧化还原酶醌氧化还原酶醌氧化还原
16、酶(CPR)(CPR)(CPR)(CPR)谷胱甘肽谷胱甘肽谷胱甘肽谷胱甘肽-S-S-S-S-转移酶转移酶转移酶转移酶N-N-N-N-乙酰转移酶乙酰转移酶乙酰转移酶乙酰转移酶UDP-UDP-UDP-UDP-葡糖醛酸转移酶葡糖醛酸转移酶葡糖醛酸转移酶葡糖醛酸转移酶CYPsCYPs参与了参与了90%90%以上药物的代谢以上药物的代谢第二十六页，本课件共有78页重要的药物代谢酶重要的药物代谢酶n n绝大多数药物均通过其中的CYP1A2CYP1A2、CYP2C9CYP2C9、CYP2C19CYP2C19、CYP2D6CYP2D6、CYP2E1CYP2E1和和CYP3A4CYP3A4催化代谢n nCYP3
17、A4CYP3A4含量最多、底物特异性最广泛n n占肝脏CYP的25%25%，肠道含量也很丰富n n约50%50%的药物经其催化代谢第二十七页，本课件共有78页 人肝中各种人肝中各种CYPCYP酶的含量及作用酶的含量及作用第二十八页，本课件共有78页主要主要CYPCYP的底物、诱导剂与抑制剂的底物、诱导剂与抑制剂CYPCYP底物底物诱导剂诱导剂抑制剂抑制剂1A21A21A21A2茶碱、丙咪嗪茶碱、丙咪嗪茶碱、丙咪嗪茶碱、丙咪嗪奥美拉唑、吸烟奥美拉唑、吸烟奥美拉唑、吸烟奥美拉唑、吸烟环丙沙星环丙沙星环丙沙星环丙沙星2C92C92C92C9S-S-S-S-华法林、二氯芬酸华法林、二氯芬酸华法林、二氯
18、芬酸华法林、二氯芬酸巴比妥类、利福平巴比妥类、利福平巴比妥类、利福平巴比妥类、利福平氯霉素氯霉素氯霉素氯霉素2C192C192C192C19地西泮、奥美拉唑地西泮、奥美拉唑地西泮、奥美拉唑地西泮、奥美拉唑利福平利福平利福平利福平甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲2D62D62D62D6阿米替林、可待因阿米替林、可待因阿米替林、可待因阿米替林、可待因奎尼丁奎尼丁奎尼丁奎尼丁2E12E12E12E1对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚乙醇（长期）、异烟乙醇（长期）、异烟乙醇（长期）、异烟乙醇（长期）、异烟肼肼肼肼戒酒硫戒酒硫戒酒硫戒酒硫3A43A43A43A4环孢素、特非拉定、环
19、孢素、特非拉定、环孢素、特非拉定、环孢素、特非拉定、硝苯地平、胺碘酮硝苯地平、胺碘酮硝苯地平、胺碘酮硝苯地平、胺碘酮卡马西平、苯妥英、卡马西平、苯妥英、卡马西平、苯妥英、卡马西平、苯妥英、利福平、糖皮质激素利福平、糖皮质激素利福平、糖皮质激素利福平、糖皮质激素西米替丁、红西米替丁、红西米替丁、红西米替丁、红霉素、酮康唑、霉素、酮康唑、霉素、酮康唑、霉素、酮康唑、西柚汁西柚汁西柚汁西柚汁第二十九页，本课件共有78页2022/12/930uuCYPlA2CYPlA2是是CYP450超家族中一个重要重要重要重要药物氧化代谢酶，它催化体内药物如咖啡因、华法林、醋氨酚、茶碱、普萘洛尔等的代谢uu此外还参
20、与内源活物质此外还参与内源活物质17-雌二醇、雄烯二酮代谢和许多前致癌物或前毒性物质在体内的激活。前致癌物或前毒性物质在体内的激活。1.细胞色素P4501A2(CYP1A2）第三十页，本课件共有78页31u编码人类CYPlA2的基因位于1515号染色体号染色体上uuCYPlA2基因具有遗传多态性遗传多态性uu现已发现1515种突变等位基因种突变等位基因，其中四种具有功能意义uuCYPlA2CYPlA2*1F(C164A);CYPlA21F(C164A);CYPlA2*1C(C3858A)1C(C3858A)uuCYPlA2CYPlA2*1K(T740G;C730;C140A)1K(T740G;
21、C730;C140A)uuCYPlA2CYPlA2*7(G3534A)7(G3534A)1.1.细胞色素细胞色素P P4504501A2(CYP1A21A2(CYP1A2）2022/12/9第三十一页，本课件共有78页32uuCYPlA2CYPlA2*1F1F可引起CYPlA2CYPlA2CYPlA2CYPlA2诱导性增强，其发生率在诱导性增强，其发生率在中国人群中约为中国人群中约为0.67%,0.67%,其他均导致CYPlA2CYPlA2活性降活性降低低uuCYPlA2CYPlA2活性增强活性增强活性增强活性增强可能是结肠癌、膀胱癌和肺癌的危险危险因素因素uuCYPlA2CYPlA2CYPl
22、A2CYPlA2的的的的C734AC734A基因多态性可能与抗精神病药物所导致的迟发性运动功能障碍运动功能障碍有关有关1.1.细胞色素细胞色素P P4504501A2(CYP1A21A2(CYP1A2）2022/12/9第三十二页，本课件共有78页2022/12/933uu经CYP2C9CYP2C9代谢的药物有华法林、苯妥因、洛沙坦、依贝沙坦、甲苯磺丁脲、格列口比嗪、氟伐他汀、托塞咪、及各种非甾体类抗炎药 uu部分激素和内源性物质也是CYP2C9的底物，如孕酮、睾酮、花生四烯酸和亚油酸等等。uu它还参与一些前药如环磷酰胺和异环磷酰胺以及前致癌物质的激活。2.细胞色素P4502C9(CYP2C9
23、）第三十三页，本课件共有78页34uu编码人类CYP2C9蛋白的基因定位于10号染色体uuCYP2C9*3CYP2C9*3是中国人中已知的主要突变等位基因，其频率2.12.1-4.5-4.52.细胞色素细胞色素P4502C9(CYP2C9）2022/12/9第三十四页，本课件共有78页2022/12/9353.细胞色素P4502C19(CYP2C19）uuCYP2C19 CYP2C19 亦是多态性多态性表达的P450酶。为代谢S-美芬妥英的氧化酶，也称S-美芬妥英4-羟化酶uuCYP2C19基因定位在10号染色体，至少存在1414种突变基因种突变基因 第三十五页，本课件共有78页363.3.细
24、胞色素细胞色素P P4504502C19(CYP2C192C19(CYP2C19）uu人群中常见常见的突变等位基因为等位基因为CYP2C19*2 CYP2C19*2 与与CYP2C19*3CYP2C19*3uuCYP2C19*2CYP2C19*2等位基因在亚裔人(25%)(25%)的出现频率大于白种人(13%)(13%)uuCYP2C19*3CYP2C19*3出现频率亚裔人8%8%白种人小于白种人小于1%1%2022/12/9第三十六页，本课件共有78页2022/12/9374.细胞色素P4502D6(CYP2D6)酶uu仅占肝脏中总仅占肝脏中总CYP的1%-2%1%-2%，但已知经其催化代谢
25、的药物却多达80808080余种余种。包括受体阻滞剂、抗心受体阻滞剂、抗心律失常药、抗精神病药等律失常药、抗精神病药等uu异喹胍经CYP2D6CYP2D6氧化代谢生成氧化代谢生成4-4-羟异喹胍经尿排泄。其氧化代谢在人群呈现二态分布二态分布，其表型表现为强代谢者(EM)(EM)和弱代谢者(PM)(PM)(PM)(PM)第三十七页，本课件共有78页384.4.细胞色素细胞色素P4502D6(CYP2D6)P4502D6(CYP2D6)酶酶u已发现与CYP2D6有关的5050多处突变多处突变和7070多多个等位基因个等位基因。其中许多可导致慢代谢表型(PM)(PM)2022/12/9第三十八页，本
26、课件共有78页394.4.细胞色素细胞色素P4502D6(CYP2D6)P4502D6(CYP2D6)酶酶uu不同CYP2D6等位基因的频率存在着种族差异种族差异uu白种人白种人PMPM发生率为5%-10%5%-10%uu中国人中国人中国人中国人PMPM 发生率仅为1%1%左右左右uu中国人中国人存在约36%36%36%36%酶活性下降的中速代谢者(IM)(IM)uu其分子机制为存在着催化活性下降的CYP2D6*10CYP2D6*10 等位基因频率在中国人高达58%58%58%58%2022/12/9第三十九页，本课件共有78页404.4.细胞色素细胞色素P4502D6(CYP2D6)P450
27、2D6(CYP2D6)酶酶uu编码CYP2D6酶的基因位于22号常染色体上，最常见号常染色体上，最常见的是的是CYP2D6*3ACYP2D6*3A，CYP2D6*4ACYP2D6*4ACYP2D6*4ACYP2D6*4A和和*4B4B4B4B，CYP2D6*5CYP2D6*5和和和和CYP2D6*6ACYP2D6*6Auu这些突变基因使酶的活性消失，并因此决定为这些突变基因使酶的活性消失，并因此决定为PMPM表型。表型。中国人中国人PMPM主要是主要是CYP2D6CYP2D6基因缺失基因缺失uuCYP2D6基因多态性基因多态性基因多态性基因多态性影响其底物的体内代谢和效应代谢和效应2022/1
28、2/9第四十页，本课件共有78页2022/12/941uuCYP3A4CYP3A4含量最多uu占肝脏CYP的25%25%，肠道含量也很丰富，约50%50%的药物经其催化代谢uu已发现有3030多种基因多种基因多态性，其突变等位基因已从CYP3A4CYP3A4*2 2 2 2至至CYP3A4CYP3A4CYP3A4CYP3A4*19191919uu这些多态性中没有可以导致酶功能丧失或显著这些多态性中没有可以导致酶功能丧失或显著降低的突变降低的突变5.CYP3A4酶第四十一页，本课件共有78页2022/12/942uu药物乙酰化代谢受肝内胞浆酶药物乙酰化代谢受肝内胞浆酶N-N-乙酰基转移酶乙酰基转
29、移酶(N-acetyltransferase，NATNAT)控制uuN-乙酰化是大多数肼和芳香胺类肼和芳香胺类药物清除的主主主主要代谢途径要代谢途径要代谢途径要代谢途径uu经由NATNAT代谢的药物及物质有异烟肼、咖啡因、代谢的药物及物质有异烟肼、咖啡因、氨苯砜、嗪肼苯哒、普鲁卡因胺、氨力农、丙基氨苯砜、嗪肼苯哒、普鲁卡因胺、氨力农、丙基硫氧嘧啶、联苯胺等硫氧嘧啶、联苯胺等 药物代谢转移酶药物代谢转移酶NAT2NAT2基因多态性基因多态性第四十二页，本课件共有78页43uu药物的乙酰化代谢呈不连续多态性分布曲线,可分为快乙酰化快乙酰化代谢者和慢乙酰化慢乙酰化代谢者。二者代谢者。二者的发生率有明
30、显的的发生率有明显的种族差异种族差异种族差异种族差异uu慢乙酰化慢乙酰化代谢者：东方人群10-30%10-30%，西方人群西方人群40-70%40-70%，爱斯基摩人无2022/12/9 药物代谢转移酶药物代谢转移酶NAT2NAT2基因多态性基因多态性第四十三页，本课件共有78页44u乙酰化代谢多态性多态性对药物的影响uu 不不良反应与血药浓度密切相关的药物，慢乙酰化者易发生不良反应；同样剂量同样剂量的药物，慢乙酰化者敏感敏感而快乙酰化者则可能无效无效2022/12/9 药物代谢转移酶药物代谢转移酶NAT2NAT2基因多态性基因多态性第四十四页，本课件共有78页45uu人体内有两种两种N-N-
31、乙酰化转移酶乙酰化转移酶（N-acetyltransferase,NAT）：NAT1NAT1和和NAT2NAT2uu药物的乙酰化代谢多态性主要和NAT2NAT2基因变异有基因变异有关关uu近年来近年来NAT1NAT1基因研究发现其也有多态性也有多态性也有多态性也有多态性2022/12/9 药物代谢转移酶药物代谢转移酶NAT2NAT2基因多态性基因多态性第四十五页，本课件共有78页46uNAT2野生型等位基为NAT2*4NAT2*4。有9 9种种最为常见突变等位基因等位基因。不同的不同的NAT2NAT2等位基因等位基因构成不同的表型不同的表型而有快快、中中、慢慢乙酰化代谢者之分2022/12/9
32、NAT2NAT2基因基因第四十六页，本课件共有78页47uu快型乙酰化快型乙酰化代谢者的基因型为NAT2*4NAT2*4的纯合的纯合子或杂合子子或杂合子，慢型乙酰化慢型乙酰化代谢者为各种突变等各种突变等位基因的组合位基因的组合，而中间型则NAT2*4和其他突变等位基因构成的杂合子uu某些非遗传因素非遗传因素也可以增强或减弱乙酰化反应，例如饮酒、大量摄取葡萄糖等2022/12/9NAT2NAT2基因基因第四十七页，本课件共有78页48uu快、慢乙酰化者的发生率有很大的种族差异种族差异，白白种人种人的快乙酰化者占3030-50-50，中国人为，中国人为，中国人为，中国人为7070-8080，加拿大
33、爱斯基摩人则可高达95%以上uu通过查明查明查明查明快、慢乙酰化表型的分布率分布率，有助于对，有助于对经乙酰化代谢经乙酰化代谢的药物的治疗效应或毒性作用的控制控制2022/12/9NAT2NAT2基因基因第四十八页，本课件共有78页49uu乙酰化表型乙酰化表型和某些自发性和某些自发性疾病疾病的发生有关uu慢乙酰化者慢乙酰化者的肝脏和肠粘膜不能充分代谢致癌物芳香胺类物质，致使到达膀胱的芳香胺类物质增多，膀胱粘膜的乙酰化酶不能有效代谢芳香胺类物，较易发生膀胱癌易发生膀胱癌2022/12/9NAT2NAT2基因基因第四十九页，本课件共有78页2022/12/950uNATl和NAT2有8787的同源
34、性uuNATl，代谢对氨基水杨酸和对氨基苯甲酸uuNAT2，代谢异烟肼、磺胺二甲嘧啶和普鲁卡因胺等 NAT1NAT1基因基因第五十页，本课件共有78页51uu在不同人群中在不同人群中NAT1等位基因发生频率存在种族差异，高活性的突变等位基因等位基因等位基因等位基因NATl*10NATl*10亚洲人中的发生频率亚洲人中的发生频率明显高于白人明显高于白人uuNAT1的快型基因快型基因NATl*10NATl*10与膀胱癌和结肠癌易感性呈正相关，而与肺癌易感性呈负相关2022/12/9NAT1NAT1基因基因第五十一页，本课件共有78页2022/12/952uu酒精不耐受和酒精代谢酒精不耐受和酒精代谢
35、 uu某些个体由于遣传的原因，对酒精敏感性增高而出现酒精中毒uu酒精的体内代谢主要是经ADHADH水解成乙醛乙醛，再经ALDHALDH水解成乙酸乙酸乙酸乙酸。乙醛乙醛促进肾上腺素和去甲肾上腺素分泌，导致面红、心跳加速面红、心跳加速等乙醇脱氢酶乙醇脱氢酶(ADH)和和乙醛脱氢酶（乙醛脱氢酶（ALDHALDH）第五十二页，本课件共有78页53uu乙醇(酒精)脱氢酶(ADH)为二聚体，由两个分子量各为4kD的亚单位组成，其活性受遗传控制活性受遗传控制，由5 5种结构基因编码人体种结构基因编码人体ADHADH，形成多态性多态性uu胎儿的ADH无活性，直到5岁左右才逐步达到成人的活性水平2022/12/
36、9乙醇脱氢酶乙醇脱氢酶(ADH)第五十三页，本课件共有78页54uu根据蛋白质结构、亲电子性、酶促动力学特征，ADHADH分为三类分为三类uu类、类和类ADHsuu类类ADHsADHs较类和类ADHs对乙醇代谢有更大的作用有更大的作用 2022/12/9乙醇脱氢酶乙醇脱氢酶(ADH)第五十四页，本课件共有78页55uu乙醛在肝脏和其他器官内的氧化由乙醛在肝脏和其他器官内的氧化由ALDH催化uuALDH为多肽四聚体，根据四元结构和其他生化特征，为多肽四聚体，根据四元结构和其他生化特征，虽虽至少有至少有7 7种不同基因编码种不同基因编码ALDHALDH，只有ALDHlALDHl和和ALDH2ALD
37、H2才被认为是“真”ALDHs，为人体肝脏内的两种主要同功酶主要同功酶2022/12/9 乙醛脱氢酶乙醛脱氢酶(ALDH)第五十五页，本课件共有78页56uALDH2表现遗传多态性遗传多态性uuALDH是氧化乙醛的酶，缺损使得血液乙醛浓度升高，儿茶酚胺释放增多，从而引起面部潮红等不良反应或酒精中毒2022/12/9 乙醛脱氢酶乙醛脱氢酶(ALDH)第五十六页，本课件共有78页2022/12/957uu包括中国人、日本人、朝鲜人在内的包括中国人、日本人、朝鲜人在内的东方人对酒精敏感，易出现面红、心东方人对酒精敏感，易出现面红、心动过速。动过速。p主要原因是因为主要原因是因为ALDH2ALDH2缺
38、损，不能迅速代谢由乙缺损，不能迅速代谢由乙醇代谢生成的乙醛。醇代谢生成的乙醛。？第五十七页，本课件共有78页2022/12/958u葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(Glucose 6-phosphatedehydrogenase，G6PD)缺陷是人类的一种最常见的遗传性酶异常最常见的遗传性酶异常uuG6PD编码基因位于X染色体长臂，表现多态性表现多态性葡萄糖葡萄糖-6-6-磷酸脱氢酶（磷酸脱氢酶（G6PD）缺陷缺陷 第五十八页，本课件共有78页59uuG6PD缺乏使谷光甘肽还原酶辅酶（NADPH）生成减少，GSH随之减少。若服用氧化药物或食用鲜蚕豆鲜蚕豆等时，氧化性药物在红细胞内生成H202，使还原型
39、谷胱甘肽氧化，GSH进一步减少，二硫化的谷胱甘肽可吸附于血红蛋白，使血红蛋白氧化变性、红细胞膜受损而导致溶血2022/12/9葡萄糖葡萄糖-6-6-磷酸脱氢酶（磷酸脱氢酶（G6PD）缺陷缺陷 第五十九页，本课件共有78页60uuG6PD缺乏者应避免使用避免使用可能引起G6PD缺陷者发生溶血的药物，也要避免食用新鲜蚕豆和接触其花粉2022/12/9葡萄糖葡萄糖-6-6-磷酸脱氢酶（磷酸脱氢酶（G6PD）缺陷缺陷 第六十页，本课件共有78页2022/12/961uu催化药物甲基结合反应的主要代谢酶u硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）uu巯甲基转移酶（TMT）uu儿茶酚-O甲基转移酶（COMT）甲基转移酶
40、甲基转移酶 第六十一页，本课件共有78页2022/12/962uu硫嘌呤甲基转移酶(thlopurina methyl-transferase，TPMT)是灭活灭活抗白血病药物6-巯基嘌呤巯基嘌呤(6-MP)的药物代谢酶。硫嘌呤甲基转移酶硫嘌呤甲基转移酶(thlopurina methyl-transferase(thlopurina methyl-transferase，TPMT)TPMT)第六十二页，本课件共有78页63u其活性表现出遗传多态性，给予TPMT 遗传性缺乏的患者使用标准剂量的6-巯基嘌巯基嘌呤（呤（6-MP）会出现严重甚至致命的血液系统毒性。而比标准剂量低低1015 倍倍的6
41、-MP 可成功治疗这些患者。2022/12/9硫嘌呤甲基转移酶硫嘌呤甲基转移酶(thlopurina methyl-transferase(thlopurina methyl-transferase，TPMT)TPMT)第六十三页，本课件共有78页2022/12/964药物转运蛋白uu近年来药物转运蛋白的遗传多态性研究也倍受关注。尤其是多药耐药基因耐药基因MDRIMDRI编码编码的P-P-糖蛋白糖蛋白。uuP-糖蛋白的作用首先在肿瘤细胞中发现，它作为ATP依赖的流出泵用于预防细胞内肿瘤预防细胞内肿瘤化疗药物的蓄积化疗药物的蓄积。第六十四页，本课件共有78页65药物转运蛋白药物转运蛋白uu现在普
42、遍认为，肿瘤细胞内P-P-糖蛋白糖蛋白的过过量表达量表达和骨髓组织的低水平表达低水平表达是造成患者对化疗不敏感化疗不敏感并容易产生骨髓毒性骨髓毒性的原因。2022/12/9第六十五页，本课件共有78页2022/12/966药物靶标和受体uu涉及受体酶受体酶和其他靶蛋白靶蛋白的遗传多态性多态性在许多情况下也影响影响了机体对特定药物的反药物的反应性。应性。第六十六页，本课件共有78页67药物靶标和受体药物靶标和受体u 例如例如uu肾上腺素受体基因突变可能影响药物反应，肾上腺素受体基因突变可能影响药物反应，个体个体对肾上腺素受体阻滞受体阻滞受体阻滞受体阻滞剂普萘洛尔的反应存在着很大的差异差异。uu其
43、中体内肾上腺素受体数量的变化受体数量的变化是造成这种差异的主要原因之一。2022/12/9第六十七页，本课件共有78页2022/12/968 依据患者基因组特征优化给药方案，实现由对症下药到对人下药即给药方案个体化，才能取得高效安全经济的最佳治疗效果。第六十八页，本课件共有78页2022/12/969三、特殊遗传药理学性疾病与异常 u纤维性囊肿病纤维性囊肿病u恶性高热恶性高热u胰岛素耐受症胰岛素耐受症第六十九页，本课件共有78页2022/12/9701.纤维性囊肿病uu纤维性囊肿病为常染色体隐性遗传病，基因定位在7号染色体号染色体uu约约7070的纤维性囊肿病的染色体在密码子508发生缺失突变
44、(F508)(F508)。uu突变发生率有显著的种族差异，在北欧,F508发生率高达70707070-90-90-90-90，但在地中海地区发生率不到5050，其他人种则更少发生。第七十页，本课件共有78页711.1.纤维性囊肿病纤维性囊肿病uu与纤维性囊肿病相关的基因座含24个外显子，它们编码表达蛋白质，称为“纤维性囊肿病跨膜调节体（CFTR)”，具有一个反复多次跨膜部位和一个能和ATP结合的部位。2022/12/9第七十一页，本课件共有78页721.1.纤维性囊肿病纤维性囊肿病uu在纤维性囊肿病患者，由于纤维性囊肿病跨膜调节体(CFTR)由有3个碱基对缺失的突变基因(F508突变)表达，成
45、为无功能蛋白，不能与ATP有效结合，使经CFTR途径的磷酸化反应不能活化，从而引起水和电质转运障碍。2022/12/9第七十二页，本课件共有78页732.2.恶性高热恶性高热uu恶性高热是一种骨骼肌的常染色体显性遗传性异常。uu发生的原因是全身麻醉药如乙醚、氧化亚氮、氟烷、环丙烷等对骨骼肌的异常作用。2022/12/9第七十三页，本课件共有78页2022/12/9742.恶性高热uu氟烷等全身麻醉药使肌浆网过量释放Ca2+，因而肌浆网内Ca2+浓度升高，较高浓度的Ca2+通过肌动蛋白、内质网、线粒体而使ATP酶活性增高，引起肌肉收缩和代谢过旺，从而产生高热。第七十四页，本课件共有78页752.
46、2.恶性高热恶性高热uu治疗措施包括及时确诊、立即停止手术和麻醉、冷冻处理、纠正酸中毒等。静脉输注肌松药硝苯呋海因可阻断肌浆网对Ca2+的释放，从而减少肌张力和产热，以终止发作，挽救生命2022/12/9第七十五页，本课件共有78页2022/12/9763.胰岛素耐受症 uu1988年首次报道胰岛素受体基因，随后发现年首次报道胰岛素受体基因，随后发现25种以上的突变，其中多为错义突变或终止密码提前。uu胰岛素耐受症是非胰岛素依赖性糖尿病的一个重要发病机制。具有胰岛素受体突变的病人，特别是具有两种突变等位基因者，对胰岛素的耐受性很高，常常需要每天数千单位的外源性胰岛素。第七十六页，本课件共有78页773.3.胰岛素耐受症胰岛素耐受症 uu根据对胰岛素功能的影响，突变可分为5类uu受体合成障碍受体合成障碍uu受体转运障碍uu胰岛素结合亲和力降低uu酪氨酸激酶活性降低uu加速受体降解2022/12/9第七十七页，本课件共有78页2022/12/9感感谢谢大大家家观观看看第七十八页，本课件共有78页