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1、 第一节第一节 手性药物及其获取途径手性药物及其获取途径一、开发手性药物的必然性1 1、手性与手性药物手性Chirality/Handedness：自然界本质属性之一第1页/共68页手性识别动植物生命运动的基础第2页/共68页第3页/共68页手(征)性生命科学中的一个关键要素A-DNA结构 B-DNA结构 Z-DNA结构 第4页/共68页90年代手性化学年代 第5页/共68页2001 Nobel Prize in Chemistry第6页/共68页1994年底全世界化学药物市售化市售化学药物学药物 来源来源 手征性手征性 上市形式上市形式 1850 天然及半合成天然及半合成523 非手性非手性
2、6 手性手性517 单一异构体单一异构体 509 外消旋体外消旋体8 合成合成1327 (60%)非手性非手性799 手性手性528 (40%)单一异构体单一异构体61外消旋体外消旋体 467 第7页/共68页21世纪是手性药物世纪第8页/共68页2、手性药物按生物活性分类1)具有相同作用的两种对映体化学药物第9页/共68页第10页/共68页2)具有相反作用的两种对映体化学药物第11页/共68页3)一种对映体有药理活性，另一种活性弱或无活性第12页/共68页第13页/共68页4)具有不同作用的两种对映体化学药物第14页/共68页沙利度胺沙利度胺(反应停反应停)人类悲剧人类悲剧第15页/共68页
3、 19591962年，联邦德国、日本、英国等十几个国家，由于孕妇为克服妊娠反应而服用止吐剂“反应停”，相继出生了1.2余万没有/短小四肢、缺耳、无眼、腭裂及多种内脏器官畸形的孩子，称为“海豹儿”。这就是震惊世界的“反应停事件”。从此，药物的致畸作用引起了人们的关注。第16页/共68页5)一种对映体有药理活性，另一种对映体有毒性作用第17页/共68页第18页/共68页第19页/共68页6)对映体的作用具有互补性第20页/共68页 此外，手性化合物对映异构体亦常具有不同的其它性质，如以下不同的味觉性质：第21页/共68页3、手性药物获取途径 除从天然产物中提取和生物技术合成外，手性化学药物来源还有
4、：第22页/共68页 立体选择性反应立体选择性反应Stereoselective reaction如果一个反应能生成两个或两个以上的旋光异构产物并且其中一个旋光异构体能较多地生成，则此反应为立体选择性反应。立体专一性反应立体专一性反应Stereospecific reactionn立体异构的原料在某种特定的反应条件下只得到旋光异构产物的其中一个异构体，这样的反应称为立体专一性反应。4、几个概念：立体专一性反应必为立体选择性反应，而立体选择性反应不一定是立体专一性反应。第23页/共68页不不 对对 称称 合合 成成Asymmetric synthesis能获得不等量对映体产物的反应称为不对称合成
5、反应。不对称合成概念最完整的理解应为内Morrison和Mosher提出的广义定义：“一个反应，其中底物分子整体中的非手性单元由反应剂以不等量地生成立体异构产物的途径转化为手性单元。即是，不对称合成是这样的过程，它将潜手性单元转化为手性单元，产生不等量的立体异构物。”这里所述的反应剂可以是化学试剂，催化剂或物理力，前两者提供了手性环境。第24页/共68页对映体过量百分率(ee值)Percent enantiomeric excess光学纯度百分率(Percent optical purity)又称旋光纯度 第25页/共68页二、不对称合成方法1、手性源(chiral pool)的不对称反应底物
6、控制法 属于第一代不对称合成，手性源S*经不对称反应进入到手性产物P*中，S*中的手性单元进行了分子内定向诱导或控制了非对映面上的反应。2、手性助剂(chiral auxiliary)的不对称反应辅基控制法第26页/共68页 手性助剂A*有意地连到底物S上，形成手性中间体SA*，经反应产生反应中间体P*A*，回收A*得产物P*。但经历A*连接与脱除两个步骤，会降低收率，因而发展产生第三法。3、手性试剂(chiral reagent)的不对称反应试剂控制法 R*可部分回收，立体化学控制是由分子间作用实施的。4、不对称催化反应(chiral catalysis)手性催化剂Cat*可与底物S或试剂形
7、成高反应活性的中间体，Cat*作为手性模板控制反应物的对映面，经反应得P*，Cat*在反应中循环使用，达到手性增值(chiral increment)或手性放大效应(chiral amplification).举例第27页/共68页举例手性模板第28页/共68页三、成功的不对称反应的标准高的对映体过量(e.e%)手性辅剂易于制备并能循环使用可以制备得到R和S两种构型最好是催化性的合成第29页/共68页第二节第二节 不对称还原反应不对称还原反应 Asymmetric Reduction一、-手性醛，酮的不对称还原(Cram规则)在醛/酮的不对称-C原子上连有三个大小不等的基团，分别以L(大)、M
8、(中)和S(小)表示之，它们立体控制着反应试剂如氢化剂、醇铝、格氏试剂等对羰基还原/加成(或广义的还原，即不饱和键转变成饱和键)，形成了三种不对称诱导的立体控制规律。另一种表示形式：1、开链模型(纯粹的立体效应的影响)一般地，试剂中金属部分先与羰基O原子配位，使-手性C上的L基团处于相对的位置，使试剂直接地从位阻小的S一 侧进攻羰基C C原子，产生该模型的主要构型产物。第30页/共68页另一种表示形式：第31页/共68页醇铝(三异丙醇铝)还原-手性醛，酮的过程：第32页/共68页不同取代基和试剂对立体选择性的影响：第33页/共68页2、环状模型(从立体因素和基团电性来考虑)第34页/共68页举
9、 例第35页/共68页3、偶极模型 如果羰基-手性C上有一高度极化的基团(如卤素)时，由于卤原子和羰基O原子均为电负性大的原子而带有少量负电荷，相互排斥而呈反式共平面排列，称为偶极模型。在偶极模型中，若卤原子属于L基团，则反应结果与开链模型(I)一致；如卤原子属M时，则存在开链模型(II)与偶极模型(III，从羰基另一侧，考虑到卤素与羰基的相互排斥效应)的竞争，试剂RZ虽从位阻小一侧进攻，但易形成两种模型所得的产品，故立体选择性较差。第36页/共68页举 例：Cram 规则属于第一种不对称反应规则属于第一种不对称反应.第37页/共68页二、-酮酸手性醇酯的不对称还原 (Prelog规则)第38
10、页/共68页 Prelog规则属于第二种不对称反应，手性醇作为手性助剂参加反应，并又水解下来，可以循环使用。该规则尚有另一作用：第39页/共68页三、脂环酮的不对称还原 甾体和萜类等脂环酯还原反应中的立体选择规律不服从于上述两规律，因它们构象分析不同于开链化合物，必须依据脂环化合物的立体化学特点。以下主要讨能环己酮的还原。1、-取代的环己酮的还原取代的环己酮的还原 有以下两个规律：有以下两个规律：第40页/共68页第41页/共68页第42页/共68页LiAlH4还原-甲基环己酮成两个异构体的过程：第43页/共68页2、4-4-取代环己酮的还原取代环己酮的还原 取代基越大越易处于平伏键.第44页
11、/共68页四、不对称氢化还原1、概述 在手性药物分子及有关化合物的合成中，氢对sp2碳的不对称加成反应即不对称氢化反应(包括：化学还原反应)是最实用的；不对称氢化反应及有关还原反应是将碳原子的sp2轨道变为sp3轨道(四面体)，共有下列三种形式，并且伴随有一个至两个新的不对称手性中心的生成。第45页/共68页三种形式如下：第46页/共68页第47页/共68页注：底物/金属催化剂比可达到20000：l第48页/共68页2、用于均相不对称催化氢化的手性膦配体 手性催化剂：过渡金属手性催化剂（常用的是手性铑/钌(Rh/Ru)催化剂 配体为手性膦配体C2对称性）等.1)手性膦配体的基本结构：2)不对称
12、氢化的部分手性膦配体(研究和工业生产中常用的)：第49页/共68页第50页/共68页一个重要立体参数及其作用一个重要立体参数及其作用第51页/共68页一个重要立体参数及其作用一个重要立体参数及其作用第52页/共68页3、-乙酰胺基丙烯酸及其衍生物的不对称氢化反应：-乙酰胺基丙烯酸及其衍生物是最早进行不对称催化氢化反应并获得成功的烯烃底物。化学结构见右图：第53页/共68页举例说明：第54页/共68页第55页/共68页为获得高对映选择性，底物必须具备：为获得高对映选择性，底物必须具备：烯烃-碳上必须有强的电负性基团；除C=C双键外，需要有第二个配位基团，以便与中心金属生成整合环，增强配合物的刚性
13、；Z-构型比E-构型选择性高。原因解释原因解释NMR光谱的研究表明：Z-构型以C=C双键和酰胺键与金属配位，而E-构型以C=C双键和羧基配位。Z-构型-乙酰胺基丙烯酸及其衍生物具有很高的对映选择性；E-构型底物在同样条件下的不对称氢化反应对映选择性较差，而且反应速度也慢。第56页/共68页4、烯胺的不对称氢化反应在铑-手性二膦催化剂的作用下，烯胺(enamide)也可以发生不对称氢化反应。烯胺的不对称氢化反应是制备手性酰胺(或手性胺)的有效方法之一。催化反应见下表:第57页/共68页第58页/共68页应用举例：-乙酰胺基肉桂酸甲酯乙酰胺基肉桂酸甲酯第59页/共68页（S）-奈普生的不对称氢化：
14、S/C=底物/催化剂S/C=底物/催化剂第60页/共68页5、C=O双键的不对称氢化反应人们发现含有卤素的Ru-BINAP配合物是带有官能团的酮不对称氢化反应的有效催化剂。通常情况下，反应都具有很高的对映选择性。带有官能团的C=O双键的不对称氢化反应示意图如下：第61页/共68页第62页/共68页-卤代酮的不对称氢化反应：卤代酮的不对称氢化反应：2-氯苯乙酮的不对称氢化反应，生成2-氯-1-苯乙基醇。第63页/共68页 溶剂的性质对反应的对映选择性有影响溶剂的性质对反应的对映选择性有影响：醇作溶剂时，对催化剂活性的影响是：甲醇乙醇异丙醇。2-氯苯乙酮也可以在非质子性溶剂，如甲苯、己烷、乙醚中进
15、行不对称氢化，但氢化反应的对映选择性与醇作溶剂的情况相反，在非质子溶剂中，(-)-2-氯苯乙醇是主要的对映异构体。此外，羧酸根的影响也不容忽视。在甲苯溶液中，当催化剂中的羧酸根为三氟乙酸根、2,6-二氟苯甲酸根、苯甲酸根和4-甲氧基苯甲酸根时，对映选择性分别为26%、50%、60%和67%e.e.。第64页/共68页6、总结 由手性配体的结构特征和对映体选择性的关系可得到设计手性配体的思路：1)配体结构具有C2对称轴有利于提高反应对映体选择性，有效地减少反应过渡态的非对映异构体数量，使催化活性片段更加单一，提高了对映选择性；2)配体骨架应有恰当的刚性与柔性，刚性有助于稳定过渡态的构象，配体的空
16、间柔性用以适应不同立体形态的底物，特别如扭曲的分子骨架有助于空间的立体选择性；3)C-手性与P-手性均有效地控制手性传递，使手性增殖，而且C-手性膦配体比P-手性膦配体的制备相对容易，其立体结构变化更大，近20年来C-手性膦配体发展很快，见本节例；4)双齿配体稳定性和对映面识别能力方面优于单齿配体，在不对称催化反应过程中，双齿配体与中心金属离子发生络合，不仅提高了催化剂的稳定性，而且也增加了催化剂的刚性，稳定过渡态的构象和有利提高反应的对映选择性；第65页/共68页第66页/共68页5)配体的电性性质和电子云密度对催化剂的活性和反应有很强的影响，一般富电子的膦配体适合于烯烃的催化氢化和酮的催化还原反应，缺电子的膦配体则适用于甲酰氢化和氰的氢化还原反应。据统计，在已工业化的不对称反应应用据统计，在已工业化的不对称反应应用实例中，不对称氢化反应约占到实例中，不对称氢化反应约占到70%。第67页/共68页感谢您的观看。第68页/共68页