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1、第 五 章影响毒性作用的因素影响毒性作用的因素共48页，您现在浏览的是第1页!毒性作用是毒物与生物是毒物与生物(人或动物人或动物)机机体相互作用的结果。毒性作用出现的性质体相互作用的结果。毒性作用出现的性质和强度主要受四个方面的影响：和强度主要受四个方面的影响：化学物因素化学物因素 毒物与机体所处的环境条件毒物与机体所处的环境条件 机体因素机体因素 化学物的联合作用化学物的联合作用影响毒性作用的因素共48页，您现在浏览的是第2页!节节 化学物因素化学物因素影响毒性作用的因素共48页，您现在浏览的是第3页!n n取代基的影响取代基的影响n n异构体和立体构型异构体和立体构型 n n同系物的碳原子
2、数和结构的影响同系物的碳原子数和结构的影响 n n分子饱和度分子饱和度 n n与营养物和内源性物质的相似性与营养物和内源性物质的相似性 一、一、化学结构化学结构影响毒性作用的因素共48页，您现在浏览的是第4页!HHHHHHNH2麻醉作用麻醉作用抑制造血机能抑制造血机能例21、取代基的影响影响毒性作用的因素共48页，您现在浏览的是第5页!2 2、异构体和立体构型：、异构体和立体构型：qq 异构体的生物活性有差异，典型的例子是六六六，有七钟同分异构体。常用的有、和等：和六六六急性毒性强，六六六慢性毒性大，、六六六对中枢神经系统有很强的兴奋作用；、六六六则对中枢神经系统有抑制作用。qq 带两个基团的
3、苯环化合物的毒性是：对位邻位间位，分子对称的不对称的。影响毒性作用的因素共48页，您现在浏览的是第6页!4 4、分子饱和度、分子饱和度 碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性增加，如乙烷的毒性乙烯的毒性腹腔注射肌肉注射经口经皮。影响毒性作用的因素共48页，您现在浏览的是第12页!第二节 机体因素 物种间遗传学差异物种间遗传学差异个体遗传学差异个体遗传学差异机体的其它因素机体的其它因素影响毒性作用的因素共48页，您现在浏览的是第13页!代谢的差异：代谢的差异：包括量和质的差异，是影响化学物毒性的主要因素。包括量和质的差异，是影响化学物毒性的主要因素。量量的的差差异异意意味味着着占占优优势势的的代代谢
4、谢途途径径不不同同，可可导导致致毒毒性性反反应应的的不不同同。如如小小鼠鼠每每克克肝肝脏脏的的细细胞胞色色素素氧氧化化酶酶活活性性为为141141活活性性单单位位，大大鼠鼠为为8484，兔兔为为2222。苯苯胺胺在在猪猪、狗狗体体内内转转化化为为毒毒性性较较强强的的邻邻氨氨基基苯苯酚酚，而而在在兔兔体体内内则则生生成成毒毒性性较较低低的的对对氨氨基基苯苯酚酚；萘萘胺胺在在人人体体内内经经N N羟羟化化可可诱诱发发膀膀胱癌，而豚鼠肝脏内不能将其胱癌，而豚鼠肝脏内不能将其N-N-羟化，因而不诱发肿瘤。羟化，因而不诱发肿瘤。代谢酶还存在质的差异。如猫，缺乏催化酚葡萄糖醛代谢酶还存在质的差异。如猫，缺
5、乏催化酚葡萄糖醛酸结合的同功酶，因而猫对苯酚的毒性反应比其他能通酸结合的同功酶，因而猫对苯酚的毒性反应比其他能通过葡萄糖醛酸结合解毒的动物敏感。过葡萄糖醛酸结合解毒的动物敏感。一、物种间遗传学差异：一、物种间遗传学差异：影响毒性作用的因素共48页，您现在浏览的是第14页!修复功能的个体差异：修复功能的个体差异：机体所有大分子在其损伤后都会出现相应的修复系统，其作用为将受损伤部位除去，再将空出部分按原样合成一个新的部分予以填补，使原有的结构和功能得以恢复。这些过程是由于不同功能的酶参与的。各种修复酶亦可能出现多态性，使修复功能出现明显个体差异。二、个体间遗传学差异：二、个体间遗传学差异：影响毒性
6、作用的因素共48页，您现在浏览的是第15页!三、宿主其它因素对于毒作用敏感性影响三、宿主其它因素对于毒作用敏感性影响 (一)健康状况(二)年龄 (三三)性性别别 (四四)生生活活方方式式 (五五)营营养养条条件件 年龄年龄年龄年龄毒作用毒作用毒作用毒作用代谢后毒代谢后毒性减弱性减弱代谢后毒代谢后毒性增强性增强酶活性酶活性幼年幼年成年成年老年老年影响毒性作用的因素共48页，您现在浏览的是第16页!第三节 环境因素 气象条件气象条件 季节或昼夜节律季节或昼夜节律 影响毒性作用的因素共48页，您现在浏览的是第17页!（二）气湿：（二）气湿：（二）气湿：（二）气湿：高气湿可造成冬季易散热，夏季不易散热
7、，增加机体体高气湿可造成冬季易散热，夏季不易散热，增加机体体温调节的负荷。高气湿伴高温可因汗液蒸发减少，使皮温调节的负荷。高气湿伴高温可因汗液蒸发减少，使皮肤角质层的水合作用增加，进一步增加经皮吸收的化学肤角质层的水合作用增加，进一步增加经皮吸收的化学物的吸收速度，并因化学物易粘附于皮肤表面而延长接物的吸收速度，并因化学物易粘附于皮肤表面而延长接触时间。触时间。（三）气压：（三）气压：（三）气压：（三）气压：一、气象条件一、气象条件影响毒性作用的因素共48页，您现在浏览的是第18页!第四节第四节 化学物的联合作用化学物的联合作用 （joint action joint action）两种以上化
8、学物同时或先后作用于机体时产生的两种以上化学物同时或先后作用于机体时产生的两种以上化学物同时或先后作用于机体时产生的两种以上化学物同时或先后作用于机体时产生的交互毒性交互毒性交互毒性交互毒性作用。有五种类型：作用。有五种类型：作用。有五种类型：作用。有五种类型：&相加作用相加作用相加作用相加作用(additive effect)(additive effect)&独立作用独立作用独立作用独立作用(independent effect)(independent effect)&协同作用协同作用协同作用协同作用(synergistic effect)(synergistic effect)&加强作
9、用加强作用加强作用加强作用（potentiationpotentiation）&拮抗作用拮抗作用拮抗作用拮抗作用(antagonistic effect)(antagonistic effect)影响毒性作用的因素共48页，您现在浏览的是第19页!化学物化学物A效应效应效应效应B B化学物化学物化学物化学物B B效应效应效应效应A A靶器官靶器官影响毒性作用的因素共48页，您现在浏览的是第20页!化学物化学物A效应效应效应效应B B化学物化学物化学物化学物B B效应效应效应效应A A靶靶B靶靶A影响毒性作用的因素共48页，您现在浏览的是第21页!化学物化学物化学物化学物A A效应效应效应效应B
10、 B化学物化学物化学物化学物B B效应效应效应效应A A靶器官靶器官化学物化学物化学物化学物C C C C效应效应C影响毒性作用的因素共48页，您现在浏览的是第22页!化学物化学物化学物化学物A A化学物化学物化学物化学物B B效应效应效应效应B B靶器官靶器官效应效应效应效应C C影响毒性作用的因素共48页，您现在浏览的是第23页!化学物化学物化学物化学物A A效应效应效应效应B B化学物化学物化学物化学物B B效应效应效应效应A A靶器官靶器官效应效应C影响毒性作用的因素共48页，您现在浏览的是第24页!n n一些物理因素与化学毒物共同作用于机体时，可影响化学物的毒性。例如，温度在30以上
11、时，酚和甲醛的联合毒性作用增强。紫外线照射不足和高温都可使机体对六氯苯的抵抗力降低，而最适剂量的紫外线照射，可提高机体对六氯苯的耐受性。噪声能增加耳毒性药物如卡那霉素对耳蜗的损害作用。一些能引起代谢低下、体温下降的毒物，在低温条件下毒性作用增加。影响毒性作用的因素共48页，您现在浏览的是第25页!一、化学结构化合物的化学结构化合物的化学结构化合物的理化性质化合物的理化性质化合物的化学活性化合物的化学活性化合物的化合物的生物活性生物活性影响毒性作用的因素共48页，您现在浏览的是第26页!HHHHHHCH3麻醉作用麻醉作用抑制造血机能抑制造血机能例11、取代基的影响影响毒性作用的因素共48页，您现
12、在浏览的是第27页!1、取代基的影响例例3 3 烷烃类的氢若为卤族元素取代时其毒性增强，对肝的毒作用增加；且取代愈多，毒性愈大，CH3Cl CH2Cl2 CHCl3 CCl4影响毒性作用的因素共48页，您现在浏览的是第28页!3 3、同系物的碳原子数和结构的影响：、同系物的碳原子数和结构的影响：烷、醇、酮等碳氢化合物，碳原子愈多毒性愈大(甲醇与甲醛除外)。但碳原子数超过一定限度时(一般为79个碳原子)，毒性反而下降(如戊烷毒性作用己烷庚烷，但辛烷毒性迅速减低)。影响毒性作用的因素共48页，您现在浏览的是第29页!5、与营养物和内源性物质的相似性 某些外源化学物结构与主动转运载体某些外源化学物结
13、构与主动转运载体的底物类似，可借助这些特异的载体系的底物类似，可借助这些特异的载体系统吸收。例如，尿嘧啶类似物抗癌药物统吸收。例如，尿嘧啶类似物抗癌药物氟尿嘧啶被嘧啶转运系统携带；铅在肠氟尿嘧啶被嘧啶转运系统携带；铅在肠管经钙转运系统主动吸收。管经钙转运系统主动吸收。影响毒性作用的因素共48页，您现在浏览的是第30页!1 1、溶解度、溶解度 毒物在水中的溶解度直接影响毒性的大小，水中溶解度越大，毒性愈大。如As2S3溶解度较As2O3小3万倍，其毒性亦小。影响毒性作用部位：如刺激性气体中在水中易溶解的氟化氢(HF)、氨等主要作用于上呼吸道，而不易溶解的二氧化氮(NO2)则可深入至肺泡，引起肺水
14、肿。脂溶性物质易在脂肪蓄积，易侵犯神经系统。影响毒性作用的因素共48页，您现在浏览的是第31页!3 3、挥发性、挥发性 有有些些有有机机溶溶剂剂的的LD50值值相相似似，即即其其绝绝对对毒毒性性相相当当，但但由由于于其其各各自自的的挥挥发发度度不不同同，所所以以实实际际毒毒性性可可以以相相差差较较大大。如如苯苯与与苯苯乙乙烯烯的的LC50值值均均为为45mgL，即即其其绝绝对对毒毒性性相相同同。但但苯苯很很易易挥挥发发，而而苯苯乙乙烯烯的的挥挥发发度度仅仅及及苯苯的的111，所所以以苯苯乙乙烯烯形形成成空空气气中中高高浓浓度度就就较较困困难难，实实际际上上比比苯苯的的危危害害性性为为低低。在在
15、慢慢性性毒毒性性试试验验时时，用用喂喂饲饲法法染染毒毒应应注注意意毒毒物物的的挥挥发发性性，毒毒物物加加入入饲饲料料中中可可因因挥挥发发而而减减低剂量。低剂量。影响毒性作用的因素共48页，您现在浏览的是第32页!4 4、比重：、比重：5 5、电离度和荷电性：、电离度和荷电性：影响毒性作用的因素共48页，您现在浏览的是第33页!例:除草剂除草剂2,4,5-2,4,5-三氯苯氧乙酸三氯苯氧乙酸(2,4,5-T)(2,4,5-T)，在早期对此化合物进行研究时，由于样本，在早期对此化合物进行研究时，由于样本中夹杂有相当量的四氯二苯中夹杂有相当量的四氯二苯-对位对位-二恶烷二恶烷(TCDD)(30mg/
16、Kg)(TCDD)(30mg/Kg)，此种杂质毒性非常大，急，此种杂质毒性非常大，急性经口性经口LDLD5050(雌大鼠雌大鼠)仅为仅为2,4,5-T2,4,5-T的雌大鼠经的雌大鼠经口口LDLD5050的的400400万分之一。因此，即使万分之一。因此，即使2,4,5-T2,4,5-T中中杂质含量很低杂质含量很低(低于低于0.5mg/kg)0.5mg/kg)，仍影响其毒，仍影响其毒性。性。2,4,5-T2,4,5-T的胚胎毒性是由于杂质所引起，的胚胎毒性是由于杂质所引起，而不是而不是2,4,5-T2,4,5-T本身所致。本身所致。影响毒性作用的因素共48页，您现在浏览的是第34页!影响毒性作
17、用的因素共48页，您现在浏览的是第35页!一、物种间遗传学差异：一、物种间遗传学差异：解剖、生理的差异：解剖、生理的差异：解剖、生理的差异：解剖、生理的差异：不同物种、种属、品系的动物的解剖、生理、遗传学不同物种、种属、品系的动物的解剖、生理、遗传学不同物种、种属、品系的动物的解剖、生理、遗传学不同物种、种属、品系的动物的解剖、生理、遗传学和代谢过程均有差异。例如，肝脏分叶，狗为和代谢过程均有差异。例如，肝脏分叶，狗为和代谢过程均有差异。例如，肝脏分叶，狗为和代谢过程均有差异。例如，肝脏分叶，狗为7 7 7 7叶，兔叶，兔叶，兔叶，兔5 5 5 5叶，叶，叶，叶，大鼠大鼠大鼠大鼠6 6 6 6
18、叶，小鼠叶，小鼠叶，小鼠叶，小鼠4 4 4 4叶，且大鼠无胆囊；大鼠和小鼠全年可发叶，且大鼠无胆囊；大鼠和小鼠全年可发叶，且大鼠无胆囊；大鼠和小鼠全年可发叶，且大鼠无胆囊；大鼠和小鼠全年可发情，狗只有在春秋两季两次发情；体细胞染色体的数目情，狗只有在春秋两季两次发情；体细胞染色体的数目情，狗只有在春秋两季两次发情；体细胞染色体的数目情，狗只有在春秋两季两次发情；体细胞染色体的数目狗为狗为狗为狗为78787878条，兔条，兔条，兔条，兔44444444条，大鼠条，大鼠条，大鼠条，大鼠42424242条，小鼠条，小鼠条，小鼠条，小鼠40404040条，人条，人条，人条，人46464646条。各种条
19、。各种条。各种条。各种动物的脉率随体重增加而降低。此外，以人心脏每分钟动物的脉率随体重增加而降低。此外，以人心脏每分钟动物的脉率随体重增加而降低。此外，以人心脏每分钟动物的脉率随体重增加而降低。此外，以人心脏每分钟输出量占总血量的比值为输出量占总血量的比值为输出量占总血量的比值为输出量占总血量的比值为1 1 1 1，则小鼠为，则小鼠为，则小鼠为，则小鼠为20202020，所以化学物从，所以化学物从，所以化学物从，所以化学物从血浆中清除的半衰期小鼠较人短，相同剂量的化学物对血浆中清除的半衰期小鼠较人短，相同剂量的化学物对血浆中清除的半衰期小鼠较人短，相同剂量的化学物对血浆中清除的半衰期小鼠较人短
20、，相同剂量的化学物对人体的作用时间比小鼠长。这可以部分解释人比小鼠对人体的作用时间比小鼠长。这可以部分解释人比小鼠对人体的作用时间比小鼠长。这可以部分解释人比小鼠对人体的作用时间比小鼠长。这可以部分解释人比小鼠对毒物更敏感。毒物更敏感。毒物更敏感。毒物更敏感。影响毒性作用的因素共48页，您现在浏览的是第36页!二、个体间遗传学差异：二、个体间遗传学差异：代谢酶的多态性：QQ相酶 1氧化代谢酶 (细胞色素P-450)2酯酶 3.环氧水化酶(epoxide hydrolase，EH)QQ相酶 1谷胱苷肽转移酶(GST)2其它相酶：硫转移酶(ST)、甲基转移酶(MT)、乙酰基转移酶(NAT)影响毒性
21、作用的因素共48页，您现在浏览的是第37页!受体与毒作用的敏感性：受体与毒作用的敏感性：蛋蛋白白质质对对于于各各种种外外源源化化学学物物包包括括毒毒物物的的辨辨认认、结结合合有有高高度度的的特特异异性性与与敏敏感感性性，结结果果会会影影响响到到外外源源化化学学物物的的生生物物活活性性。高高等等生生物物体体内内还还有有一一类类重重要要蛋蛋白白质质就就是是受受体体蛋蛋白白，它它是是毒毒作作用用的的靶靶分分子子，不不同同毒毒物物作作用用于于不不同同的的受受体体上上。受受体体本本身身可可产产生生变变异异，它它在在细细胞胞表表面面上上分分布布的的数数量量在在不不同同个个体体、不不同同的的生生理理状状态态
22、下下均均可可有有差差异异。对对这这些些变变化化对对于于毒毒作作用用敏敏感感性性所所产产生生的的影影响响，目目前前的的认认识识仍仍然然处处于于起起步步阶阶段段，但但它它的的重要性已逐渐显露出来。重要性已逐渐显露出来。二、个体间遗传学差异：二、个体间遗传学差异：影响毒性作用的因素共48页，您现在浏览的是第38页!（六）动物笼养形式（六）动物笼养形式n n动物笼的形式、每笼装的动物数、垫笼的草和其它因素也能影响某些化学物质的毒性。影响毒性作用的因素共48页，您现在浏览的是第39页!一、气象条件一、气象条件（一）温（一）温（一）温（一）温 度：度：度：度：5858种种化化合合物物在在不不同同环环境境温
23、温度度(8 8、2626和和3636)下下对对于大鼠于大鼠LDLD5050的影响的影响:n n5555种种化化合合物物在在3636高高温温环环境境下下毒毒性性最最大大，2626环环境境下下毒毒性性最最小小；引引起起代代谢谢增增高高的的毒毒物物如如五五氯氯酚酚，2,4-2,4-二二硝硝基基酚酚在在8 8毒性最低毒性最低;引起体温下降的毒物如氯丙嗪在引起体温下降的毒物如氯丙嗪在8 8时毒性最高。时毒性最高。影响毒性作用的因素共48页，您现在浏览的是第40页!二、季节或昼夜节律二、季节或昼夜节律 表表表表 不同种属的昼夜、季节节律不同种属的昼夜、季节节律不同种属的昼夜、季节节律不同种属的昼夜、季节节
24、律种属种属试试 剂剂给药时间给药时间毒作用表现毒作用表现小鼠小鼠 苯巴比妥苯巴比妥 2:00 Pm 2:00 Pm 睡眠时间最长睡眠时间最长 2:00 Am 2:00 Am 睡眠时间最短睡眠时间最短人人 水杨酸水杨酸 8:00 Am 8:00 Am 排出速度慢，体内停留时间排出速度慢，体内停留时间长长 8:00 Pm 8:00 Pm 排出速度快，体内停留时间排出速度快，体内停留时间短短大鼠大鼠 苯巴比妥钠苯巴比妥钠 春春 季季 睡眠时间最长睡眠时间最长 秋秋 季季 睡眠时间最短睡眠时间最短影响毒性作用的因素共48页，您现在浏览的是第41页!相加作用相加作用(additive effect)指多
25、种化学物指多种化学物同时存在同时存在时的毒效应为各化学物时的毒效应为各化学物分别分别作用作用时毒效应的总和。时毒效应的总和。例：例：甲拌磷甲拌磷与与乙酰甲胺磷乙酰甲胺磷 谷硫磷谷硫磷与与苯硫磷苯硫磷 谷硫磷谷硫磷与与敌百虫敌百虫 影响毒性作用的因素共48页，您现在浏览的是第42页!独立作用独立作用(independent effect)n n由由由由于于于于不不不不同同同同性性性性质质质质的的的的毒毒毒毒物物物物有有有有不不不不同同同同的的的的作作作作用用用用部部部部位位位位、不不不不同同同同的的的的靶靶靶靶子子子子，而而而而这这这这些些些些部部部部位位位位与与与与靶靶靶靶子子子子之之之之间间
26、间间在在在在功功功功能能能能关关关关系系系系上上上上不不不不密密密密切，因而切，因而切，因而切，因而出现各自不同的毒效应。出现各自不同的毒效应。出现各自不同的毒效应。出现各自不同的毒效应。影响毒性作用的因素共48页，您现在浏览的是第43页!协同作用协同作用(synergistic effect)(synergistic effect)n n多种化学物多种化学物多种化学物多种化学物同时存在同时存在同时存在同时存在时的毒效应时的毒效应时的毒效应时的毒效应超过超过超过超过各单个化学各单个化学各单个化学各单个化学物物物物分别作用分别作用分别作用分别作用时毒物效应的总和。时毒物效应的总和。时毒物效应的总
27、和。时毒物效应的总和。影响毒性作用的因素共48页，您现在浏览的是第44页!加强作用加强作用（potentiation effect）n n指指指指一一一一种种种种化化化化学学学学物物物物对对对对某某某某器器器器官官官官或或或或系系系系统统统统并并并并无无无无毒毒毒毒性性性性，但但但但与与与与另另另另一一一一种种种种化化化化学学学学物物物物同同同同时时时时或或或或先先先先后后后后暴暴暴暴露露露露时时时时使使使使其其其其毒毒毒毒性性性性效效效效应应应应增增增增强强强强，称为加强作用。称为加强作用。称为加强作用。称为加强作用。影响毒性作用的因素共48页，您现在浏览的是第45页!拮抗作用拮抗作用(an
28、tagonistic effect)(antagonistic effect)n n 多种化学物多种化学物多种化学物多种化学物同时存在同时存在同时存在同时存在时的毒效应时的毒效应时的毒效应时的毒效应低于低于低于低于各化合各化合各化合各化合物物物物分别作用分别作用分别作用分别作用时毒效应的总和时毒效应的总和时毒效应的总和时毒效应的总和 。影响毒性作用的因素共48页，您现在浏览的是第46页!联合作用的机制联合作用的机制n n由于目前的认识水平和研究方法的限制，目前对由于目前的认识水平和研究方法的限制，目前对由于目前的认识水平和研究方法的限制，目前对由于目前的认识水平和研究方法的限制，目前对于联合作用机制的了解尚不够充分，于联合作用机制的了解尚不够充分，于联合作用机制的了解尚不够充分，于联合作用机制的了解尚不够充分，目前只有一目前只有一目前只有一目前只有一些学说。些学说。些学说。些学说。 谢谢 大大 家家 ！影响毒性作用的因素共48页，您现在浏览的是第48页!