药代动力学总论课件.pptx

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1、Basic pharmacokinetics高晓霞高晓霞中医药现代研究中心中医药现代研究中心2013.10主要内容主要内容药代动力学总论药代动力学总论房室模型计算房室模型计算生物样品测定方法学验证生物样品测定方法学验证相关软件介绍相关软件介绍专题专题血清药物化学血清药物化学生物利用度与生物等效性生物利用度与生物等效性药动学药动学-药效学相关性研究药效学相关性研究药物代谢与代谢组学结合研究药物代谢与代谢组学结合研究作业作业考试考试文献讲读文献讲读英文英文二区以上，如二区以上，如CDM、DMD（降（降3区）等区）等药物代谢等相关内容文章药物代谢等相关内容文章顶级杂志不相关也可，如顶级杂志不相关也可

2、，如Nature、Science、Cell等等What is pharmacokinetics?Pharmacokinetics is the mathematics of the time course of Absorption,Distribution,Metabolism,and Excretion(ADME)of drugs in the body.药物代谢动力学药物代谢动力学是是定量研究定量研究药物在生物体内吸收、药物在生物体内吸收、分布、代谢和分布、代谢和排泄排泄规律，并运用规律，并运用数学原理数学原理和方法阐和方法阐述述血药浓度血药浓度随时间变化的规律的一门学科随时间变化的规律

3、的一门学科 Definition 体内药物体内药物浓度随时浓度随时间变化的间变化的动力学规动力学规律律药物体内处置药物体内处置(Disposition)吸收吸收(Absorption)分布分布(Distribution)代谢代谢(Metabolism)排泄排泄(Excretion)从给药部位进入全身循环从给药部位进入全身循环(1)口服给药口服给药(Oral ingestion)吸收部位吸收部位l停留时间长，经绒毛吸收面积大停留时间长，经绒毛吸收面积大l毛细血管壁孔道大，血流丰富毛细血管壁孔道大，血流丰富lpH5-8，对药物解离影响小，对药物解离影响小主要在小肠主要在小肠1吸收吸收(Absorp

4、tion)胃肠道各部位吸收面积胃肠道各部位吸收面积(m2)l口腔口腔 0.5-l.0l直肠直肠 0.02l胃胃 0.1-0.2l小肠小肠 100l大肠大肠 0.04-0.07Fick扩散律扩散律（Ficks Law of Diffusion）流量流量(单位时间分子数单位时间分子数)=面积面积 通透系数通透系数厚度厚度首过消除首过消除(First pass eliminaiton)代谢代谢代谢代谢粪粪作用部位作用部位检测部位检测部位肠壁肠壁门静脉门静脉药物经肝静脉药物经肝静脉入全身循环入全身循环上腔静脉上腔静脉药物经肝门静药物经肝门静脉入肝脏脉入肝脏小肠吸收药物小肠吸收药物 （2）肌肉注射和皮下

5、注射）肌肉注射和皮下注射(Intramuscular and subcutaneous injection)被动扩散过滤被动扩散过滤 吸收快而全吸收快而全（3）呼吸道吸入给药呼吸道吸入给药(Inhalation)气体和挥发性药物（全麻药）直接进入气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速。因为：肺泡，吸收迅速。因为：肺泡表面积肺泡表面积100-200m2血流量大血流量大(肺毛细血管面积肺毛细血管面积80 m2)（4）经皮给药）经皮给药(Transdermal)脂溶性药物可通过皮肤进入血液。脂溶性药物可通过皮肤进入血液。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。改善吸收的方法？改

6、善吸收的方法？剂型与给药途径剂型与给药途径口服口服注射：注射：蛋白等生物药蛋白等生物药口服口服舌下含片：舌下含片：硝酸甘油硝酸甘油减小毒副反应减小毒副反应普通片剂普通片剂肠溶片：肠溶片：阿司匹林、双氯芬酸钠阿司匹林、双氯芬酸钠药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位2分布分布(Distribution)Free drugBoundDrugMetabolitesReceptorFreeboundTissueFreeboundExcretionBlood脂溶度脂溶度 局部局部 pH 和药物离解度和药物离解度毛细血管通透性毛细血管通透性组织通透性组织通透性

7、转运蛋白量转运蛋白量血流量和组织大小血流量和组织大小 血浆蛋白和组织结合血浆蛋白和组织结合Factors modulating drug distribution血浆蛋白结合血浆蛋白结合(Plasma protein binding)Reversible equilibriumReversible equilibriumSaturableSaturableDP:Non-permeableNonspecific&competitiveNonspecific&competitiveDPPTKD+DDDP DP KDPlasma proteins nAlbumin:Weak acids nalpha

8、-acid glycoprotein:Weak basesEffects of plasma protein binding nFree fraction:active,excreted,metabolizednthe more binding,the less active drug nthe more binding,the less excreted and metabolized:“longer half-life”Drug A:1000 molecules 99.9%bound 1 molecules free100-fold increase in free pharmacolog

9、ically active concentration at site of action.Effective TOXIC+Drug B with 94%bound 90.0%bound100 molecules freeDrug interaction of plasma protein binding血脑屏障血脑屏障(Blood-brain barrier,BBB)由毛细血管由毛细血管壁和壁和N胶质细胶质细胞构成胞构成胎盘将母体与胎儿血液分开，也起屏障作用，胎盘将母体与胎儿血液分开，也起屏障作用，故称胎盘屏障。故称胎盘屏障。药物通过胎盘的转运方式主要是简单扩散。药物通过胎盘的转运方式主要是

10、简单扩散。大多数药物均能进入胎儿。大多数药物均能进入胎儿。胎盘屏障胎盘屏障（Placental barrier）分布的指导分布的指导区分疾病部位给药区分疾病部位给药抗生素、消炎：上呼吸道感染、牙疼、脑膜炎、抗生素、消炎：上呼吸道感染、牙疼、脑膜炎、一般伤口、胃肠道疾病一般伤口、胃肠道疾病肝肾毒性评估肝肾毒性评估代谢、排泄的主要途径代谢、排泄的主要途径靶向制剂靶向制剂增强药物在靶部位的药效、减小药物毒性增强药物在靶部位的药效、减小药物毒性3.代谢（生物转化代谢（生物转化)Metabolism,Biotransformation代谢部位：代谢部位：主要在肝脏，主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾其

11、它如胃肠、肺、皮肤、肾Phase I药物药物结合结合药物药物无活性无活性 活性活性 或或 药物药物亲脂亲脂 亲水亲水 排排 泄泄氧化、还原、水解引氧化、还原、水解引入或脱去基团入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)Phase II结合结合结合结合内源性葡萄糖苷酸、内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸与药物或硫酸、醋酸与药物或I期反应代谢物结合期反应代谢物结合代谢步骤和方式代谢步骤和方式药物氧化代谢药物氧化代谢(Oxidation)CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYP enzymesCYP 2

12、D6 细胞色素细胞色素P450单氧化酶系单氧化酶系l药酶诱导药酶诱导(Induction)：苯巴比妥、利福平，环境苯巴比妥、利福平，环境污染物等污染物等自身耐受性自身耐受性(引起耐药引起耐药)交叉耐受性交叉耐受性(同一药物代同一药物代谢酶的底物谢酶的底物)l药酶抑制药酶抑制(Inhibition)：西米替丁、普罗地芬等竞争代谢途径而导致药西米替丁、普罗地芬等竞争代谢途径而导致药物代谢酶被抑制。物代谢酶被抑制。药物代谢酶的活性可被诱导或抑制药物代谢酶的活性可被诱导或抑制 无诱导无诱导苯巴比妥诱导苯巴比妥诱导苯并芘诱导苯并芘诱导氯苯唑胺氯苯唑胺(骨松药骨松药)浓度（浓度（g/g组织）组织）时间（小

13、时）时间（小时）大鼠，注射诱导剂大鼠，注射诱导剂2次次/日日 4日日代谢的指导代谢的指导新药的发现新药的发现代谢物活性与毒性测定代谢物活性与毒性测定非那西丁、对乙酰氨基酚（扑热息痛）非那西丁、对乙酰氨基酚（扑热息痛）减少代谢、减小肝肾组织负担减少代谢、减小肝肾组织负担药物合用药物合用种族差异、家族差异种族差异、家族差异代谢酶活性差异指导用药代谢酶活性差异指导用药排泄途径：排泄途径：肾脏肾脏(主要主要)消化道消化道肺肺皮肤皮肤唾液唾液乳汁等乳汁等4.排泄（排泄（Excretion)Filtration Active secretion ReabsorptionAcid Base99%of H20

14、+Lipid solubledrugsPlasma flow650ml/minGlomerular Fitration Rate(GFR):125ml/minUrine1ml/min药物经肾脏排泄的方式药物经肾脏排泄的方式LiverGutFeces excretionPortal vein胆汁排泄胆汁排泄(Biliary excretion)&肝肠循环肝肠循环(Enterohepatic recycling)Bile duct消消 化化 道道 排排 泄泄 排泄的指导药物开发氨苄西林与丙磺舒合用，竞争肾小管重吸收体内药物的药量体内药物的药量-时间关系时间关系Time course of drug

15、 concentration第二章第二章第第 三三 节节 一、单次给药一、单次给药 0204060801001200246810Time(min)Plasma aspirin concentration(mg/L)CmaxTmax单次静脉注射单次静脉注射单次口服单次口服hrsPlasma concentrationAUCArea under curve峰浓度（峰浓度（Cmax）一次给药后的最高浓度 此时吸收和消除达平衡曲线下面积（曲线下面积（AUC）单位：ngh/mL 反映药物体内总量达峰时间（达峰时间（Tmax）给药后达峰浓度的时间给药后达峰浓度的时间,多为多为2（1-3）hrs二、多次给药

16、二、多次给药 Constant repeated administration of drugs 稳态血药浓度稳态血药浓度(Steady-state concentration)多次给药旨在稳态血药浓度达有效浓度范围多次给药旨在稳态血药浓度达有效浓度范围:MTCCssMECCss-max MEC需需4-5 half-life药物在体内积蓄和从体内消除时程药物在体内积蓄和从体内消除时程 87.5%94%97%药物消除动力学药物消除动力学Elimination Kinetics第二 章第第 四四 节节 体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化 一级消除动力学一级

17、消除动力学(First order elimination kinetics)n=1 dC/dt=-kC零级消除动力学零级消除动力学(Zero order elimination kinetics)n=0 dC/dt=kdC/dt=-kCnk：消除速率常数消除速率常数(Rate constant for elimination)血浆药物浓度血浆药物浓度时间时间零级零级一级一级零级零级一级一级低浓度低浓度 (10mg/L):零级零级 混混 合合 速速 率率 动动 力力 学学 药物代谢动力学重要参数药物代谢动力学重要参数Important Parameters in Pharmacokinetic

18、s 第二 章第第 五五 节节 血浆药物浓度消除一半所需时间血浆药物浓度消除一半所需时间一、消除半衰期（一、消除半衰期（Half-life,T1/2）零级消除动力学零级消除动力学:t1/2=0.5 C0/k一级消除动力学一级消除动力学:t1/2=0.693/Ket1/2t1/2t1/2t1/2t1/2Slope(斜率斜率)=-Ke/2.303时间（时间（h）时间（时间（h）血浆药物浓度血浆药物浓度血浆药物浓度血浆药物浓度单位时间消除药量与浓度成正比单位时间消除药量与浓度成正比半衰期不随浓度而变半衰期不随浓度而变单位时间消除药量不变单位时间消除药量不变半衰期随浓度而变半衰期随浓度而变半半 衰衰 期

19、期（Half-LifeHalf-Life）血浆药物浓度或体内药物总量减少1/2所需时间，反映药物消除过程。T1/2 0.693/kT1/2停停药后体内残留量药后体内残留量150%312.553.125TIME TERMS(UNIT:TIME)t Tt t0ttmaxtdurttime since administration of doseduration of zero-order inputtime since cessation of zero-order inputlag timeelimination half-life(“biological half-life”)time whe

20、n maximum amount or concentration occursduration of effective pharmacological responsedosing interval(greek theta)单位时间内机体清除药物的速率。单位时间内机体清除药物的速率。单位时间内多少容积血浆中的药物被清单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能除，反映肝肾功能 单位：单位：L/h或或ml/min CL=CL肾脏肾脏CL肝脏肝脏CL其它其它 计算公式：计算公式：CL=D/AUC二、消除率（二、消除率（Clearance，CL）体内药物总量和血浆药物浓度之比体内药物总量和

21、血浆药物浓度之比 VdDC 三、表观分布容积（三、表观分布容积（Volume of distribution）设想药物均匀分布于各种组织与体液，且浓度与血设想药物均匀分布于各种组织与体液，且浓度与血液中相同，在这种假设条件下药物分布所需容积。液中相同，在这种假设条件下药物分布所需容积。数学概念，并不代表具体的生理空间。数学概念，并不代表具体的生理空间。给药剂量或体内药物总量与血药物浓度的比例常数给药剂量或体内药物总量与血药物浓度的比例常数 DrugVolume(L/70kg)阿的平（阿的平（Mepacrine）40000氯喹（氯喹（Chloroquine）17000苯丙胺（苯丙胺（Amphet

22、amine）300普萘洛尔（普萘洛尔（Propranolol）250氨茶碱（氨茶碱（Theophylline）30甲苯磺丁脲（甲苯磺丁脲（Tolbutamide）6血浆血浆 3 L细胞间液细胞间液 12 L细胞内液细胞内液 27 L体液总量、组成和药物体液总量、组成和药物Vd的关系的关系Acidic drugsBasic drugsAmphoteric drugs Neutral drugs碱性药物因在组织内碱性药物因在组织内蓄积而致高蓄积而致高VdVd值值部分常用药物的部分常用药物的Vd总体液：总体液：42 Ll 推测药物在体内的分布范围推测药物在体内的分布范围 Digoxin：0.5mg

23、0.78 ng/ml Vd=645 L主要分布于肌肉（包括心肌，其浓主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓度为血浓30倍）和脂肪组织倍）和脂肪组织l 计算用药剂量：计算用药剂量：Vd=D/CVd的临床应用意义的临床应用意义VOLUME TERMS(UNIT:VOLUME)Vd apparent volume of unchanged drug distribution in compartmentVm apparent volume of metabolite distribution in compartmentVw physiological volume of plasma water

24、药物到达全身血循环内的相对量和速度药物到达全身血循环内的相对量和速度2.吸收速度：吸收速度：比较比较 Tmax l 绝对生物利用度绝对生物利用度：F=100%AUC血管外血管外AUC静注静注 不同制剂不同制剂AUC比较比较 F=(AUC受试制剂受试制剂 AUC标准制剂标准制剂)100%四、生物利用度（四、生物利用度（Bioavailability）1.吸收相对量吸收相对量l 相对生物利用度相对生物利用度：同一受试人群口服0.5mg 地高辛（digoxin）A制药公司产品制药公司产品 B制药公司生产的制药公司生产的两批产品两批产品1.10 Pharmacokinetic SymbolismAMO

25、UNT TERMS(UNIT:MASS)D dose(or maintenance dose)CONCENTRATION TERMS(UNITS MASS/VOLUME)Cb concentration of drug in blood at any timeCp concentration of drug in plasma at any timeCm Concentration of metabolite in plasma(or blood)at any time(Cp)ss “average”steady-state concentration of drug in plasma du

26、ring a dosing interval(Cp)max maximum concentration of drug in plasma(Cp)min minimum concentration of drug in plasmaMEC minimum effective concentration of drug or metaboliteMTC minimum toxic concentration of drug or metabolite多剂量给药的有关参数多剂量给药的有关参数lCss,max=F D/Vd(1-e-)lCss,min=F D e-/Vd(1-e-)lCss,avg(

27、Cp)=AUCss/=(F D/CL)/lDF(%)=(Css,max-Css,min)/Css,avg=AUC(Css,av之上）之上）AUC(Css,av之下）之下）浓度浓度给药间隔时间（给药间隔时间（h)AUCssAUC(单剂量单剂量)AUC(1,t)小时小时浓度浓度Css,maxCss,minRATE CONSTANT TERMS(UNIT:RECIPROCAL（倒数）倒数）TIME(*),MASS/TIME(*)K ke Kd,Ki apparent first-order rate constant for elimination,Summation of all the ways

28、 the drug is eliminated(*)ka apparent first-order rate constant for absorption(*)ku,kr apparent first-order rate constant for urinary(renal)excretion of unchanged drug(*)km apparent first-order rate constant for metabolism of unchanged drug(*)k0 zero-order input rate constant(*)CLEARANCE TERMS(UNITS

29、:VOLUME/TIME)Cl total body clearance(TBC)Clr renal clearance(RC)Clm metabolic clearance(MC)Clcr creatinine clearanceClH hepatic clearance(HC)n单位时间内有多少毫升血中的药物被清除单位时间内有多少毫升血中的药物被清除n正确估算药物从正确估算药物从体内消除速度体内消除速度的唯一参数的唯一参数 总清除率总清除率（CLCL,Total body c1earance,Total body c1earance）OTHER TERMSAUC area under th

30、e plasma concentration-time curve(units:time*mass/volume)AUMC area under the first moment of the plasma concentration-time curve(units:time2 mass volume)MRT Mean Residence Time(units:time)MAT Mean Absorption Time(units:time)E intensity of pharmacological effectEmax maximum intensity of pharmacologic

31、al effectF fraction of administered dose ultimately absorbedAUC0 指药物从零时间至所有原指药物从零时间至所有原形药物全部消除这一段时间的药形药物全部消除这一段时间的药-时时曲线下总面积，反映药物进入血循曲线下总面积，反映药物进入血循环的总量环的总量 药药-时曲线下面积时曲线下面积（AUCAUC）计计 算算 方方 法法方法一：方法一：根据根据 A、B、各值计算各值计算方法二：方法二：梯形面积法（梯形面积法（trapezoidal rule）TimeBlood Drug Concentration(mg/L)Area 1Area 2A

32、UC0：以以最最小小二二乘乘法法先先求求，再再按下式算出按下式算出AUC0=AUC0n+Cn/总面积各间隔时间内梯形面积和总面积各间隔时间内梯形面积和AUC0n=(1/2)(C1+C2)(t2-t1)+(1/2)(C2+C3)(t3-t2)+(1/2)(Cn-1+Cn)(tn-tn-1)CHAPTER 2Mathematics ReviewBASIC MATHEMATICAL SKILLS OBJECTIVES1.Given a data set containing a pair of variables,the student will properly construct(III)var

33、ious graphs of the data.2.Given various graphical representations of data,the student will calculate(III)the slope and intercept by hand as well as using linear regression.3.The student shall be able to interpret(V)the meaning of the slope and intercept for the various types of data sets.4.The stude

34、nt shall demonstrate(III)the proper procedures of mathematical and algebraic manipulations.5.The student shall demonstrate(III)the proper calculus procedures of integration and differentiation.6.The student shall demonstrate(III)the proper use of computers in graphical simulations and problem solvin

35、g.7.Given information regarding the drug and the pharmacokinetic assumptions for the model,the student will construct(III)models and develop(V)equations of the ADME processes using LaPlace Transforms.8.The student will interpret(IV)a given model mathematically.9.The student will predict(IV)changes i

36、n the final result based on changes in variables throughout the model.10.The student will correlate(V)the graphs of the data with the equations and models so generated.A10n Where A is a value between 1 and 10,and n is a positive or negative integerAEn2.28E4=2.28 104=22800有效数字有效数字An where A is a numb

37、er,which may be positive or negative,and n is the index,which may be positive or negative.Multiplication（乘法）（乘法）AnAm=An+m AnBm=（A/B）n Bn+m(b)Division（除法）（除法）An/Am=An-mAn/Bm=（A/B）n Bn-mRaising to a Power（幂）幂）(An)m=Anm(i)Negative IndexAn=1/An(ii)Fractional IndexA1/n=nA(iii)Zero IndexA0=1 LOGARITHMS（对数

38、）（对数）A=10nLog(A)=nNATURAL LOGARITHMSe=2.7182818ln(A)=2.303log(A)log(A)=0.4343ln(A)(a)Multiplication:To multiply NM,where N=en,and M=em;NM=enem=en+mln(NM)=n+mln(NM)=ln(N)+ln(M)(b)Divisionln(N/M)=ln(N)-ln(M)(c)Number Raised to a Powerln(Nm)=mln(N)(i)Number Raised to a Negative Powerln(N-m)=-mln(N)=mln

39、(1/N)(ii)Number Raised to a Fractional Powerln(mN)=ln(N1/m)=1/mln(N)(iii)Logarithm of Unityln(1)=log(1)=02.3 Calculus2.3.2 NON-LINEAR GRAPHS2.3.3 SLOPE OF NON-LINEAR GRAPH2.3.4 VALUE OF THE SLOPE2.3.5 DIFFERENTIATION FROM FIRST PRINCIPLES2.4 Graphs2.4.1 GRAPHICAL CONVENTIONS2.4.2 STRAIGHT LINE GRAPHS药物浓度药物浓度效效应应100%100%