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1、新活素在急慢性心衰的应用主要内容1.心力衰竭简介2.新活素-作用机制3.新活素-临床应用4.新活素-药效经济学5.用药小结心力衰竭美国 65岁以上人群最常见住院原因每年50万新发病人数10,000,000住院人次120亿美元治疗费用3概念：在各种致病因素作用下，心脏收缩和或舒张功能障碍，心输出量绝对地或相对地不能满足机体组织代谢需要的病理过程。Rosamod.W,Heart disease and stroke statics-2007 update A report from AHA/ACC,circulation,2007心力衰竭-国内流行病学资料来源：中国心力衰竭流行病学调查及其患病率,
2、中华心血管病杂志,2003年,31(1):3-6.我国成年人心衰的总体患病率为0.9%目前35岁至74岁成年人中约有400万心衰患者4心肌重塑学说-Ventricular Remodeling20世纪90年代中期以后已认识到导致心力衰竭发生和发展的基本机制是心肌重塑神经激素学说心衰发病机制现代观点心功能不全与BNP心功能不全代偿期SNS/RAAS过度激活与 钠尿肽系统相对或绝对减弱，两大系统的失衡程度与心衰程度呈平行变化。BNP爆发式合成，迅速被诱导表达，外周清除受体下调；心脏泵血功能下降，缩血管神经激素系统激活，心室充盈压升高，进一步刺激心肌细胞合成释放BNP。BNP可与缩血管神经激素系统形
3、成对抗性调节，BNP分泌增加可抵抗或延缓体循环和肾血管收缩及其所引起的心脏前负荷增加和肾脏钠潴留。制衡过度应激反应，保护心脏。缩血管-抗利钠系统扩血管-利尿钠系统BNP利钠肽去甲肾上腺素心功能代偿期6心衰失代偿期BNP分泌虽被上调，但与机体过度应激反应相比，仍然存在严重的绝对或相对不足，难以代偿急剧恶化的血流动力学状态随着对BNP研究的深入，人们开始利用增加BNP浓度，发挥其生理活性作用来治疗心力衰竭。BNP利钠肽缩血管-抗利钠系统扩血管-利尿钠系统心衰失代偿血管紧张素 II醛固酮内皮素加压素去甲肾上腺素 心力衰竭-BNP相对/绝对不足7心力衰竭：治疗目的短期目标 改善患者的症状和稳定血液动力
4、学状态主要目的 降低再住院率和死亡率 目前用于治疗的三大类药物存在的某些缺点，使治疗遇到了困难。重组人脑利钠肽是突破心衰治疗瓶颈阶段的有前景的药物，临床研究结果已表明它们能够明显提高患者的临床改善机会。20072007年中国慢性心力衰竭治疗指南年中国慢性心力衰竭治疗指南陈鲁原陈鲁原.急性心力衰竭治疗的现状和进展急性心力衰竭治疗的现状和进展.中国处方药中国处方药.2006.7:16-19.2006.7:16-19.主要内容1.心力衰竭简介2.新活素-作用机制3.新活素-临床应用4.新活素-药效经济学5.用药小结新活素(重组人脑利钠肽 rhBNP)DNA基因重组技术、大肠杆菌为生产菌种制成的冻干粉
5、针剂32个氨基酸分子量：3464 Da与内源性脑利钠肽具有相同的氨基酸排序、空间结构和生物活性，并且具有相同的作用机制。DRIMKRGSSSSGLGFCCSSGSGQVMKVLRRHKPSrhBNP-作用机制GC=鸟苷酸环化酶;cGMP=环一磷酸鸟苷；GTP 三磷酸鸟苷；PKG-1=cGMP依赖蛋白激酶;RA=特异性A型利钠肽受体；RC C型利钠肽受体cGMPBNP中性肽链内切酶GCRARCcGMPGTP选择性的扩张血管、利尿排钠、拮抗神经内分泌、抗心脏重塑、心肌细胞保护PKG-1资料来源：Burnett JC Jr.J Hypertens.1999;17(suppl 1):S37S43.rh
6、BNP-药理作用迅速纠正血流动力学紊乱利钠排尿对K+及SCr无影响天然抗心脏重塑抑制神经内分泌系统过度激活一、一、迅速纠正血流动力学紊乱新活素迅速的纠正血流动力学紊乱。均衡地扩张动脉和静脉，降低心脏前、后负荷。一、一、迅速改善心衰患者血流动力学指标随机双盲对照试验研究*与基线比较 P 0.01 与基线比较 P 0.05HRRAPPCWPSVRCISVI对照组脑利钠肽6040200204060与基线比较的变化与基线比较的变化(%)*患者随机分组，连续静脉滴注4小时RAP=右房压力；PCWP:肺毛细血管楔压；SVR：体循环阻力；SVI：心博指数；CI：心脏指数资料来源：Abraham WT et
7、al.J Cardiac Fail.1998;4:3744.（美国心衰杂志）资料来源：Michaels AD et al.J Card Fail.2002;8(4 suppl 1):059.（美国加利福尼亚大学San Francisco医疗中心）体循环冠脉循环肺循环0510152025循环阻力降低比例（）25.023.06.0选择性血管扩张rhBNP可显著降低肺循环阻力、冠状动脉循环阻力，但对体循环阻力的影响相对较少。自身对照临床研究自身对照临床研究2002年，美国加利福尼亚州大学 San Francisco医疗中心进行的一项自身对照研究，观察在给予脑利钠肽(冲击剂量2.0g/kg,静脉滴注0
8、.01 g/kg/min)30分钟后，受试者体循环、冠脉和肺循环阻力降低的百分比。rhBNP明显扩张冠脉血管 给药前基线值 脑利钠肽给药后5分钟多普勒测定冠脉血管内血流图Andrew D.Michaels et al.Circulation.2003;107:2697-2701循环学杂志03年发表的一项对急性心肌梗死患者手术后使用BNP后对冠脉和心脏作用影响的研究。对冠脉直径和血流量的作用4.03.02.01.00603045150冠脉直径(mm)(mm)+15%(P=0.007)2.60.83.00.83.00.9基线值给药15min给药30min基线值给药15min 给药30min冠脉血流
9、量(mL/min)(mL/min)372550324935+35%(P=0.0073)Andrew D.Michaels et al.Circulation.2003;107:2697-2701对冠脉循环阻力和心肌耗氧量作用 冠脉循环阻力(mmHg min/mL)心肌耗氧量(ml/g/min)-23%-23%(P=0.019)(P=0.019)4.45.04.45.03.44.73.44.73.33.73.33.713.01.713.01.712.01.512.01.5-8.0%-8.0%(P=0.043)(P=0.043)5.001.02.03.04.0150105基线值给药15min 给药
10、30min基线值给药30minAndrew D.Michaels et al.Circulation.2003;107:2697-2701中国心力衰竭指南2014新活素推荐 新活素rh-BNP（a类，B级）：主要药理作用是扩张静脉和动脉(包括冠状动脉)，从而降低前、后负荷，故将其归类为血管扩张剂。实际上该药并非单纯的血管扩张剂，而是一种兼具多重作用的药物，有一定的促进钠排泄和利尿作用；还可抑制RAAS和交感神经系统。二、利钠排尿，对K+及SCr无影响资料来源：Marcus LS et al.Circulation.1996;94:3184-3189.尿钠(mEq/hr)尿量(mL/hr)尿钾(
11、mEq/hr)肌酐清除率(mL/min)0255075100125025507510001234对照脑利钠肽P0.05P0.05P0.05 rhBNP rhBNP明显扩张肾动脉直径(RAD)(RAD)静脉滴注静脉滴注 RAD 7.04mm负荷剂量负荷剂量 RAD 6.38mm基线基线 RAD(5.83mm)rhBNP显著增强速尿的利尿效果速尿速尿+脑利钠肽BL组：基线组Low组：速尿(1mg/kg/h)脑利钠肽 (2pmol/kg/min)，IV 45min时High组：速尿(1mg/kg/h)脑利钠肽 (10pmol/kg/min)，IV 45min时Rec组：上述连续两种剂量脑利钠肽 给药
12、后(90min)肾小球滤过率肾小球滤过率 尿量尿量 尿钠排泄尿钠排泄脑利钠肽能增加肾小球滤脑利钠肽能增加肾小球滤过率，显著增强常用利尿过率，显著增强常用利尿剂的利尿作用剂的利尿作用资料来源：Cataliotti et al.Circulation.2004;109:1680-16851.rh-BNP对入球小动脉的扩张作用大于对出球小动脉的作用，使得毛细血管内压增高，增大肾小球有效滤过面积。2.rh-BNP与肾小球系膜上的特异性A受体结合，舒张系膜细胞，增大肾小球有效滤过面积。3.rh-BNP能够多环节抑制缩血管神经激素，抑制醛固酮对水钠的重吸收作用，抑制加压素的抗利尿作用，降低血液中肾素和醛固
13、酮的浓度。4.rh-BNP抑制肾脏集合管和近曲小管对水钠的重吸收作用。作为利尿药物：IIB，B级（除常规利尿药物外获最高等级推荐药物）当出现利尿剂抵抗时，可应用增加肾血流的药物新活素，改善利尿效果和肾功能、提高肾灌注。三、抑制神经内分泌系统过度激活资料来源：Andrew J,Burger,et al.Congestive Heart Failure.2005;11(1):30-38.（美国充血性心力衰竭杂志）rhBrhBNPNP可显著抑制对肾素、醛固酮、去甲肾上腺素和内皮素可显著抑制对肾素、醛固酮、去甲肾上腺素和内皮素-1-1的过度分泌的过度分泌四、天然抗心脏重塑剂NppbNppbNppbNp
14、pb正常小鼠BNP基因缺失小鼠Npr+/+Npr1-/-Npr1-/-Npr1-/-Npr1-/-Npr+/+正常小鼠A受体基因缺失小鼠资料来源：资料来源：20002000年美国自然科学进展的动物研究报道年美国自然科学进展的动物研究报道 19971997年美国自然科学杂志年美国自然科学杂志敲掉小鼠染色体上的敲掉小鼠染色体上的BNPBNP基因，基因，与正常小鼠比较，观察心脏的纤维化增生情况。与正常小鼠比较，观察心脏的纤维化增生情况。敲掉敲掉A A受体基因，可观察到心脏肥厚、间质胶受体基因，可观察到心脏肥厚、间质胶原蛋白显著沉淀，并有心肌坏死。图原蛋白显著沉淀，并有心肌坏死。图F F为镜下为镜下放
15、大放大400400倍，出现大块心肌坏死组织。倍，出现大块心肌坏死组织。新活素-药代动力学起效时间 2-15 min最大药效时间 30 min生理半衰期t1/2 22 min独特的代谢/排泄途径C型受体分解失活(血管内皮细胞)中性肽链内切酶肾脏过滤清除(2%)主要内容1.心力衰竭简介2.脑利钠肽rhBNP药理作用3.新活素-临床应用4.新活素-药效经济学5.用药小结28脑利钠肽的指南收载脑利钠肽的指南收载美国2004年2月 美国临床治疗指导协会(ICSI)急性心衰伴肺水肿诊断治疗指南 2004年5月 美国医师继续教育协会(CME-TODAY)心肺病专业协会推荐急性心衰一线治疗2004年5月 美国
16、联邦健康服务基金会(UHS)急性心衰一线治疗药 2005年10月 美国ACC/AHA 收入慢性心衰指南2009年 美国ACC/AHA 收入成人心力衰竭诊断与治疗指南2013年 美国ACC/AHA 收入成人心力衰竭诊断与治疗指南欧洲2005年2月 欧洲心脏病学会急性心衰诊断治疗指南2005年5月 欧洲心脏病学会慢性心衰诊断治疗指南2008年 欧洲ESC急、慢性心衰诊断治疗指南2012年 欧洲ESC急、慢性心衰诊断治疗指南 中国：2010年首部急性心力衰竭诊断与治疗指南 2014年中国心力衰竭诊断和治疗指南推荐新活素治疗急性失代偿性心力衰竭、慢性心力衰竭急性发作的安全性和疗效的2160例IV期临床
17、试验胡大一,等.中华心血管病杂志,2011,39(4),305-308.IV期临床参与单位胡大一,等.中华心血管病杂志,2011,39(4),305-308.IV期临床试验方案 用药方法：所有患者均接受常规治疗（包括利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂等），在此基础上，随机分配到各试验组的患者先分别给予负荷剂量（静脉推注3-5min）,再以维持剂量持续给药（持续静脉滴注24或48h）。胡大一,等.中华心血管病杂志,2011,39(4),305-308.IV期临床试验结果2160例疗效评价患者呼吸困难均显著改善（P0.01）用药后，PCWP显著降低（P0.05）用药24h后，尿量较基线增加76.59%
18、（P0.01）给药后、给药后30天，患者LVEF显著增加12.08%用药57天，NT-proBNP较基线显著下降40.29%（P0.01）胡大一,等.中华心血管病杂志,2011,39(4),305-308.IV期临床试验结果2160例疗效评价本研究中，新活素用药24h，87.37%患者全身症状得到缓解胡大一,等.中华心血管病杂志,2011,39(4),305-308.89.42%83.68%87.76%83.88%IV期临床试验结果2160例疗效评价本研究30天内总体再住院率为5.6%，低于2004年美国Adhere报道的心衰患者30天内再住院率20%；30天总体病死率为9.4%，低于2007
19、年中国慢性心衰指南报道的院内病死率12.3%；各组间患者再住院率、病死率无显著性差异。胡大一,等.中华心血管病杂志,2011,39(4),305-308.IV期临床试验结果2160例安全性评价低血压总发生率为1.44%；治疗结束时，0.015g(24h)组肌酐较基线显著下降；治疗5-7天后，其他给药组与基线相比，肌酐显著改善（P0.05）；胡大一,等.中华心血管病杂志,2011,39(4),305-308.IV期临床试验结论新活素迅速降低患者PCWP，有效改善患者血流动力学；用药30min起显著缓解呼吸困难，改善全身症状；与利尿剂合用可显著增加尿量；显著降低患者NT-proBNP水平，改善治疗
20、及预后；低血压发生率为1.44%，低于说明书中的1.9%；不影响患者肾功能，研究观察到降低患者肌酐水平的现象本研究的患者再住院率及死亡率均低于报道，值得进一步深入探讨。VMAC试验试验 脑钠肽缓解呼吸困难疗效与硝酸甘油相当，但脑钠肽起效速度更快 JAMA Vol.287,pp.1531-1540,2002（美国医学会杂志）FUSION试验试验与标准治疗相比，脑钠肽治疗组患者医院外生存时间更长高危心衰患者接受脑钠肽治疗后，死亡、再住院病例数更少（P0.05）American Heart Journal Vol.9,pp.209216,2004（美国心脏杂志）PRECEDENT试验试验 脑钠肽治疗
21、ADHF住院病人较多巴酚丁胺更安全,尤其对于有心动过速、严重的房性和室性心律不齐病史，以及容易出现室性异位心律的患者 American Heart Journal Vol.144,No.6 pp.1102-1107,2002.（美国心脏杂志）新活素治疗急性心力衰竭国外临床研究BELIEVE试验试验 脑利钠肽在急性心肌梗死后24小时内连续静脉滴注72小时，随访4周后，与给药前比较，左室舒张末期容积指数及左室收缩末期容积指数均有统计学显著性；显著改善心脏功能，延缓心脏重塑。Heart Vol.95,pp.13151319,2009 PROACTION试验试验急诊早期应用脑利钠肽可以显著降低心衰患者
22、30天内再住院率，可以显著降低心衰患者30天内总住院天数以及再住院天数。急诊应用脑利钠肽不会增加不良事件的发生率，并且不会显著增加患者的医疗花费。The Journal of Emergency Medicine,Vol.29,No.3,pp.243252,2005 （急诊医学杂志）新活素治疗急性心力衰竭国外临床研究主要内容1.心力衰竭简介2.脑利钠肽rhBNP药理作用3.新活素-临床应用4.新活素-药效经济学5.用药小结(Impact of Nesiritide on Health Care Resources Utilization and Complications in Patient
23、s With Decompensated Heart Failure)脑利钠肽降低慢性心衰病人消耗国家卫生资源的作用N=216,美国国立医院Thomas L,et INHECRUC 试验rhBNP可减少合并治疗药物的使用，缩短用药时间INHECRUC-药物经济学分析rhBNP缩短患者心脏监护时间，降低不良事件发生率INHECRUC-药物经济学分析心衰患者，使用脑利钠肽治疗 明显缩短心脏监护时间(P=0.03)出院后90天内再住院率和死亡率有下降趋势（P=0.07）降低致死性不良反应发生率(P0.05)降低心衰患者对卫生资源的消耗和利用INHECRUC-药物经济学分析主要内容1.心力衰竭简介2.
24、脑利钠肽rhBNP药理作用3.新活素-临床应用4.新活素-药效经济学5.用药小结1.WHAT-新活素是什么？新活素 冻干重组人脑利钠肽，国内唯一人脑利钠肽制剂与内源性脑利钠肽具有相同的氨基酸排序、空间结构和生物活性，因此具有相同的作用机制被归为血管扩张剂，但并非单纯的血管扩张剂，而是一种兼具、利尿、抑制RAAS和交感神经系统多重作用，阻滞急性心衰演变中的恶性循环。DRIMKRGSSSSGLGFCCSSGSGQVMKVLRRHKPS2.WHO-谁适用于新活素？急性左心衰慢性心衰急性失代偿急性冠脉综合征高血压急症急性重症心肌炎慢性心衰的长期应用注意注意注意注意对新活素对新活素过敏过敏的患者的患者禁
25、用禁用对于对于心源性休克心源性休克或或收收缩压缩压90mmHg90mmHg的患的患者纠正以上现象后方者纠正以上现象后方可使用可使用新活素在心内科适用于以下患者3.HOW-如何使用新活素？通常与利尿剂合用，能迅速缓解患者的呼吸困难、显著增加利尿剂的利尿效果，改善因RAAS系统激活引起的利尿剂抵抗，轻、中度肾功能不全的病人使用不受限；推荐用法用量：负荷剂量：1.5g/kg，3-5分钟缓慢、匀速推注；维持剂量速率：0.010-0.015g/kg/min，3-7天。给药：先予以负荷剂量，再使用维持剂量（SBP100-120mmHg之间者，可采用半负荷剂量或者不给予负荷剂量），为保证药物稳定性，建议每支
26、新活素单独配制安全性：外源性补充BNP，安全性高，主要不良反应：低血压（发生率1.9%），处理措施：减量、停用或加用多巴胺；新活素-配制方法新活素换算可向业务员索取新活素剂量速查卡以60kg患者，1.5 g/kg负荷剂量，0.015 g/kg/min维持剂量为例1)取新活素1支，溶于50ml稀释液中。2)参照患者体重，查出对应的负荷剂量体积和维持滴注速率3)取负荷体积9ml，3-5min缓慢推注4)剩余药液按照5.4ml/h 持续滴注5)每支药物使用完毕，再单独配置。患者须连续滴注2472h4.WHEN-什么时候可用新活素？2007年，美国ADHERE注册研究：ADHERE研究与ASCEND试
27、验均表明ADHF患者早期进行脑利钠肽静脉输注可改善预后，缩短住院时间5、对待生命要认真，对待生活要活泼。3、如果你想攀登高峰，切莫把彩虹当作梯子。3.那些原本想要费尽心机忘掉的事情，原来真的就那么忘了。10、宁愿辛苦一阵子，不要辛苦一辈子。1、要跟成功者有同样的结果，就必须采取同样的行动。19、胜利女神不一定眷顾所有的人，但曾经尝试过，努力过的人，他们的人生总会留下痕迹!6、人生要成沉淀，要有定力，一个人定力不够会浮躁。6.如果理智的分析都无法支持自己做决定的时候，就交给心去作主吧!18、生活中的许多事，并不是我们不能做到，而是我们不相信能够做到。15、总有一个人他教会你成长，然后又独自离开。14、你战胜苦难，它就是你的财富;苦难战胜你，它就是你的屈辱。5、对待生命要认真，对待生活要活泼。9、用心观察成功者，别老是关注失败者。1、要跟成功者有同样的结果，就必须采取同样的行动。2.满世界都是绿的，活力四射，除了我，懒的被忽略，所以忘记了春天的味道。14、攀登者智慧和汗水，构思着一首信念和意志的长诗。12.任何一个傻瓜都会引诱一个姑娘;但是知道怎样离开她只有成熟男人才能做到。15.真诚并不意味着要指责别人的缺点，但意味着一定不恭维别人的缺点。9.我们可以躲开大家，却躲不开一只苍蝇。生活中使我们不快乐的常是一些芝麻小事。