糖尿病的胰岛素治疗课件.pptx

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1、糖尿病的胰岛素治疗1内容 胰岛素治疗的注意事项 胰岛素治疗的临床应用 胰岛素的概况296年，是人类抗争糖尿病的96年，也是胰岛素不断进步的96年！2017年胰岛素发现96周年3胰岛素分泌和代谢基础状态基础状态:血糖血糖70-110mg/dl,70-110mg/dl,分泌分泌1u/1h1u/1h高血糖时高血糖时:分泌分泌5u/1h5u/1h低血糖时低血糖时 (30mg/dl):30mg/dl):停止分泌停止分泌肝脏、肾脏和周围组织对胰岛素的代谢清除率比约为6:3:26:3:2门脉血胰岛素是外周动脉的门脉血胰岛素是外周动脉的2-32-3倍倍,静脉的静脉的3-43-4倍倍;半衰期半衰期:内源胰岛素内

2、源胰岛素5min,5min,静脉注射外源胰岛素静脉注射外源胰岛素20min20minC-P:5%C-P:5%在肝脏代谢在肝脏代谢;C-PC-P半衰期半衰期 :11.1 min;:11.1 min;C-P C-P 外周血浓度是胰岛素的外周血浓度是胰岛素的5 5倍倍4胰岛素的生理作用p 胰岛素是一种促进合成代谢的激素p 促进葡萄糖氧化，葡萄糖代谢，降低血糖氨基酸、脂肪酸、K+、Mg+进入细胞肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白质合成p抑制糖原分解糖异生脂肪或蛋白质分解酮体产生5正常 细胞的二相分泌 细胞接受葡萄糖刺激0.5-1.0分钟后,出现快速分泌峰。反映细胞储存颗粒中胰岛素的分泌。快速分泌相后出现的

3、缓慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分钟左右。反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌。30020010000 20 40 60 80 时间(分钟)血 浆 胰 岛 素第一第一时相时相第二第二时相时相葡萄糖葡萄糖=7.9mmolpmmol/L 第一时相：快速分泌相 第二时相：延迟分泌相6时间0600100014001800220002000600800600400200胰岛素分泌(pmol/min)正常2型糖尿病2型糖尿病胰岛素分泌模式异常Polonsky KS et al.N Engl J Med 1996;334:77707 达到持久控制血糖目标达到持久控制血糖目标 逆转逆转细胞功能损害细胞

4、功能损害 模拟细胞生理分泌模式 保护残存细胞功能细胞功能糖尿病胰岛素治疗目标 达到持久控制血糖目标 逆转细胞功能损害8飞速发展着的胰岛素技术猪猪/牛物胰岛素牛物胰岛素1921年年速效胰岛素类似物速效胰岛素类似物基础胰岛素类似物基础胰岛素类似物预混胰岛素类似物预混胰岛素类似物1990s基因合成人胰岛素基因合成人胰岛素1980s动物胰岛素动物胰岛素人胰岛素人胰岛素胰岛素类似物胰岛素类似物1代胰岛素代胰岛素2代胰岛素代胰岛素3代胰岛素代胰岛素时间9按来源分类动物胰岛素(猪、牛）基因重组人胰岛素胰岛素类似物按作用时间分类超短效胰岛素类似物短效胰岛素中效胰岛素长效胰岛素预混胰岛素胰岛素分类10不同物种胰

5、岛素氨基酸组成上的差别B30B30B30B30A8A8A8A8A10A10A10A10人胰岛素人胰岛素人胰岛素人胰岛素苏氨酸苏氨酸苏氨酸苏氨酸苏氨酸苏氨酸苏氨酸苏氨酸异亮氨酸异亮氨酸异亮氨酸异亮氨酸猪胰岛素猪胰岛素猪胰岛素猪胰岛素丙氨酸丙氨酸丙氨酸丙氨酸苏氨酸苏氨酸苏氨酸苏氨酸异亮氨酸异亮氨酸异亮氨酸异亮氨酸牛胰岛素牛胰岛素牛胰岛素牛胰岛素丙氨酸丙氨酸丙氨酸丙氨酸丙氨酸丙氨酸丙氨酸丙氨酸缬氨酸缬氨酸缬氨酸缬氨酸GLyGLyLIeLIeValValGluGluGLnGLnCysCysThrThrSerSerLleLleCysCysSerSerLeuLeuTyrTyrGlnGlnLeuLeuGlu

6、GluAsnAsnTyrTyrCysCysAsnAsn1 15 5101015152121PhePheValValAsnAsnGlnGlnHisHisLeuLeuCysCysGlyGlySerSerHisHisLeuLeuValValGluGluAlaAlaLauLauTyrTyrCysCysLeuLeuValValCysCysGlyGlyGluGluArgArgGlyGlyPhePhePhePheTyrTyrThrThrProProLysLysThrThr1 15 510101515202025253030S SS SS SS SS SS S11胰岛素按作用时间分类 超短效超短效 速效速效胰

7、岛素类似物：胰岛素类似物：Aspart,LisproAspart,Lispro，赖谷胰岛素，赖谷胰岛素 短效胰岛素短效胰岛素 可溶性胰岛素可溶性胰岛素:普通胰岛素，人短效胰岛素普通胰岛素，人短效胰岛素 中效中效胰岛素胰岛素 锌或鱼精蛋白悬浊液：锌或鱼精蛋白悬浊液：NPH,NPH,预混人胰岛素预混人胰岛素,预混胰岛预混胰岛素类似物素类似物 长效胰岛素长效胰岛素 锌悬浊液锌悬浊液:PZIPZI 长效长效胰岛素类似物胰岛素类似物:GlargineGlargine（甘精胰岛素），地特（甘精胰岛素），地特胰岛素，德谷胰岛素胰岛素，德谷胰岛素12速效胰岛素类似物在单体相互作用区引入突变 氨基酸B3 B28

8、 B29 T50%人胰岛素 Asn Pro Lys 2 hour诺和锐 Asp Lys 1 hour优泌乐 Lys Pro 1hour赖谷 Lys Glu 1hour120 2828 20113长效胰岛素类似物甘精胰岛素（Glargine）地特胰岛素德谷胰岛素14酸性注射液（酸性注射液（酸性注射液（酸性注射液（pH 4.0pH 4.0）3 3澄清溶液 皮下组织（皮下组织（皮下组织（皮下组织（pH 7.4pH 7.4）形成来得时微细沉淀形成来得时微细沉淀形成来得时微细沉淀形成来得时微细沉淀3 3 微细沉淀中游离的来得时六聚体缓慢释放微细沉淀中游离的来得时六聚体缓慢释放微细沉淀中游离的来得时六聚体

9、缓慢释放微细沉淀中游离的来得时六聚体缓慢释放3 3 作用延长作用延长作用延长作用延长3 3 1.Lantus1.Lantus(insulin glargine)EMEA Summary of Product Characteristics.2002.(insulin glargine)EMEA Summary of Product Characteristics.2002.2.McKeage K et al.2.McKeage K et al.Drugs Drugs.2001;61:1599-1624.2001;61:1599-1624.3.Kramer W.3.Kramer W.Exp Cl

10、in Endocrinol Diabetes.Exp Clin Endocrinol Diabetes.1999;107(suppl 2):S52-S61.1999;107(suppl 2):S52-S61.来得时的作用机制持续释放的机制持续释放的机制1,2 来得时来得时（酸性溶液）（酸性溶液）pH4注射部位注射部位pH7.4微细沉淀微细沉淀六聚体六聚体二聚体二聚体单体单体毛细血管毛细血管来得时来得时缓慢释放缓慢释放 血液中胰岛素血液中胰岛素由于结构改变（由于结构改变（A21位的天门冬氨酸被甘氨酸所取代位的天门冬氨酸被甘氨酸所取代B链的链的C端加了两个精氨酸端加了两个精氨酸）致）致来得时来得时

11、来得时来得时六聚体内部的稳定性增强六聚体内部的稳定性增强注射后缓慢释放，平稳吸收，维持注射后缓慢释放，平稳吸收，维持注射后缓慢释放，平稳吸收，维持注射后缓慢释放，平稳吸收，维持2424小时小时小时小时15GLyGLyLIeLIeValValGluGluGLnGLnCysCysThrThrSerSerLleLleCysCysSerSerLeuLeuTyrTyrGlnGlnLeuLeuGluGluAsnAsnTyrTyrCysCysAsnAsn1 15 5101015152121PhePheValValAsnAsnGlnGlnHisHisLeuLeuCysCysGlyGlySerSerHisHis

12、LeuLeuValValGluGluAlaAlaLauLauTyrTyrCysCysLeuLeuValValCysCysGlyGlyGluGluArgArgGlyGlyPhePhePhePheTyrTyrThrThrProProLysLysThrThr1 15 510101515202025253030S SS SS SS SS SS S十四烷酸地特胰岛素16GLyGLyLIeLIeValValGluGluGLnGLnCysCysThrThrSerSerLleLleCysCysSerSerLeuLeuTyrTyrGlnGlnLeuLeuGluGluAsnAsnTyrTyrCysCysAsnAs

13、n1 15 5101015152121PhePheValValAsnAsnGlnGlnHisHisLeuLeuCysCysGlyGlySerSerHisHisLeuLeuValValGluGluAlaAlaLauLauTyrTyrCysCysLeuLeuValValCysCysGlyGlyGluGluArgArgGlyGlyPhePhePhePheTyrTyrThrThrProProLysLysThrThr1 15 510101515202025253030S SS SS SS SS SS S十六碳脂肪二酸德谷胰岛素L-r-Glu17代谢作用与促有丝分裂作用胰胰岛素受体素受体亲和力和力代代谢作

14、用作用强度度IGF-1受体受体亲和力和力IGF-1IR/IR促有促有丝分裂分裂强度度人胰岛素1001001001100赖脯胰岛素84821561.966门冬胰岛素92101810.958地特胰岛素1827160.911甘精胰岛素86606417.578318常用胰岛素制剂和作用特点中国2型糖尿病防治指南(2010年版)胰岛素制剂起效时间峰值时间作用持续时间短效胰岛素（RI）15-60 min2-4 h5-8 h速效胰岛素类似物（门冬胰岛素）10-15 min1-2 h4-6 h速效胰岛素类似物（赖脯胰岛素）10-15 min1-1.5 h4-5 h中效胰岛素（NPH）2.5-3 h5-7 h1

15、3-16 h长效胰岛素（PZI）3-4 h9-10 h长达长达20 h长效胰岛素类似物（甘精胰岛素）2-3 h无峰无峰长达长达30 h长效胰岛素类似物（地特胰岛素）3-4 h3-14 h长达长达24 h预混胰岛素（HI 30R，HI 70/30）0.5 h2-12 h14-24 h预混胰岛素(50R)0.5 h2-3 h10-24 h预混胰岛素类似物（预混赖脯胰岛素 30）10-20 min1-4 h14-24 h预混胰岛素类似物（预混赖脯胰岛素 50）15 min30-70 min16-24 h19二、胰岛素治疗的临床应用20胰岛素的使用胰岛素的使用患者血糖胰岛素的使用是把双刃剑值得深思 何

16、时启用？剂量？剂型？21我国的糖尿病诊治指南 中华医学会糖尿病学分会于2012年及2013年组织撰写了中国1型糖尿病诊治指南、中国2型糖尿病防治指南。22我国的糖尿病胰岛素治疗的专家共识 23胰岛素治疗的适应症p 1型糖尿病p 2型糖尿病 口服药失效 急性并发症或严重慢性并发症 应激情况(感染、外伤、手术等)严重疾病(如结核病)肝肾功能异常p 妊娠期糖尿病（妊娠糖尿病以及糖尿病合并妊娠）p 各种继发性糖尿病(胰腺部分切除等）24饮食治疗及运动疗法为基础从小剂量开始剂量、方案个体化监测血糖，防治低血糖反应胰岛素使用原则25胰岛素治疗的合理时机p1型糖尿病患者发病时，且需持续终生p对于2型糖尿病患

17、者，以下情况不考虑口服药，应给予胰岛素治疗：急性并发症或严重慢性并发症；应激情况（感染、外伤、中等大小以上手术等）；严重合并症，肝肾功能不全；妊娠期间。p对于2型糖尿病患者，以下情况可给予胰岛素单药治疗，亦可给予口服药和胰岛素联合应用：新诊断T2DM患者，HbA1c9.0%且糖尿病症状明显；在采用有效的生活方式干预及两种或两种以上口服降糖药次大剂量治疗3个月后血糖仍不达标（HbA1c7.0）的患者；病程中出现无确切诱因的体重下降 成人2 2型糖尿病胰岛素临床应用中国专家共识(2013(2013）262016年ADA糖尿病诊疗指南胰岛素治疗的合理时机 大多数1型糖尿病患者应该每天注射3到4次基础

18、+餐时胰岛素或连续皮下胰岛素输注治疗。大多数1型糖尿病患者应该使用胰岛素类似物以减少低血糖风险。1型糖尿病272016年ADA糖尿病诊疗指南胰岛素治疗的合理时机 新诊断的2型糖尿病患者，如有明显的高血糖症状和/或血糖及A1C水平明显升高，一开始即考虑胰岛素治疗，加或不加其他药物。如果最大耐受剂量的非胰岛素单药治疗在36个月内不能达到或维持A1C目标，加第二种口服药物、胰高血糖素样肽-1受体激动剂或胰岛素。2型糖尿病281型糖尿病的胰岛素治疗29胰岛素的起始治疗方案 由于胰岛素分泌绝对不足，1型糖尿病患者需终生胰岛素替代治疗以维持生命。推荐所有的1型患者采用强化胰岛素治疗方案。2012年版中国1

19、型糖尿病诊治指南30胰岛素的强化治疗方案 一般三餐前用短效胰岛素或胰岛素类似物，睡前用中效或长效胰岛素或其类似物。3-4次餐前给药占日总剂量50-70%，睡前占日总剂量的30-50%。按照三餐1/3，1/3，1/3或者1/5，2/5，2/5分配。餐时+基础胰岛素中国1型糖尿病诊治指南（2012版）31餐时胰岛素4:0025507516:0020:00 24:004:00午餐晚餐胰岛素水平 U/ml 8:0012:008:00时 间基础胰岛素早餐生理性的胰岛素分泌基础胰岛素餐时胰岛素餐时胰岛素餐时胰岛素n基础胰岛素控制夜间和空腹血糖n进餐时予以餐时胰岛素模拟细胞的餐时胰岛素分泌餐时+基础胰岛素3

20、2胰岛素的强化治疗方案p适用范围：“餐时+基础胰岛素”方案控制不佳的T1DM，尤其是血糖波动大，反复发生酮症酸中毒，频繁的严重低血糖和/或低血糖昏迷及“黎明现象”明显的患者。p剂型：短效胰岛素或速效人胰岛素类似物p剂量：一般剂量为0.40.5 IU/kg/dp按照全天胰岛素总量的40%60%设定基础量，剩余胰岛素可按照1/3，1/3，1/3或者1/5，2/5，2/5分配至三餐前注射持续皮下胰岛素输注（胰岛素泵）中国1型糖尿病诊治指南（2012版）33胰岛素泵：模拟生理性胰岛素分泌模式运动时使用减量的基础率基础率：预设的持续输注的短(速)效胰岛素满足代谢需要补充大剂量:解决高血糖大剂量:提供进食

21、碳水化合物所需的胰岛素Meal Bolus654321增加基础率，防止黎明现象4am8am12pm4pm8pm12am胰岛素的单位12am34胰岛素的非强化治疗方案处于蜜月期、或不能坚持强化胰岛素治疗方案的患者可短期使用预混胰岛素治疗 短效胰岛素或速效人胰岛素类似物 早晨胰岛素约占日用量的2/3，晚上约1/3。每天2次预混胰岛素中国1型糖尿病诊治指南（2012版）35每天2次预混胰岛素一种胰岛素可同时提供基础和餐时胰岛素4:0025507516:0020:00 24:004:00胰岛素水平胰岛素水平 U/ml 8:0012:008:00时间 预混胰岛素 预混胰岛素生理胰岛素分泌预混胰岛素药代模

22、拟曲线短效/速效成分中效成分早餐午餐晚餐36胰岛素的使用剂量总量通常0.5IU/Kg/d青春期前儿童通常需要0.7-1.0IU/Kg/d青春期需求可能使胰岛素量大幅上升，超过1.0 IU/Kg/d，甚至高达2.0 IU/Kg/d中国1型糖尿病诊治指南（2012版）37胰岛素剂量的调整原则：根据血糖监测结果进行个体化的调整儿童/青春期：空腹血糖58 mmol/L，HbA1c 7.5%成人：空腹血糖3.97.2 mmol/L，HbA1c 7.0%当初始胰岛素治疗，血糖剧烈波动，频繁发生低血糖，应激状态（如创伤、精神打击等），月经前后，妊娠期，治疗方案变动，饮食和运动等生活方式发生改变时，应注意及时

23、调整胰岛素剂量中国1型糖尿病诊治指南（2012版）382型糖尿病的胰岛素治疗39胰岛素的起始治疗方案 根据患者的具体情况，可选用基础胰岛素或预混胰岛素起始胰岛素治疗。40起始治疗中基础胰岛素的使用基础胰岛素包括中效人胰岛素和长效胰岛素类似物。当仅使用基础胰岛素治疗时，不必停用胰岛素促分泌剂。继续口服降糖药治疗，联合基础胰岛素睡前注射。起始剂量为0.2U/(kgd)。41起始治疗中基础胰岛素的使用根据患者空腹血糖(3.97.2 mmol/L)水平调整胰岛素用量，通常每35天调整1次，根据血糖的水平每次调整14U直至空腹血糖达标。如3个月后空腹血糖控制理想但HbA1c(7.0%)不达标，应考虑调整

24、胰岛素治疗方案。42起始治疗中预混胰岛素的使用包括预混人胰岛素和预混胰岛素类似物。根据患者的血糖水平，可选择每日12次的注射方案。当使用每日2次注射方案时，应停用胰岛素促泌剂。43起始治疗中预混胰岛素的使用 起始的胰岛素剂量一般为0.2U/(kgd)，晚餐前注射。根据患者空腹血糖水平调整胰岛素用量，通常每35天调整1次，根据血糖的水平每次调整14U直至空腹血糖达标。每日1次预混胰岛素44起始治疗中预混胰岛素的使用 起始的胰岛素剂量一般为0.20.4U/(kgd)，按1:1的比例分配到早餐前和晚餐前。根据空腹血糖和晚餐前血糖分别调整早餐前和晚餐前的胰岛素用量，每35天调整1次，根据血糖水平每次调

25、整的剂量为14 U，直到血糖达标。每日2次预混胰岛素45新诊断2型糖尿病患者胰岛素强化治疗新诊断2型糖尿病患者HbA1c9%或FPG11.1mmol/L短期胰岛素强化治疗方案基础+餐时胰岛素每日1-3次注射持续皮下胰岛素输注（CSII）预混胰岛素每日2-3次或或中国2 2型糖尿病防治指南.2013.2013年版46 在上述胰岛素起始治疗的基础上，经充分的剂量调整，如血糖水平仍未达标或出现反复低血糖，需进行胰岛素强化治疗胰岛素的强化治疗方案47 根据睡前和三餐前血糖分别调整睡前和三餐前的胰岛素用量，每35天调整1次，每次调整的剂量为14U，直到血糖达标。开始时，可在基础胰岛素的基础上仅在一餐前（

26、如主餐）加用餐时胰岛素。之后根据血糖情况决定是否在其他餐前加用餐时胰岛素。餐时+基础胰岛素胰岛素的强化治疗方案48 需要使用胰岛素泵来实施治疗。与多次皮下注射胰岛素的强化胰岛素治疗方法相比，低血糖发生的风险减少。只能使用短效胰岛素或速效胰岛素类似物。持续皮下胰岛素输注胰岛素的强化治疗方案49三、胰岛素治疗的注意事项50胰岛素治疗的时机 胰岛素不是万能药，要严格按照指南并结合患者实际情况启用胰岛素治疗。51胰岛素治疗的剂量严防低血糖的发生Cryer PE et al.Diabetes Care.2003 June;26（6）:1902-1912.一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处。52高血糖低血糖？高低53 胰岛素启用过早或过晚，用量不足或过量是普遍存在的问题。应根据指南，同时结合患者个体情况，启用胰岛素，并调整治疗剂量。时刻谨记：54THANKS!55