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1、关于人源性生物制品第一页，本课件共有91页v二、人源性生物制品的种类1.血液制品血液制品2.尿液制品尿液制品3.胎盘制品胎盘制品4.人体液细胞中的活性物质人体液细胞中的活性物质第二页，本课件共有91页v血液制品的定义：由血液制品的定义：由健康人血浆健康人血浆或或特异免疫人血浆特异免疫人血浆分离、提纯或分离、提纯或由由重组重组DNADNA技术技术制成的血浆蛋白组份或血细胞组份制品，如人血白制成的血浆蛋白组份或血细胞组份制品，如人血白蛋白、人免疫球蛋白、人凝血因子、红细胞浓缩物等，用于蛋白、人免疫球蛋白、人凝血因子、红细胞浓缩物等，用于诊断、诊断、治疗或被动免疫预防治疗或被动免疫预防。v原料原料：
2、血浆：血浆v现有种类现有种类：人血白蛋白，人胎盘血白蛋白，静脉注射：人血白蛋白，人胎盘血白蛋白，静脉注射用的免疫球蛋白等十几种制品。用的免疫球蛋白等十几种制品。第二节 血液制品P102,NP123第三页，本课件共有91页血液的组成血液的组成第四页，本课件共有91页水水HCO3-、Cl-、HPO42等等Na+、K+、Ca2+、Mg2+等等电解质电解质溶质溶质小分子物质小分子物质血浆血浆血浆蛋白血浆蛋白血细胞血细胞红细胞红细胞白细胞白细胞血小板血小板气体：气体：O2和和CO2血血液液白蛋白白蛋白球蛋白球蛋白纤维蛋白原纤维蛋白原营养物质营养物质代谢产物代谢产物激素激素50%60%40%50%91%9
3、2%8%9%第五页，本课件共有91页白细胞白细胞数量：数量：(4-10)x10(4-10)x109 9个个/L/L粒细胞粒细胞淋巴细胞淋巴细胞单核单核-巨噬细胞巨噬细胞第六页，本课件共有91页一、血液制品的种类一、血液制品的种类1.全血全血2.血液成分制品：红细胞制剂，白细胞制剂，血小板制血液成分制品：红细胞制剂，白细胞制剂，血小板制剂，血浆制剂剂，血浆制剂3.血浆蛋白制品血浆蛋白制品v国际上大规模生产和推广应用的血液制品主要有三类：国际上大规模生产和推广应用的血液制品主要有三类：1)1)白蛋白白蛋白2)2)各种免疫球蛋白（包括肌注、静注和各种特异性免各种免疫球蛋白（包括肌注、静注和各种特异性
4、免疫球蛋白）疫球蛋白）3)3)凝血因子制剂（主要为凝血因子制剂（主要为FF和和FF浓制剂）。浓制剂）。第七页，本课件共有91页v就我国目前的血液制品而言，还是以血浆中提纯的就我国目前的血液制品而言，还是以血浆中提纯的血浆蛋白制剂血浆蛋白制剂为主。为主。v血浆蛋白制品获得途径血浆蛋白制品获得途径1)从健康人血浆或从特异免疫人血浆从健康人血浆或从特异免疫人血浆分离、提纯分离、提纯2)用用重组重组DNA技术技术制备重组血浆蛋白制剂。制备重组血浆蛋白制剂。第八页，本课件共有91页广义的血液成份制品指由全血分离制备而成的各种血液广义的血液成份制品指由全血分离制备而成的各种血液广义的血液成份制品指由全血分
5、离制备而成的各种血液广义的血液成份制品指由全血分离制备而成的各种血液成分制品和血液衍生物制品。现在血液成分制品主要是成分制品和血液衍生物制品。现在血液成分制品主要是成分制品和血液衍生物制品。现在血液成分制品主要是成分制品和血液衍生物制品。现在血液成分制品主要是指以一单位全血为原料，用简单的物理方法，分离制备指以一单位全血为原料，用简单的物理方法，分离制备指以一单位全血为原料，用简单的物理方法，分离制备指以一单位全血为原料，用简单的物理方法，分离制备而成的制品，可直接用于临床输注而不需要作进一步处而成的制品，可直接用于临床输注而不需要作进一步处而成的制品，可直接用于临床输注而不需要作进一步处而成
6、的制品，可直接用于临床输注而不需要作进一步处理。属于理。属于理。属于理。属于“单供者制品单供者制品单供者制品单供者制品”这类制品主要有：红细胞、血小这类制品主要有：红细胞、血小这类制品主要有：红细胞、血小这类制品主要有：红细胞、血小板、血浆和冷沉淀等。板、血浆和冷沉淀等。板、血浆和冷沉淀等。板、血浆和冷沉淀等。血液成份制品血液成份制品第九页，本课件共有91页血液衍生物血液衍生物主要指血浆蛋白的衍生物。用复杂的物理和化学方主要指血浆蛋白的衍生物。用复杂的物理和化学方主要指血浆蛋白的衍生物。用复杂的物理和化学方主要指血浆蛋白的衍生物。用复杂的物理和化学方法将由许多献血员采集的混合血浆分离制备而成的
7、法将由许多献血员采集的混合血浆分离制备而成的法将由许多献血员采集的混合血浆分离制备而成的法将由许多献血员采集的混合血浆分离制备而成的血浆蛋白制品。主要有：白蛋白、免疫球蛋白和凝血浆蛋白制品。主要有：白蛋白、免疫球蛋白和凝血浆蛋白制品。主要有：白蛋白、免疫球蛋白和凝血浆蛋白制品。主要有：白蛋白、免疫球蛋白和凝血因子制品等。血因子制品等。血因子制品等。血因子制品等。第十页，本课件共有91页l悬浮红细胞悬浮红细胞(packedRBC)l洗涤红细胞洗涤红细胞(washedRBC)l去甘油冷冻红细胞去甘油冷冻红细胞(FrozenDeglycerideRBC)l新鲜冰冻血浆新鲜冰冻血浆(FreshFroz
8、enPlasmceFFP)l冰冻血浆冰冻血浆(FrozenPlasmceFP)l去病毒血浆去病毒血浆l冷沉淀冷沉淀(cryoprecipitate)l单采血小板单采血小板(plateletpheresis)l浓缩白细胞浓缩白细胞(WBCconcertrate)l辐照血辐照血血液成份制品的种类血液成份制品的种类第十一页，本课件共有91页悬浮红细胞24669.5 U全血3050 U血浆29355.4 U冷沉淀3242 U单采血小板4667 人份洗涤红细胞435 U解冻红细胞100.5 U注：血浆以100ml为1单位某院2009年用血一览表第十二页，本课件共有91页l是全血通过离心的方法将大部分血浆
9、移去后，加入适量添加剂是全血通过离心的方法将大部分血浆移去后，加入适量添加剂的红细胞成分的红细胞成分l主要成份：红细胞、添加剂、稳定的凝血因子，也含有白血球主要成份：红细胞、添加剂、稳定的凝血因子，也含有白血球和血小板但无功能。和血小板但无功能。l悬浮红细胞由于移去了大部分血浆，悬浮红细胞由于移去了大部分血浆，可减少血浆引起的副作用可减少血浆引起的副作用。由于加入保存液，不仅能更好地保存红细胞，还具有稀释由于加入保存液，不仅能更好地保存红细胞，还具有稀释作用，使输注更流畅。作用，使输注更流畅。l功能：每单位功能：每单位MAP可提升可提升Hb5g/L，可提高血液携氧能力。，可提高血液携氧能力。l
10、适应症：适应症：1、慢性贫血、慢性贫血2、急性失血、急性失血添加剂红细胞（悬浮红细胞、红细胞悬液）添加剂红细胞（悬浮红细胞、红细胞悬液）添加剂红细胞（悬浮红细胞、红细胞悬液）添加剂红细胞（悬浮红细胞、红细胞悬液）第十三页，本课件共有91页优点：除去血液中优点：除去血液中95%的白细胞的白细胞,可避免因白细胞凝集所致的发可避免因白细胞凝集所致的发热反应及避免受血者产生白细胞抗体热反应及避免受血者产生白细胞抗体,有效防止有效防止非溶血性发热性非溶血性发热性输血反应输血反应的发生。的发生。适用疾病适用疾病:1.临床应用于多次输血或妊娠临床应用于多次输血或妊娠,体内产生抗白细胞或血小板体内产生抗白细胞
11、或血小板抗体的患者抗体的患者2.预计需要长期或反复输血的患者预计需要长期或反复输血的患者3.反复出现原因不明的输血发热反应反复出现原因不明的输血发热反应4.准备做骨髓或器官移植的患者准备做骨髓或器官移植的患者;5.有免疫缺陷或免疫抑制的贫血患者有免疫缺陷或免疫抑制的贫血患者去去去去白细胞的红细胞悬液白细胞的红细胞悬液第十四页，本课件共有91页l主要成份：主要成份：保留了保留了70%以上红细胞以上红细胞,去除去除98%以上的血以上的血浆浆,90%以上的白细胞、血小板以上的白细胞、血小板,同时也去除了保存过程中同时也去除了保存过程中产生的钾、氨、乳酸等代谢产物产生的钾、氨、乳酸等代谢产物,l功能：
12、每单位可提升功能：每单位可提升Hb4g/L。l适应证：临床用于因多次输血而产生白细胞抗体的贫适应证：临床用于因多次输血而产生白细胞抗体的贫血病人，以及器官移植后病人，减少排斥反应。血病人，以及器官移植后病人，减少排斥反应。洗涤红细胞洗涤红细胞第十五页，本课件共有91页单采血小板单采血小板l主要成份：单一供血者血小板浓缩液，主要成份：单一供血者血小板浓缩液，含高纯度、高浓度含高纯度、高浓度的血小板的血小板，少量白细胞，少量白细胞l功能：提升血小板计数功能：提升血小板计数l适应症：防止和纠正适应症：防止和纠正血小板功能异常血小板功能异常和和血小板计数减少血小板计数减少所造所造成的严重出血或具有出血
13、倾向的疾病成的严重出血或具有出血倾向的疾病1.血小板血小板10-20109/L，白血病、癌症、，白血病、癌症、AA2.血小板血小板50109/L，具出血倾向的病人，具出血倾向的病人3.血小板血小板70109/L，接受外科手术的病人，接受外科手术的病人4.血小板血小板100109/L，需要脑部开刀的病人，需要脑部开刀的病人5.先天性血小板机能无力症先天性血小板机能无力症第十六页，本课件共有91页新鲜冰冻血浆 FFPl主要成份：血浆，含所有凝血因子，无白细胞和血主要成份：血浆，含所有凝血因子，无白细胞和血小板。小板。l功能：补充凝血因子功能：补充凝血因子l适应症：心脏手术后有出血现象或大手术后有出
14、血现适应症：心脏手术后有出血现象或大手术后有出血现象；大量输血造成的凝血因子稀释；溶血性尿毒症象；大量输血造成的凝血因子稀释；溶血性尿毒症第十七页，本课件共有91页冰冻血浆 FPl主要成份：血浆，含稳定的凝血因子；缺乏因子主要成份：血浆，含稳定的凝血因子；缺乏因子、；无白细胞和血小板；无白细胞和血小板l功能：除因子功能：除因子、，其余皆可补充，其余皆可补充l适应症：适应症：1.烫伤病人烫伤病人2.Ig缺乏缺乏第十八页，本课件共有91页l新鲜冷冻血浆在新鲜冷冻血浆在1-6复融后留下冰渣状不溶性成分，复融后留下冰渣状不溶性成分，高速离心后获得的白色沉淀物高速离心后获得的白色沉淀物l主要成份：凝血因
15、子主要成份：凝血因子、纤维蛋白原、纤维蛋白原l适应症：轻型甲型血友病、血管性血友病、先天性或获适应症：轻型甲型血友病、血管性血友病、先天性或获得性纤维蛋白原缺乏症及因子得性纤维蛋白原缺乏症及因子缺乏症病人。缺乏症病人。冷沉淀冷沉淀第十九页，本课件共有91页(三）血浆蛋白制品三）血浆蛋白制品P105，NP126血浆血浆水分水分92%蛋白质蛋白质6-7%白蛋白（白蛋白（Alb）+免疫球蛋白（免疫球蛋白（IgG）=65%免疫球蛋白（免疫球蛋白（IgM）+纤维蛋白原（纤维蛋白原（Fg）+补体补体（C3）+转铁蛋白（转铁蛋白（Tr）+巨球蛋白（巨球蛋白（a2M）+触珠蛋白（触珠蛋白（Hp）+a1抗胰蛋白
16、酶（抗胰蛋白酶（a1AT）+血色素结合蛋白（血色素结合蛋白（Hpx）+a1-酸性糖蛋白酸性糖蛋白G（a1AG）=25%其它百余种微量蛋白质和多肽成份其它百余种微量蛋白质和多肽成份=10%组成人体血浆的成份：组成人体血浆的成份：第二十页，本课件共有91页1.白蛋白类白蛋白类2.免疫球蛋白类免疫球蛋白类3.凝血系统蛋白凝血系统蛋白4.补体系统蛋白补体系统蛋白5.蛋白酶抑制物类蛋白酶抑制物类6.血浆运载蛋白类血浆运载蛋白类7.其他血浆蛋白制品其他血浆蛋白制品血浆蛋白制品种类：血浆蛋白制品种类：第二十一页，本课件共有91页v（一）白蛋白类制剂（一）白蛋白类制剂P105，NP127v1、白蛋白的作用、白
17、蛋白的作用（1 1）维持和调节血液渗透压）维持和调节血液渗透压白蛋白是血浆中含量最高的蛋白质，约占血浆总蛋白的一半白蛋白是血浆中含量最高的蛋白质，约占血浆总蛋白的一半多，易大量、高纯度地提取。白蛋白产生的渗透压大而粘度低多，易大量、高纯度地提取。白蛋白产生的渗透压大而粘度低，是最有效的血容扩张剂。，是最有效的血容扩张剂。（2 2 2 2）为组织提供营养）为组织提供营养）为组织提供营养）为组织提供营养白蛋白能结合阳离子，也能结合阴离子，故能输送性质不同白蛋白能结合阳离子，也能结合阴离子，故能输送性质不同的物质，如脂肪酸、激素、金属离子、酶和药物的物质，如脂肪酸、激素、金属离子、酶和药物（3）运输
18、和解毒运输和解毒运输和解毒运输和解毒结合有毒物质运送至解毒器官，然后排出体外；结合有毒物质运送至解毒器官，然后排出体外；第二十二页，本课件共有91页l白蛋白在白蛋白在肝脏肝脏内产生。每个肝细胞每秒钟能合成约内产生。每个肝细胞每秒钟能合成约7000个白蛋白分个白蛋白分子，正常人每天可合成白蛋白子，正常人每天可合成白蛋白15g，而在失血的情况下，合成速率，而在失血的情况下，合成速率可提高可提高2-3倍。故在肝功能正常，营养充足的情况下，白蛋白损失后倍。故在肝功能正常，营养充足的情况下，白蛋白损失后补充很快，一般丧失补充很快，一般丧失400ml血浆，血浆，1-2天即可恢复。天即可恢复。v2、白蛋白制
19、剂的种类、白蛋白制剂的种类目前白蛋白类制剂主要有两种：目前白蛋白类制剂主要有两种：人血白蛋白人血白蛋白和和血浆蛋白成血浆蛋白成分分，两者的区别主要在于含白蛋白的，两者的区别主要在于含白蛋白的纯度不同纯度不同，前者为，前者为96%以上，后者为以上，后者为83%以上。以上。第二十三页，本课件共有91页（1）人血白蛋白）人血白蛋白v人血白蛋白人血白蛋白是目前国际上使用最多的血液制品是目前国际上使用最多的血液制品，是经，是经低温乙醇法低温乙醇法或经批准的其他分离方法，从健康人静脉血浆或经批准的其他分离方法，从健康人静脉血浆中提纯，并经中提纯，并经6010小时加温灭活病毒后制成。有液体小时加温灭活病毒后
20、制成。有液体和冻干两种剂型。和冻干两种剂型。（2）血浆蛋白成分）血浆蛋白成分 是经是经低温乙醇低温乙醇或其它适当的方法提取的血浆蛋白制剂，或其它适当的方法提取的血浆蛋白制剂，一般蛋白质浓度为一般蛋白质浓度为4%或或5%，其中白蛋白占，其中白蛋白占83%以上。以上。第二十四页，本课件共有91页2：免疫球蛋白类制品P106，NP127l免疫球蛋白构成机体防御感染的体液免免疫球蛋白构成机体防御感染的体液免疫系统。疫系统。l免疫球蛋白种类：免疫球蛋白种类：IgG、IgA、IgM、IgD、IgE。第二十五页，本课件共有91页v正常人免疫球蛋白（肌注免疫球蛋白）正常人免疫球蛋白（肌注免疫球蛋白）v静脉注射
21、免疫球蛋白静脉注射免疫球蛋白v特异性球蛋白特异性球蛋白（1）正常人免疫球蛋白）正常人免疫球蛋白又称又称丙种球蛋白丙种球蛋白或或多价免疫球蛋白多价免疫球蛋白(简称简称丙球丙球)，仅供肌肉注射，仅供肌肉注射用，所以又称肌注免疫球蛋白制剂。是采用低温乙醇法从大量混用，所以又称肌注免疫球蛋白制剂。是采用低温乙醇法从大量混合血浆（药典要求合血浆（药典要求1000人份以上）中分离制得的免疫球蛋白人份以上）中分离制得的免疫球蛋白浓缩剂。有浓缩剂。有液体剂型液体剂型和和冻干剂型冻干剂型两种。两种。vv1 1、免疫球蛋白制剂的种类、免疫球蛋白制剂的种类、免疫球蛋白制剂的种类、免疫球蛋白制剂的种类第二十六页，本课
22、件共有91页v主要作用：主要作用：主要用来主要用来预防一些病毒性感染预防一些病毒性感染，如甲肝、丙肝、麻疹等疾病的，如甲肝、丙肝、麻疹等疾病的预防以及丙种球蛋白缺乏症的治疗。预防以及丙种球蛋白缺乏症的治疗。但是国内滥用正常免疫球蛋白的现象比较严重。一些人认为经常使但是国内滥用正常免疫球蛋白的现象比较严重。一些人认为经常使用丙种球蛋白可以用丙种球蛋白可以“增强抵抗力增强抵抗力”或或“有益无害有益无害”。事实上滥用丙球。事实上滥用丙球不但无益，而且可能产生免疫依赖等副作用不但无益，而且可能产生免疫依赖等副作用。第二十七页，本课件共有91页是由对某些病原微生物具有高效价特异抗体的血浆制备的特异的高是
23、由对某些病原微生物具有高效价特异抗体的血浆制备的特异的高效价免疫球蛋白。与正常免疫球蛋白不效价免疫球蛋白。与正常免疫球蛋白不同，此类制剂同，此类制剂必须具有必须具有至少一种高效价特异抗体至少一种高效价特异抗体，用，用于临床上特定疾病的预防和于临床上特定疾病的预防和治疗。治疗。目前用于临床的特异性免疫球蛋白有十余种，较常用的如乙肝目前用于临床的特异性免疫球蛋白有十余种，较常用的如乙肝免疫球蛋白、甲肝免疫球蛋白、破伤风免疫球蛋白、狂犬免疫免疫球蛋白、甲肝免疫球蛋白、破伤风免疫球蛋白、狂犬免疫球蛋白、风疹免疫球蛋白、抗球蛋白、风疹免疫球蛋白、抗Rh免疫球蛋白、水痘免疫球蛋白等免疫球蛋白、水痘免疫球蛋
24、白等。（2）静脉注射免疫球蛋白静脉注射免疫球蛋白v（3）特异性免疫球蛋白）特异性免疫球蛋白第二十八页，本课件共有91页3.补体系统蛋白制品P107，NP128l补体系统是机体的主要防御系统之一。补体系统是机体的主要防御系统之一。（1）补体系统在）补体系统在细胞吞噬、调理、趋化性、细胞吞噬、调理、趋化性、细胞凋亡细胞凋亡过程中起重要作用。过程中起重要作用。（2）补体系统在）补体系统在自身性免疫疾病自身性免疫疾病中，起着中，起着损损伤机体伤机体的作用。的作用。第二十九页，本课件共有91页4.凝血系统蛋白制品P107l凝血系统蛋白维持机体的正常凝血机制。分为：凝血系统蛋白维持机体的正常凝血机制。分为
25、：（1）凝血因子，凝血系统共有）凝血因子，凝血系统共有13种凝血因子种凝血因子（2）抗凝血因子。抗凝血因子有纤溶酶原（）抗凝血因子。抗凝血因子有纤溶酶原（Pg），当它），当它被尿激酶激活之后，就具有溶解血栓的作用。被尿激酶激活之后，就具有溶解血栓的作用。第三十页，本课件共有91页13种凝血因子因子因子1-纤维蛋白原（纤维蛋白原（Fg）因子因子2-凝血酶原（凝血酶原（FII）因子因子3-组织因子（组织因子（FIII）因子因子4-钙离子钙离子因子因子5-前加速素，易变因子（前加速素，易变因子（FV）因子因子6-因子因子7-前转化素，稳定因子（前转化素，稳定因子（FVII）因子因子8-抗血友病因子（
26、抗血友病因子（AHF）因子因子9-血浆凝血激酶成份（血浆凝血激酶成份（PTC）因子因子10-Stuart因子（因子（FX）因子因子11-血浆凝血激酶前质血浆凝血激酶前质因子因子12-接触因子（接触因子（FXII）因子因子13-纤维蛋白稳定因子（纤维蛋白稳定因子（FSF）、激肽酶原（）、激肽酶原（pK）、高分）、高分子量激肽酶原（子量激肽酶原（HMW）、纤溶酶原（）、纤溶酶原（Pg）、蛋白）、蛋白C（PC）。）。第三十一页，本课件共有91页l由于先天性遗传缺陷，可发生各种凝血因子缺乏症（质和量的缺陷）由于先天性遗传缺陷，可发生各种凝血因子缺乏症（质和量的缺陷）。最常见的是甲型血友病：缺乏因子。最
27、常见的是甲型血友病：缺乏因子；其次是乙型血友病：；其次是乙型血友病：缺乏因子缺乏因子；发病率约为甲型血友病的；发病率约为甲型血友病的1/4；丙型血友病：缺乏；丙型血友病：缺乏因子因子；一些肝病疾患可引起继发性凝血因子缺乏，导致凝；一些肝病疾患可引起继发性凝血因子缺乏，导致凝血机能障碍。这些疾患可选用相应的凝血因子制剂来治疗。血机能障碍。这些疾患可选用相应的凝血因子制剂来治疗。第三十二页，本课件共有91页v1、凝血因子、凝血因子类制剂类制剂P108（1）凝血因子）凝血因子的作用的作用甲型血友病甲型血友病是是染色体伴性隐性遗传病，一般仅为男性患病，染色体伴性隐性遗传病，一般仅为男性患病，由于血浆内
28、缺乏由于血浆内缺乏F：C而发生出血症状，临床表现分为重型而发生出血症状，临床表现分为重型、中型、轻型和亚临床型，需输用、中型、轻型和亚临床型，需输用F制剂进行治疗制剂进行治疗（2）生产方法）生产方法目前我国生产的凝血因子目前我国生产的凝血因子是将健康人新鲜冰冻血浆，经批准是将健康人新鲜冰冻血浆，经批准的生产工艺制得冷沉淀，然后分离、提纯，并经病毒灭活处的生产工艺制得冷沉淀，然后分离、提纯，并经病毒灭活处理、冻干制成，称为理、冻干制成，称为“人凝血因子人凝血因子”。第三十三页，本课件共有91页v重组重组F制剂：制剂：是利用基因工程重组技术获得的，在美国已通过临床研究，现是利用基因工程重组技术获得
29、的，在美国已通过临床研究，现已投放于市场，用于甲型血友病的治疗已投放于市场，用于甲型血友病的治疗 2、凝血因子、凝血因子及凝血因子及凝血因子制剂制剂（1）凝血因子）凝血因子的作用的作用乙型血友病乙型血友病是先天性的是先天性的F质量缺陷所引起，多为男性患病。乙型质量缺陷所引起，多为男性患病。乙型血友病可用血友病可用F制剂进行治疗。制剂进行治疗。（2）生产方法）生产方法我国目前生产的凝血因子我国目前生产的凝血因子制剂主要是人凝血酶原复合物，是将健康制剂主要是人凝血酶原复合物，是将健康人血浆经低温乙醇蛋白分离法或批准的其它分离方法分离纯化，并经人血浆经低温乙醇蛋白分离法或批准的其它分离方法分离纯化，
30、并经病毒灭活处理、冻干制成。病毒灭活处理、冻干制成。第三十四页，本课件共有91页v(2)凝血酶原复合物浓缩剂P108l为一组维生素为一组维生素K依赖性凝血因子依赖性凝血因子、因子、因子、因子、因子、因子、因子的混合物，主要为因子的混合物，主要为因子。l应用：多种原因所致出血应用：多种原因所致出血第三十五页，本课件共有91页(3)纤维蛋白原制剂l一种糖蛋白，是血浆黏滞性的主要决定因素。l存在于组分 中。l用于低纤维蛋白原血症治疗，可有效纠正因纤维蛋白原缺乏所致的出血。第三十六页，本课件共有91页（4）组织纤溶酶原激活剂l是一种单链多肽。是一种单链多肽。l激活纤溶酶原转变纤溶酶，纤溶酶水解激活纤溶
31、酶原转变纤溶酶，纤溶酶水解纤维蛋白凝块（纤维蛋白性血栓）成为纤维蛋白凝块（纤维蛋白性血栓）成为纤维蛋白降解产物，从而纤维蛋白降解产物，从而溶解血栓。溶解血栓。第三十七页，本课件共有91页（5）蛋白酶抑制剂类制品l1-1-抗抗胰胰蛋蛋白白酶酶：一一种种糖糖蛋蛋白白。它它是是血血清清中中最最主主要要的的蛋蛋白白酶酶抑抑制制剂剂，对对凝凝血血酶酶、尿尿激激酶酶等等其其他他酶酶也也有有抑抑制制作作用用；也也是是一一种种急急性性时时相相反反应应蛋蛋白白，在在炎炎症症性性疾疾患患时时，11抗抗胰胰蛋蛋白白酶酶可可透透过过毛毛细细血血管管进进入入组组织织液液，在在炎炎症症局局部部往往往往浓浓度度很很高高，对
32、对急急性炎性疾病有一定限制作用。性炎性疾病有一定限制作用。第三十八页，本课件共有91页l抗凝血酶抗凝血酶：一种由肝脏产生的糖蛋白，：一种由肝脏产生的糖蛋白，是体内的一种重要抗凝物质，属于丝酶是体内的一种重要抗凝物质，属于丝酶抑制蛋白。能不可逆地抑制凝血因子抑制蛋白。能不可逆地抑制凝血因子a、a、a、a以及由以及由a与组织因子所与组织因子所形成的复合体，故具有形成的复合体，故具有防止血栓防止血栓的作用。的作用。l用于治疗用于治疗先天性抗凝血酶先天性抗凝血酶缺乏症，获缺乏症，获得性得性抗凝血酶抗凝血酶缺乏（如肝病引起的酶缺乏（如肝病引起的酶水平降低），或一些血栓性疾病水平降低），或一些血栓性疾病。
33、第三十九页，本课件共有91页l2-2-巨球蛋白：是血浆中分子量最大的蛋白质，巨球蛋白：是血浆中分子量最大的蛋白质，由肝细胞与单核由肝细胞与单核-巨噬细胞系统合成。具有巨噬细胞系统合成。具有酶抑制酶抑制剂的作用剂的作用。l抑制炎症组织释放的各种蛋白酶，同时对不同抑制炎症组织释放的各种蛋白酶，同时对不同的病原菌释放的毒素也起到抑制作用。的病原菌释放的毒素也起到抑制作用。第四十页，本课件共有91页6.血浆运载蛋白类l血浆运载蛋白是指能够对机体的营养物质、代谢产物、激素、血浆运载蛋白是指能够对机体的营养物质、代谢产物、激素、药物进行转输的血浆蛋白。具体有：药物进行转输的血浆蛋白。具体有：l（1）白蛋白
34、）白蛋白-转输脂肪酸、色素、阳离子、药物、转输脂肪酸、色素、阳离子、药物、VCl（2）前白蛋白）前白蛋白-转输甲状腺素结合蛋白、视黄醇结合蛋白转输甲状腺素结合蛋白、视黄醇结合蛋白l（3 3）-类脂蛋白类脂蛋白-转输脂质、胆固醇、激素转输脂质、胆固醇、激素l（4 4）-类脂蛋白类脂蛋白-转输脂质、胆固醇、激素转输脂质、胆固醇、激素l（5 5）触珠蛋白）触珠蛋白-转输游离血红蛋白转输游离血红蛋白l（6 6）血红蛋白结合蛋白血红蛋白结合蛋白-转输游离血红蛋白转输游离血红蛋白l（7 7）转铁蛋白转铁蛋白-将铁转输给网织红细胞和其它组织将铁转输给网织红细胞和其它组织l（8）铜蓝蛋白）铜蓝蛋白-转输铜，调
35、节铜吸收形成酶转输铜，调节铜吸收形成酶l（9）转钴胺蛋白）转钴胺蛋白-转输转输VB12l（10）GC球蛋白球蛋白-转输维生素转输维生素D第四十一页，本课件共有91页病毒名称病毒名称大小大小（nm）病病毒毒包包膜膜核核酸酸传传播播介介质质全全血血血液制品血液制品乙型肝炎病毒（乙型肝炎病毒（HBV）42DNA丙型肝炎病毒（丙型肝炎病毒（HCV）30-60RNA人类免疫缺陷病毒（人类免疫缺陷病毒（HIV）100RNA人嗜人嗜T淋巴细胞病毒淋巴细胞病毒（HTLV）90-140RNA巨细胞病毒（巨细胞病毒（CMV）200DNAEB病毒（病毒（EBV）150-180DNA甲型肝炎病毒（甲型肝炎病毒（HAV
36、）27-32RNA丁型肝炎病毒（丁型肝炎病毒（HDV）28-39RNA人细小病毒（人细小病毒（HPV）18-26DNA克雅氏病（克雅氏病（CJD）蛋白质源性的传染因子（朊蛋白蛋白质源性的传染因子（朊蛋白PrionProtein)二、血液制品的安全性P111）1.可由血液制品传播的病毒可由血液制品传播的病毒第四十二页，本课件共有91页l国家药监局规定：血液制品生产工艺国家药监局规定：血液制品生产工艺必须包括病毒灭活必须包括病毒灭活/去除步骤去除步骤l血浆蛋白制品的生产：包括一步或两血浆蛋白制品的生产：包括一步或两步病毒灭活步病毒灭活/去除工艺步骤去除工艺步骤l病毒灭活病毒灭活/去除方法：去除方法
37、：须经国家药品管须经国家药品管理部门批准后方可使用理部门批准后方可使用2.血液制品的病毒灭活/去除工艺第四十三页，本课件共有91页v病毒灭活方法：（病毒灭活方法：（1）加热法v巴氏消毒法（巴氏消毒法（60/10h）即在即在600.5连续加热连续加热10-11小时小时。白蛋白白蛋白采用这个方法进行病毒灭活，通常是在除菌过滤、采用这个方法进行病毒灭活，通常是在除菌过滤、分装到最终容器以后进行加热处理。通常，为防止蛋白分装到最终容器以后进行加热处理。通常，为防止蛋白质变性，在除菌过滤前要加入低浓度的辛酸钠或辛酸钠质变性，在除菌过滤前要加入低浓度的辛酸钠或辛酸钠与与N-乙酰色氨酸作为保护剂。乙酰色氨酸
38、作为保护剂。几十年的临床使用情况证明，采用低温乙醇法和巴氏灭活方几十年的临床使用情况证明，采用低温乙醇法和巴氏灭活方法生产的白蛋白对肝炎病毒和法生产的白蛋白对肝炎病毒和HIV是安全的。是安全的。第四十四页，本课件共有91页vv干热法干热法干热法干热法 (80/72h)l冻干品加热法冻干品加热法l蛋白质冻干除去水分以后可以耐受蛋白质冻干除去水分以后可以耐受60-80或更高温度。在或更高温度。在80以上加热可以以上加热可以产生令人满意的对产生令人满意的对HBV、HCV、HIV和和HAV的病毒灭活效果。的病毒灭活效果。l冻干品加热法一般多用于凝血因子类产品。由于冻干后病毒也更稳定，因此，必冻干品加热
39、法一般多用于凝血因子类产品。由于冻干后病毒也更稳定，因此，必须进行在规定条件下的病毒灭活验证。须进行在规定条件下的病毒灭活验证。l冻干品加热法的病毒灭活效果受产品的水分残留量、组成成分如蛋白冻干品加热法的病毒灭活效果受产品的水分残留量、组成成分如蛋白质、糖、盐和氨基酸的含量以及冰冻与冻干时间的影响。质、糖、盐和氨基酸的含量以及冰冻与冻干时间的影响。l由于病毒灭活对水分残留量特别敏感，因此要根据验证结果设置允许的水分由于病毒灭活对水分残留量特别敏感，因此要根据验证结果设置允许的水分残留限度，并保持瓶间残留水分的差异处于限度内。残留限度，并保持瓶间残留水分的差异处于限度内。第四十五页，本课件共有9
40、1页v（2）有机溶剂有机溶剂/表面活性剂表面活性剂（S/D法）法）P112lS/D法法磷酸三丁脂磷酸三丁脂（TNBP）(0.3%)+Cholate(0.2%)（30/6h）lTNBP(0.3%)/Tween-80(1%)（24/6h）lTNBP(0.3%)/Triton-100(1%)（24/46h）l有机溶剂与去污剂的混合物（有机溶剂与去污剂的混合物（S/D）能够破坏包膜病毒的脂膜结）能够破坏包膜病毒的脂膜结构，导致受到破坏的病毒无法与感染细胞结合。但该方法不能构，导致受到破坏的病毒无法与感染细胞结合。但该方法不能灭活非脂包膜病毒。灭活非脂包膜病毒。第四十六页，本课件共有91页（3）-丙内酯
41、法 P113-丙内酯自丙内酯自1984年作为狂犬疫苗的灭活剂以来，已被年作为狂犬疫苗的灭活剂以来，已被广泛应用于多种人和动物疫苗的生产。广泛应用于多种人和动物疫苗的生产。但但-丙内酯可能具有致癌性丙内酯可能具有致癌性第四十七页，本课件共有91页（5）低pH法（pH：.000.20;24,21天）l低低pH法法l在某些酸性条件下在某些酸性条件下,脂包膜病毒可以被灭活。免疫脂包膜病毒可以被灭活。免疫球蛋白经低球蛋白经低pH如如pH4）处理，可以有效灭活几种脂包）处理，可以有效灭活几种脂包膜病毒。如在免疫球蛋白生产中，通常采用膜病毒。如在免疫球蛋白生产中，通常采用20-22，pH4.1培育培育21天
42、。天。l灭活条件如灭活条件如pH值、孵放时间和温度、胃酶含量、值、孵放时间和温度、胃酶含量、蛋白质浓度、溶质含量等因素，可能影响灭活效果，蛋白质浓度、溶质含量等因素，可能影响灭活效果，应确定这些参数允许变化的幅度。应确定这些参数允许变化的幅度。第四十八页，本课件共有91页（6）美蓝/荧光照射法 P114可杀灭大多数脂质包膜病毒可杀灭大多数脂质包膜病毒对非脂质包膜病毒杀灭效果不佳对非脂质包膜病毒杀灭效果不佳第四十九页，本课件共有91页v病毒去除方法病毒去除方法1.层析（离子交换或亲和层析）层析（离子交换或亲和层析）2.纳米膜过滤纳米膜过滤(使用20nm或50nm的膜过滤。)第五十页，本课件共有9
43、1页血液制品常用病毒灭活方法血液制品常用病毒灭活方法l1.人血白蛋白：巴氏消毒法人血白蛋白：巴氏消毒法（60/10小时）小时）l2.IVIG/IMIG（包括特异性免疫球蛋白）：（包括特异性免疫球蛋白）：l-低低pH孵放法孵放法（pH4）l-巴氏消毒法巴氏消毒法l-低低pH孵放法加纳米膜过滤孵放法加纳米膜过滤l-巴氏消毒法加低巴氏消毒法加低pH孵放法孵放法l-S/D（有机溶剂（有机溶剂/去污剂）法去污剂）法l3.人凝血因子人凝血因子:l-S/D法法l-S/D法法/100、30分钟，分钟，l干热法：干热法：80、72小时。小时。血液制品常用病毒灭活方法血液制品常用病毒灭活方法第五十一页，本课件共有
44、91页第五节 人源性生物制品制备实例P119 NP156第五十二页，本课件共有91页v白蛋白又称清蛋白，白蛋白是血浆蛋白中白蛋白又称清蛋白，白蛋白是血浆蛋白中含量最含量最高、分子量最小、分子数最多高、分子量最小、分子数最多的一类蛋白质。的一类蛋白质。v白蛋白对治疗因失血、创伤、烧伤等引起的休克，白蛋白对治疗因失血、创伤、烧伤等引起的休克，脑水肿和大脑损伤性所致的脑压增高，防止低蛋白脑水肿和大脑损伤性所致的脑压增高，防止低蛋白血症，肝硬化或者由肾病引起的水肿与腹水等严重血症，肝硬化或者由肾病引起的水肿与腹水等严重疾病具有良好疗效。疾病具有良好疗效。一、人血浆白蛋白制剂的制备一、人血浆白蛋白制剂的
45、制备第五十三页，本课件共有91页白蛋白为白蛋白为单链分子单链分子，由，由584个氨基酸残基组个氨基酸残基组成，成，N端为天门冬氨酸，端为天门冬氨酸，C端为亮氨酸，分子量端为亮氨酸，分子量为为6.6104，在离子强度为，在离子强度为0.15时，时，pI为为4.7，易，易溶于水，在溶于水，在60%硫酸铵饱和度以上沉淀。对酸硫酸铵饱和度以上沉淀。对酸较稳定，受热变性。较稳定，受热变性。v从人体中分离的白蛋白有两种：从人体中分离的白蛋白有两种：一种是从一种是从健健康人血浆康人血浆中分离制得的中分离制得的人血白蛋白人血白蛋白，另一种，另一种是从是从健康产妇胎盘健康产妇胎盘中分离制得的中分离制得的胎盘胎盘
46、血血白白蛋白蛋白。第五十四页，本课件共有91页常用的血浆蛋白分离纯化技术常用的血浆蛋白分离纯化技术l1、低温乙醇沉淀法分离血浆蛋白低温乙醇沉淀法分离血浆蛋白v（1）原理）原理a)在介电常数大的溶液中，蛋白质的溶解度大，在介电常数小的在介电常数大的溶液中，蛋白质的溶解度大，在介电常数小的溶液中蛋白质的溶解度就小。溶液中蛋白质的溶解度就小。乙醇能显著地降低蛋白质水溶液乙醇能显著地降低蛋白质水溶液的介电常数，从而使蛋白质从溶液中沉淀析出的介电常数，从而使蛋白质从溶液中沉淀析出。b)蛋白质分子量越大，越先析出；蛋白质分子量越小，越后蛋白质分子量越大，越先析出；蛋白质分子量越小，越后析出析出第五十五页，
47、本课件共有91页第五十六页，本课件共有91页v乙醇为有机溶剂的优点1.化学性质稳定，毒性低化学性质稳定，毒性低2.可与水任意混合，使用方便可与水任意混合，使用方便3.易得，易回收，污染小易得，易回收，污染小4.冰点低，在生产条件下不产生具有爆炸性危险的气体混合冰点低，在生产条件下不产生具有爆炸性危险的气体混合物物5.抑制细菌生长，对病毒有较强的杀灭作用抑制细菌生长，对病毒有较强的杀灭作用6.对蛋白活性影响小对蛋白活性影响小第五十七页，本课件共有91页v1.pHv2.乙醇浓度乙醇浓度v3.温度温度v4.蛋白质浓度蛋白质浓度v5.离子强度离子强度v在五变系统中，对蛋白分离最重要的变化因素是在五变系
48、统中，对蛋白分离最重要的变化因素是pHpH和乙醇浓和乙醇浓度度。v（2）低温乙醇法中影响蛋白）低温乙醇法中影响蛋白质沉淀反应的因素质沉淀反应的因素第五十八页，本课件共有91页A、pH当当pH位于等电点时，蛋白质的溶解度最小，所以最易沉淀位于等电点时，蛋白质的溶解度最小，所以最易沉淀以根据蛋白质的等电点不同顺序沉淀出不同的血浆蛋白。以根据蛋白质的等电点不同顺序沉淀出不同的血浆蛋白。通常低温乙醇法是在通常低温乙醇法是在pH 4.4-7.4之间进行分离之间进行分离.第五十九页，本课件共有91页B、温度、温度温度低，蛋白质的溶解度低。温度低，蛋白质的溶解度低。溶液中加入乙醇，因乙醇的水合作用，会产生放
49、热现象，而温度升高可能造溶液中加入乙醇，因乙醇的水合作用，会产生放热现象，而温度升高可能造成蛋白质的变性，所以在低温乙醇工艺中，整个过程均应控制在成蛋白质的变性，所以在低温乙醇工艺中，整个过程均应控制在0-8。如。如温度控制不当，轻则会影响蛋白质的得率，重则引起蛋白质变性。温度控制不当，轻则会影响蛋白质的得率，重则引起蛋白质变性。第六十页，本课件共有91页C、蛋白质浓度、蛋白质浓度如果溶液的蛋白质浓度较大，容易引起多种蛋白共同沉淀，所如果溶液的蛋白质浓度较大，容易引起多种蛋白共同沉淀，所以在分离过程中，可将蛋白质溶液作适当的稀释，以减少蛋白以在分离过程中，可将蛋白质溶液作适当的稀释，以减少蛋白
50、质之间的相互作用，避免多种蛋白共同沉淀，但过分稀释，蛋质之间的相互作用，避免多种蛋白共同沉淀，但过分稀释，蛋白质易变性，同时增大分离的容量，也不可取。所以应选择适白质易变性，同时增大分离的容量，也不可取。所以应选择适宜的浓度。宜的浓度。在低温乙醇工艺中，蛋白质浓度范围为：在低温乙醇工艺中，蛋白质浓度范围为：0.2-6.6%第六十一页，本课件共有91页D、离子强度、离子强度盐类与蛋白质的互相影响随离子强度而变化。在低盐溶液中，盐类与蛋白质的互相影响随离子强度而变化。在低盐溶液中，盐浓度的很小改变即可引起蛋白质溶解度的极大变化。离子强盐浓度的很小改变即可引起蛋白质溶解度的极大变化。离子强度用度用r