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1、恶性肿瘤与血栓的形成恶性肿瘤与血栓的形成病例讨论 病例，男，46岁，主要为低热、咳血两周。经CT及支气管镜诊断为非小细胞肺癌（NSCLC)。给予健泽及顺泊化疗（GC方案）共进行二个疗程。停疗后四天突然发生胸痛、呼吸困难。经上呼吸机治疗无效死亡。进行局部解剖死因：肺静脉栓塞。主要内容一、血栓的概念二、血栓与恶性肿瘤的关系三、恶性肿瘤患者发生血栓的机制四、恶性肿瘤引起血栓的临床表现五、血栓的诊断六、恶性肿瘤并发血栓的抗栓治疗七、癌症病人如何预防静脉血栓一、血栓的概念血栓形成是指人体或血栓形成是指人体或动物在存活期间因某动物在存活期间因某些诱因，血液有形成些诱因，血液有形成分在循环血中发生异分在循环
2、血中发生异常的血凝块，或者在常的血凝块，或者在心脏内壁或血管壁上心脏内壁或血管壁上发生血液沉积物发生血液沉积物.对血栓形成的概念，对血栓形成的概念，已广及全身组织器官，已广及全身组织器官，不再局限于心肌梗死，不再局限于心肌梗死，深部静脉血栓形成或深部静脉血栓形成或脑血管血栓形成等病脑血管血栓形成等病变。变。各种血栓肺动脉血栓肺静脉脉血栓肺栓塞各种血栓脑血栓脑梗塞脑梗塞，就是由于脑血管中的脂质等特质阻塞脑血管，或者心脏瓣膜脱落随着血液流入脑血管，从而造成脑血管阻塞，导致脑组织缺血缺氧甚至细胞坏死的一种严重危险中老年人健康的脑血管意外疾病。脑梗塞从发病部位及程度上可以大体分为以下四个症型，即：血栓
3、性脑梗塞（脑血栓）、栓塞性脑梗塞（脑栓塞）、腔隙性脑梗塞（脑腔梗）、多发性脑梗塞。所以，脑梗塞与脑血栓是一回事，脑血栓只不过是脑梗塞其中的一种症型。各种血栓下肢静脉血栓腹腔动脉瘤浅表静脉血栓各种血栓血栓性外痔肾静脉血栓各种血栓动脉粥样硬化形成血栓右肺动脉血栓颈内动脉血栓二、血栓与恶性肿瘤的关系1865年年Troussea提出提出“无论有无炎症，肿无论有无炎症，肿 瘤患者的血液均易发生凝血的观点瘤患者的血液均易发生凝血的观点”1878年年Biuroth发现在血栓中存在恶性肿瘤细胞，发现在血栓中存在恶性肿瘤细胞，从而认为血栓与恶性肿瘤转移有关。从而认为血栓与恶性肿瘤转移有关。不同类型恶性肿瘤患者中
4、静脉血栓形成不同类型恶性肿瘤患者中静脉血栓形成(VTE)的发的发生率为生率为274 一一1210 和非肿瘤患者相比，恶性肿瘤患者发生静脉栓塞和非肿瘤患者相比，恶性肿瘤患者发生静脉栓塞的风险增加的风险增加7倍。倍。恶性肿瘤-获得性高凝状态静脉血栓栓塞症是恶性肿瘤的常见并发症，发生率为4-20%。血栓仅次于肿瘤本身而位居恶性肿瘤患者死亡原因的第二位。Sack等报道，最常见的并发血栓的肿瘤为胰腺癌、肺癌和胃癌。Lieberman回顾分析，男性中肺癌和胰腺癌最常见并发血栓形成，女性为妇科肿瘤，如子宫内膜癌和卵巢癌。血栓与恶性肿瘤的关系人们在尸体解剖中发现约5O%的癌症病人有血栓形成。恶性肿瘤病人中的血
5、栓发生率约103O%其中以腺癌并发血栓的发生率最高。三、恶性肿瘤患者发生血栓的机制血栓血流减慢血液高凝状态血管壁内皮细胞损伤长期卧床、肿瘤压迫血管1、肿瘤促凝活性物质生成增多2、血小板活化3、纤溶系统失衡中心静脉插管、感染、动脉导管化疗等血流缓慢血流缓慢长期卧床肥胖血液高凝状态血液高凝状态肿瘤促凝活性物质增多血小板活化物质增多血液纤溶系统失衡血管壁内皮损伤浅表行静脉炎动脉插管化疗深静脉置管2.抗肿瘤药物治疗（内科治疗）抗肿瘤药物治疗（内科治疗）（1）细胞毒性药物增加血栓发生危险）细胞毒性药物增加血栓发生危险对血管内皮的急性损伤：如博莱霉素，卡氮芥，对血管内皮的急性损伤：如博莱霉素，卡氮芥，长春
6、碱类等长春碱类等对血管内皮的延迟性损伤：如阿霉素等对血管内皮的延迟性损伤：如阿霉素等降低生理性抗凝因子：如降低生理性抗凝因子：如CTX/MTX/5-FU（降（降低低C蛋白和蛋白和S蛋白水平）；蛋白水平）；L-门冬酰胺酶（降低门冬酰胺酶（降低抗凝血酶抗凝血酶III水平）水平）其他机制其他机制肿瘤治疗与血栓肿瘤治疗与血栓（3）血细胞生长因子治疗：）血细胞生长因子治疗：G-CSF,GM-CSF：用于治疗放化疗所致的白细胞、：用于治疗放化疗所致的白细胞、中性粒细胞下降。中性粒细胞下降。机理：机理：CSF可增加中性粒细胞表面粘附分子的表可增加中性粒细胞表面粘附分子的表达，导致增强中性粒细胞聚集和与血管内
7、皮结合达，导致增强中性粒细胞聚集和与血管内皮结合在一项在一项1846例应用例应用G-CSF,GM-CSF治疗的肿瘤治疗的肿瘤患者中，静脉和动脉血栓发生率为患者中，静脉和动脉血栓发生率为2.8%，其中，其中GM-CSF较较G-CSF发生率高。发生率高。肿瘤治疗与血栓肿瘤治疗与血栓（4）抗血管生成药物（靶向治疗药物）：）抗血管生成药物（靶向治疗药物）：贝伐单抗：主要用于与化疗联合治疗转移性结贝伐单抗：主要用于与化疗联合治疗转移性结直肠癌、肺癌、乳腺癌等。直肠癌、肺癌、乳腺癌等。机理：抗肿瘤新生血管形成。机理：抗肿瘤新生血管形成。一项荟萃分析结果显示，接受贝伐单抗治疗的一项荟萃分析结果显示，接受贝伐
8、单抗治疗的患者中，有患者中，有11.9%出现不同程度的静脉血栓栓塞。出现不同程度的静脉血栓栓塞。与未接受贝伐单抗治疗的患者相比，出现静脉与未接受贝伐单抗治疗的患者相比，出现静脉血栓栓塞的风险相对增加血栓栓塞的风险相对增加33%。肿瘤治疗与血栓肿瘤治疗与血栓3.中心静脉导管（中心静脉导管（central venous catheters CVC）穿刺及送管对血管内皮的损伤穿刺及送管对血管内皮的损伤留置导管引起的局部血管内膜炎症反应留置导管引起的局部血管内膜炎症反应留置导管使血流滞缓留置导管使血流滞缓导管粗细与血管腔内径不匹配导管粗细与血管腔内径不匹配肿瘤治疗与血栓肿瘤治疗与血栓四、恶性肿瘤引起血
9、栓的临床表现出血栓塞；出血栓塞五、血栓的诊断实验室检查多普勒超声检查血管造影术实验室检查血液常规检查血液常规检查凝血酶原时间和部分凝血酶原时间和部分 凝血活酶时间凝血活酶时间（血小板增多、凝血（血小板增多、凝血酶原时间和部分凝血酶酶原时间和部分凝血酶原时间均延长）原时间均延长）多普勒超声仪利用利用Doppler效应观察血效应观察血流速度对流速度对频差频差的改变，的改变，当静脉血流当静脉血流通畅时通畅时，肢，肢体加压可以增加血液流体加压可以增加血液流速，超声波速，超声波信号增强信号增强；如果如果血管闭塞血管闭塞，则信号，则信号减弱或消失，可以判断减弱或消失，可以判断血管有血管有血栓形成血栓形成。
10、血管造影术是诊断血栓栓塞病较为准确可靠的方法之一。可了解血栓的部位、大小、形状，闭塞程度和侧支循环的建立与否，另外下肢逆行性静脉造影还可以诊断静脉瓣损伤程度及血液倒流情况。对血栓形成的治疗措施和预后判断有较大的价值。五、恶性肿瘤并发血栓的抗栓治疗手术溶栓抗凝手术治疗大多数肺动脉血栓内科治疗有效。但对于大面积肺动脉血栓引起右心衰，危及生命而内科溶栓不能进行时，需要急诊外科手术大多数肺动脉血栓内科治疗有效。但对于大面积肺动脉血栓引起右心衰，危及生命而内科溶栓不能进行时，需要急诊外科手术大多数肺动脉血栓内科治疗有效。但对于大面积肺动脉血栓引起右心衰，危及生命而内科溶栓不能进行时，需要急诊外科手术。大
11、多数肺动脉血栓内科治疗有效。但对于大面积肺动脉血栓引起右心衰，危及生命而内科溶栓不能进行时，需要急诊外科手术大多数肺动脉血栓内科治疗有效。但对于大面积肺动脉血栓引起右心衰，危及生命而内科溶栓不能进行时，需要急诊外科手术溶栓治疗肺栓塞肺栓塞：首剂：首剂UK（尿激酶）（尿激酶）4000u/kg，30-45分钟输注，分钟输注，继以继以4000u/kg/h静脉泵入静脉泵入24-48小时。小时。深静脉血栓：深静脉血栓：UK4000u/kg，30-45分钟输入后，以分钟输入后，以UK4000u/（kgh)，48-72小时。小时。动脉血栓：动脉血栓：溶栓配合手术治疗，可使手术范围缩小，溶栓溶栓配合手术治疗，
12、可使手术范围缩小，溶栓成功率成功率40%，导管溶栓，导管溶栓UK4000u/min，直到出现顺行性，直到出现顺行性血流，此时减量血流，此时减量UK2000u/min，1小时后再减至小时后再减至1000u/min，直到内腔血流正常。，直到内腔血流正常。心肌梗死心肌梗死：发病：发病6小时内，小时内，UK200万万-300万万u，45-90分钟分钟内输入，随即用肝素接替。内输入，随即用肝素接替。1-2小时内的再通率为小时内的再通率为60-66%。溶栓后常以口服华法林预防再梗死。溶栓后常以口服华法林预防再梗死。溶栓治疗溶栓治疗抗凝药物主要阻止血栓的形成和发展，对于已形成抗凝药物主要阻止血栓的形成和发展
13、，对于已形成的血栓应该应用溶栓药物。的血栓应该应用溶栓药物。导管溶栓治疗导管溶栓治疗药物溶栓治疗药物溶栓治疗1.尿激酶尿激酶2.链激酶链激酶3.组织型纤溶酶原激活剂（组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）溶栓治疗优点迅速减少血栓负荷防止血栓后综合症快速降低右室负荷保护瓣膜功能溶栓治疗缺点大出血的风险大出血的风险较传统抗凝增较传统抗凝增加加3倍倍溶栓本身可导溶栓本身可导致溶栓后肺栓致溶栓后肺栓塞发塞发生抗凝治疗抗凝治疗-是是VTE最基本的预防和治疗的方法最基本的预防和治疗的方法1.维生素维生素K拮抗剂：华法林拮抗剂：华法林-监测监测INR，维持治疗，维持治疗2.普通肝素普通肝素3.LDUH，低剂量肝
14、素，低剂量肝素4.LMWH，低分子肝素，低分子肝素依诺肝素：克塞，依诺肝素：克塞，1mg/kg，每日，每日2次次达肝素：法安明，达肝素：法安明，100U/kg，每日，每日2次次那屈肝素：速碧林，那屈肝素：速碧林，86U/kg或或0.01ml/kg，每日，每日2次次抗凝治疗需主要以下几点：抗凝治疗需主要以下几点：1.应用普通肝素时：血小板计数应用普通肝素时：血小板计数5010 L时需时需 停用肝素或输注血小板。停用肝素或输注血小板。2.应用应用LMWHs时，可监测抗因子时，可监测抗因子X a活性活性.3.华法令治疗：维持华法令治疗：维持INR在在20 30，第，第13天天应每日监测至应每日监测至
15、INR达治疗范围达治疗范围2007ASCO肿瘤患者肿瘤患者VTE预防和治疗指南预防和治疗指南住院的肿瘤患者应该考虑在没有抗凝药物治疗禁住院的肿瘤患者应该考虑在没有抗凝药物治疗禁忌症时应用抗凝药物预防忌症时应用抗凝药物预防抗凝药物治疗的禁忌症：抗凝药物治疗的禁忌症：1.有临床意义的活动性或慢性出血有临床意义的活动性或慢性出血2.近期高出血风险的外科手术近期高出血风险的外科手术3.血小板减少或血小板功能障碍血小板减少或血小板功能障碍4.凝血因子异常凝血因子异常门诊接受系统化疗的患者不推荐常规使用抗凝药门诊接受系统化疗的患者不推荐常规使用抗凝药物预防。但是对于在化疗的基础上合用地塞米松物预防。但是对
16、于在化疗的基础上合用地塞米松或沙力度胺的患者应预防治疗。或沙力度胺的患者应预防治疗。七、癌症病人如何预防静脉血栓七、癌症病人如何预防静脉血栓七、癌症病人如何预防静脉血栓药物预防：肝素预防性治疗血栓：高危血栓形成病人以防止深部静脉血栓。每隔8-12小时5000单位，共约7日。深静脉置管者，LMWH组患者每天皮下注射LMWH2000U直到深静脉置管拔出。小结恶性肿瘤与血栓形成关系密切。恶性肿瘤与血栓形成关系密切。恶性肿瘤患者常处于血栓前状态，而凝血和纤溶恶性肿瘤患者常处于血栓前状态，而凝血和纤溶系统功能紊乱又促进了肿瘤的生长、浸润、转移。系统功能紊乱又促进了肿瘤的生长、浸润、转移。动态持续观察患者凝血和纤溶的改变，对于延长动态持续观察患者凝血和纤溶的改变，对于延长患者生命、降低死亡率有重要意义。患者生命、降低死亡率有重要意义。期待更多更有效的预防血栓药物及方法出现，提期待更多更有效的预防血栓药物及方法出现，提高癌症患者的生活质量。高癌症患者的生活质量。谢谢聆听