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1、关于肿瘤标志物临床应用原则及其进展第一页，本课件共有38页目前恶性肿瘤诊断的方法1、影像学检查：x光 超声 CT核磁 PET2、腔镜检查：支气管镜 胃镜胸腔镜 宫腔镜3、病理学检查：活检（金标准）脱落细胞学4、实验室检查：肿瘤标记物第二页，本课件共有38页线性线性线性线性 指数指数指数指数肿瘤标记物肿瘤标记物(无形的肿瘤无形的肿瘤)Tumor mass1g10 1mg1061g109 10-100g1010-11 1kg1012临床可检测的肿瘤临床可检测的肿瘤肿瘤增长肿瘤增长Tumor cellsLead time恶性肿瘤增长的检测恶性肿瘤增长的检测第三页，本课件共有38页肿瘤标志物 Tumo
2、r marker;TM 由肿瘤组织自身产生，是反映肿瘤存在的化学类物质。它们或不存在于正常成人组织而仅见于胚胎组织，或在肿瘤组织中的含量大大超过在正常组织里的含量，它们的存在或量变可以提示肿瘤的性质，借以了解肿瘤的组织发生、细胞分化、细胞功能，以帮助肿瘤的诊断、分类、预后判断以及治疗指导。第四页，本课件共有38页TM的种类和数量1、酶及同工酶：LDH,NSE,PAP2、激素类：异位激素（ACTH），降钙素，HCG3、胚胎抗原：AFP,CEA4、蛋白类：2-M,Cyfra21-1,s100,SCC,PSA,铁蛋白5、核糖抗原：CA19-9/125/15-3/242/72-4/50.6、核酸：甲基
3、化DNA，MicroRNA7、自身抗体：抗p53,抗复制蛋白A，抗5-羟甲基-2-脱氧尿嘧啶8、癌基因和抑癌基因蛋白产物：如c-myc,ras,p53,Rb第五页，本课件共有38页肿瘤标志物免疫分析理想的肿瘤标志物理想的肿瘤标志物特异反映特定肿瘤；特异反映特定肿瘤；量的变化反映肿瘤：发生、量的变化反映肿瘤：发生、发展、及对治疗的反映性。发展、及对治疗的反映性。容易检测容易检测准确可靠准确可靠现实的肿瘤标志物现实的肿瘤标志物灵敏度有限；灵敏度有限；特异性有限；特异性有限；存在正常异常交错；存在正常异常交错；存在不稳定性存在不稳定性与临床表现存在差异与临床表现存在差异第六页，本课件共有38页肿瘤肿
4、瘤 首选标志物首选标志物 补充标志物补充标志物 肺癌肺癌 肝癌肝癌 乳腺癌乳腺癌 胃癌胃癌 前列腺癌前列腺癌直结肠癌直结肠癌 胰腺癌胰腺癌 卵巢癌卵巢癌睾丸肿瘤睾丸肿瘤CYFRA21-1CYFRA21-1、CEACEA、NSE NSE AFPAFPCA15-3CA15-3、CEA CEA CA72-4 CA72-4 PSAPSA、f-PSA f-PSA CEA CEA CA19-9 CA19-9 CA125CA125AFP AFP、hCGhCGCA125CA125、CA19-9CA19-9、CTCT等等CA125CA125、CA19-9CA19-9，铁蛋白等，铁蛋白等hCGhCG、CTCT、铁
5、蛋白等、铁蛋白等CEACEA、CA19-9CA19-9、CA125CA125等等CA19-9CA19-9、CA125CA125、CA724CA724等等CEACEA、CA125CA125、CA724CA724等等CA72-4CA72-4、CEACEA、hCGhCG等等CA125 CA125、CEACEA等等第七页，本课件共有38页TM应用中应注意的问题“正常参考值正常参考值”问题问题检测技术上存在多种影响因素检测技术上存在多种影响因素灵敏度和特异性是一对矛盾灵敏度和特异性是一对矛盾TM的选择！第八页，本课件共有38页肿瘤标志物临床应用新进展1、血清胃泌素释放肽前体（ProGRP）*2、胃蛋白酶
6、原（pepsinogen，PG/）3、鳞状细胞癌相关抗原（SCC）4、人附睾蛋白4（HE4）*5、人类表皮生长因子受体-2（Her-2）*化学发光分析法检测试剂盒注册中第九页，本课件共有38页血清胃泌素释放肽前体（ProGRP）由27aa组成的肽GRP的半衰期非常短，2min日本学者山口研究：在小细胞肺癌中敏感性为76%，特异性为97%NSCLC患者中ProGRP升高者很少，3%第十页，本课件共有38页血清胃泌素释放肽前体（ProGRP）与NSE比较的特点：1、针对小细胞肺癌的特异性高2、/期早期病例也有较高的阳性率3、健康者与患者血中的浓度差异性很大 可靠性高第十一页，本课件共有38页胃蛋白
7、酶原（pepsinogen，PG/）血清PG及PG/明显下降对检测早期胃癌具有重要的临床意义胃癌患者血清PG含量变化无统计学意义PG胃主细胞，颈粘液细胞PG胃主细胞，颈粘液细胞胃窦粘液细胞、十二指肠的Brunner腺、前列腺和胰腺PG第十二页，本课件共有38页日本学者对PG 的研究1999年Kitahara的研究 PG+胃镜活检普查（5113人）血清PGI70ug/L PGI/PGII3为界值 胃癌诊断的敏感度为84.6%，特异度为73.5%第十三页，本课件共有38页PG/临床应用方案PG筛查阳性胃癌高危人群胃镜检查+活检早期胃癌第十四页，本课件共有38页鳞状细胞癌相关抗原（SCC）1977年
8、 宫颈鳞状细胞癌中分离最早用于诊断癌症的肿瘤标志物分子量48KD的糖蛋白半衰期仅为数十分钟，根据肿瘤切除后，升高的SCC可在术后72h内迅速降至正常水平吸烟对scc水平无影响样本避免皮肤，汗液和唾液的污染，假阳性第十五页，本课件共有38页各类癌症中性质为鳞状上皮细胞癌的比例宫颈癌-85%肺癌-30%头部及颈部癌症90%食道癌-50%肛门癌-85%皮肤癌-20%第十六页，本课件共有38页SCC在宫颈癌诊治中的临床应用1、诊断：与肿瘤分期密切相关2、检测疗效3、检测复发、转移4、评价预后第十七页，本课件共有38页人体睾蛋白4（HE4）临床研究进展 HE4 卵巢癌和子宫内膜癌的诊断 女性生殖系统常见
9、恶性肿瘤 CA125卵巢癌TM，已临床应用二十余年 敏感性和特异性问题非特异性第十八页，本课件共有38页HE4的来源和分子基础基因发现 1991年Kirchoff等首先在人附睾远端克隆HE4的cDNA基因定位 20q12-13.1,全长约12kb,由5外显子和4内含子组成，可编码多种小分子分泌蛋白HE4,SLPI,Elafin等第十九页，本课件共有38页HE4的表达HE4并非肿瘤特异蛋白附睾上皮，女性生殖道*近端器官上皮，唾液腺，肾脏*正常卵巢组织卵巢癌组织*，癌旁子宫内膜癌，肺腺癌乳腺癌，胰腺癌恶性肿瘤组织正常组织*第二十页，本课件共有38页本科室近期研究：HE4对早期子宫内膜癌和卵巢癌早期
10、诊断价值的评估健康对照组30例，年龄22-26岁，排除生殖、呼吸系统以及乳腺、内分泌疾病卵巢良性肿瘤组38例，年龄23-69岁，均手术经病理诊断证实卵巢癌组34例，年龄23-77岁 均手术经病理诊断证实子宫良性疾病组30例，年龄28-70岁 均手术经病理诊断证实子宫内膜癌47例，年龄39-80岁 均手术经病理诊断证实第二十一页，本课件共有38页各组血清HE4水平的比较早期、晚期子宫内膜癌和卵巢癌患者血HE4水平的比较中位数（四分位数）组别例数HE4（pol/L）健康对照组3043.3（36.8-58.9）子宫良性疾病组3057.7（53.2-72.4）早期子宫内膜癌组4289.5（62.3-1
11、15.3）ab晚期子宫内膜癌组5113.3（85.4-120.6）ab卵巢良性肿瘤组3859.3（49.0-71.8）早期卵巢癌组22121.4(65.5-461.0)ac晚期卵巢癌组12258.9（143.4-839.8）aca：vs健康对照组，p0.01 b：vs子宫良性疾病组 c：vs卵巢良性疾病组第二十二页，本课件共有38页早期子宫内膜癌症患者血清各早期子宫内膜癌症患者血清各TMTM敏感度的比较敏感度的比较指标不同特异度下敏感度（%）95%特异度100%特异度HE461.947.6CA12511.9*8.5*CA7249.5*9.5*HE4+CA12564.347.6HE4+CA724
12、64.352.4CA125+CA72419*16.7*HE4+CA125+CA72466.752.4第二十三页，本课件共有38页HE4,CA125和和CA724CA724对卵巢癌、子宫内膜癌的特异度对卵巢癌、子宫内膜癌的特异度与同组HE4比较，*p0.05,*p0.01 组别HE4特异度（%）CA 125特异度（%）CA724特异度（%）健康对照组10093.283.3子宫良性组10080*90卵巢良性肿瘤组10055.3*94.7第二十四页，本课件共有38页以健康组为对照，早期子宫内膜癌组各指标的POC-POC-AUCAUC及约登指数最大处敏感的比较及约登指数最大处敏感的比较指标临界值（pm
13、ol/L）POC-AUC敏感度（%）HE477.10.8564.3CA12523.80.666*45.2*CA7247.60.421*14.3*HE4+CA1250.85671.4HE4+CA7240.8566.7CA125+CA7240.665*47.6*HE4+CA125+CA7240.85671.4注：与HE4比较，*pCA125HE4诊断子宫内膜癌敏感性CA125（国内未见报道）第二十六页，本课件共有38页早晚期卵巢癌患者血清中HE4水平无统计学意义HE4诊断卵巢癌的敏感性与CA125相当HE4诊断卵巢癌的特异性明显高于CA125HE4对卵巢癌的研究结论第二十七页，本课件共有38页乳腺
14、癌相关TM检查 CEA CA153 CA125 Human epidermal growth factor receptor 2 Her-2，人类表皮生长因子受体-2）第二十八页，本课件共有38页CA153早期敏感性很低，不能用于早期诊断和筛查I/II 期 10-20%表达与肿瘤的恶性程度呈正相关对晚期病人，当CA153100ku/l时，肯定有转移，敏感性高于CEA,TPA1997年美国FDA将CA153批准为II/III期乳腺癌复发的检测指标第二十九页，本课件共有38页HER-2/Neu最初在脑肿瘤细胞中发现，也称为Neu与病毒癌基因（V-erbB）的同源性很高，也称为erbB-2HER-2
15、/Neu在正常乳腺组织中呈低表达 在乳腺癌组织中表达率可增高表达与乳腺癌的分级，淋巴结转移和临床分期呈正相关第三十页，本课件共有38页HER-2/Neu的临床应用评估预后 HER-2/Neu表达率越高，预后越差，易于转移检测治疗状况 HER-2/Neu上升超过15%，提示肿瘤进展第三十一页，本课件共有38页筛查筛查诊断和鉴别诊断诊断和鉴别诊断 监测和预后监测和预后评估评估肿瘤标记物的临床应用肿瘤标记物的临床应用第三十二页，本课件共有38页筛查及诊断无症状个体的早期筛查Mass-screening Risk-group有症状患者的诊断工具LocalisationOrgan-specilficit
16、y肿瘤分期动态记录TM的浓度变化，随时间推移浓度逐渐升高，临床参考价值更大第三十三页，本课件共有38页监测预后术后随访：手术效果的评估 早期检测复发和/或转移辅助治疗随访：复发的早期监控姑息治疗方案疗效的检测第三十四页，本课件共有38页继续治疗期间的肿瘤标志物的行为月月初始浓度高初始浓度高.治疗响应，减少治疗响应，减少缓解，低浓度缓解，低浓度复发，浓度逐渐增加复发，浓度逐渐增加.化学治疗化学治疗浓度浓度.经治疗缓解的病人经治疗缓解的病人第三十五页，本课件共有38页TM用于治疗效果评估每次改变治疗方法前TM浓度升高或怀疑复发和转移时，均应及时测定TM 若随访中发现TM 一个月后复查复发或转移第三十六页，本课件共有38页肿瘤疗效评估判断标准Beastall等提出TM水平与治疗前比较 疗效评估 50%无效 50%-10%改善 10%有效下降至参考范围内 显效第三十七页，本课件共有38页感谢大家观看第三十八页，本课件共有38页