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1、垂体瘤的诊治指南垂体瘤的诊治指南中国肢端肥大症诊治共识中国肢端肥大症诊治共识垂体的结构垂体的结构FSHLHGHPRLACTHMSHTSH下丘脑与垂体的激素对靶器官的作用下丘脑与垂体的激素对靶器官的作用垂体门垂体门脉系统脉系统GnRHTRHCRHPIFGHRHGH瘤的流行病学资料瘤的流行病学资料n n在美国,其发病率为40/100万60/100万,且每年新增病例3/100万4/100万n n我国目前尚没有准确的流行病学调查数据 n n 北京协和医院曾统计了19992001年各年的肢端肥大症病例数,分别占当年总病例数的6/100万18/100万 我国肢端肥大症诊治中的问题我国肢端肥大症诊治中的问题
2、就诊率低，就诊不及时各级医院的诊断、治疗、随访监测水平参差不齐 治愈标准不统一 未形成广泛的多学科干预体系、缺乏诊疗规范随访率低中国肢端肥大症诊治规范的草案中国肢端肥大症诊治规范的草案 n n参照参照参照参照“肢端肥大症诊治指南肢端肥大症诊治指南肢端肥大症诊治指南肢端肥大症诊治指南”。n n 20022002年的年的年的年的The Journal of Clinical The Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism 87(9):4054-4058Endocrinology&Metabolism 87(9):4054-4058。n n从从从从2
3、0052005年初至年初至年初至年初至20062006年年年年8 8月月月月n n 内分泌学内分泌学内分泌学内分泌学n n 神经外科学神经外科学神经外科学神经外科学 n n 肿瘤放疗学肿瘤放疗学肿瘤放疗学肿瘤放疗学n n 影像学影像学影像学影像学n n中国实用内科杂志中国实用内科杂志中国实用内科杂志中国实用内科杂志20062006年年年年1111月第月第月第月第2626卷第卷第卷第卷第22 22 标准与标准与标准与标准与讨论讨论讨论讨论概述概述n n肢端肥大症是一种起病隐匿的慢性进展性疾病肢端肥大症是一种起病隐匿的慢性进展性疾病肢端肥大症是一种起病隐匿的慢性进展性疾病肢端肥大症是一种起病隐匿的
4、慢性进展性疾病,就诊就诊就诊就诊时病程可能已达数年甚至时病程可能已达数年甚至时病程可能已达数年甚至时病程可能已达数年甚至1010年以上。年以上。年以上。年以上。n n特征是产生过量生长激素。特征是产生过量生长激素。特征是产生过量生长激素。特征是产生过量生长激素。95%95%以上是垂体腺瘤所致。以上是垂体腺瘤所致。以上是垂体腺瘤所致。以上是垂体腺瘤所致。肢大的诊断肢大的诊断n n症状体征、病情是否具有活动性、合并代谢紊乱症状体征、病情是否具有活动性、合并代谢紊乱症状体征、病情是否具有活动性、合并代谢紊乱症状体征、病情是否具有活动性、合并代谢紊乱和并发症和并发症和并发症和并发症n n垂体靶腺的功能
5、状态、有无导致肢大的垂体外病垂体靶腺的功能状态、有无导致肢大的垂体外病垂体靶腺的功能状态、有无导致肢大的垂体外病垂体靶腺的功能状态、有无导致肢大的垂体外病因等因等因等因等n n综合临床表现、实验室检查和影像学检查综合临床表现、实验室检查和影像学检查综合临床表现、实验室检查和影像学检查综合临床表现、实验室检查和影像学检查,最终确最终确最终确最终确定诊断。定诊断。定诊断。定诊断。临床表现临床表现n n肢端肥大症有特征性外貌n n 面容丑陋、鼻大唇厚、手足增大、皮肤增厚、多汗和皮脂腺分泌过多n n 晚期更有头形变长、眉弓突出、前额斜长、下颚前突、有齿疏和反咬合n n 枕骨粗隆增大后突、前额和头皮多皱
6、褶、桶状胸和驼背其他临床表现有其他临床表现有n n垂体腺瘤压迫、侵犯周围组织引起的头痛、视觉功能障碍垂体腺瘤压迫、侵犯周围组织引起的头痛、视觉功能障碍垂体腺瘤压迫、侵犯周围组织引起的头痛、视觉功能障碍垂体腺瘤压迫、侵犯周围组织引起的头痛、视觉功能障碍,颅内压增高、腺垂体功能减低和垂体卒中颅内压增高、腺垂体功能减低和垂体卒中颅内压增高、腺垂体功能减低和垂体卒中颅内压增高、腺垂体功能减低和垂体卒中n n n n胰岛素抵抗、糖耐量减低、糖尿病及其慢性并发症胰岛素抵抗、糖耐量减低、糖尿病及其慢性并发症胰岛素抵抗、糖耐量减低、糖尿病及其慢性并发症胰岛素抵抗、糖耐量减低、糖尿病及其慢性并发症;n n n
7、n心脑血管系统受累心脑血管系统受累心脑血管系统受累心脑血管系统受累:高血压、心肌肥厚、心脏扩大、心律不高血压、心肌肥厚、心脏扩大、心律不高血压、心肌肥厚、心脏扩大、心律不高血压、心肌肥厚、心脏扩大、心律不齐、心功能减退、动脉粥样硬化、冠心病、脑血栓形成和齐、心功能减退、动脉粥样硬化、冠心病、脑血栓形成和齐、心功能减退、动脉粥样硬化、冠心病、脑血栓形成和齐、心功能减退、动脉粥样硬化、冠心病、脑血栓形成和脑出血等脑出血等脑出血等脑出血等;n n n n呼吸系统受累呼吸系统受累呼吸系统受累呼吸系统受累:舌肥大、语音低沉、通气障碍、喘鸣、打鼾舌肥大、语音低沉、通气障碍、喘鸣、打鼾舌肥大、语音低沉、通气
8、障碍、喘鸣、打鼾舌肥大、语音低沉、通气障碍、喘鸣、打鼾和睡眠呼吸暂停、呼吸道感染和睡眠呼吸暂停、呼吸道感染和睡眠呼吸暂停、呼吸道感染和睡眠呼吸暂停、呼吸道感染;n n骨关节受累骨关节受累骨关节受累骨关节受累:滑膜组织和关节软骨增生、肥大性骨关节病、滑膜组织和关节软骨增生、肥大性骨关节病、滑膜组织和关节软骨增生、肥大性骨关节病、滑膜组织和关节软骨增生、肥大性骨关节病、髋和膝关节功能受损髋和膝关节功能受损髋和膝关节功能受损髋和膝关节功能受损;n n催乳素分泌过多女性闭经、泌乳、不育催乳素分泌过多女性闭经、泌乳、不育催乳素分泌过多女性闭经、泌乳、不育催乳素分泌过多女性闭经、泌乳、不育,男性性功能障碍
9、。男性性功能障碍。男性性功能障碍。男性性功能障碍。n n结肠癌、甲状腺癌、肺癌等发生率增加结肠癌、甲状腺癌、肺癌等发生率增加结肠癌、甲状腺癌、肺癌等发生率增加结肠癌、甲状腺癌、肺癌等发生率增加n n甲状腺肿大（约甲状腺肿大（约甲状腺肿大（约甲状腺肿大（约1 14 4），基础代谢率轻度升高，但甲状腺），基础代谢率轻度升高，但甲状腺），基础代谢率轻度升高，但甲状腺），基础代谢率轻度升高，但甲状腺功能正常。功能正常。功能正常。功能正常。n n血浆泌乳素水平升高，约血浆泌乳素水平升高，约血浆泌乳素水平升高，约血浆泌乳素水平升高，约4040的女性和的女性和的女性和的女性和2727的男性呈现泌的男性呈现泌
10、的男性呈现泌的男性呈现泌乳素浓度增高。乳素浓度增高。乳素浓度增高。乳素浓度增高。n nACTHACTH分泌一般正常。分泌一般正常。分泌一般正常。分泌一般正常。n n促性腺激素分泌减少。性腺不能成熟常见于巨人症，肢端促性腺激素分泌减少。性腺不能成熟常见于巨人症，肢端促性腺激素分泌减少。性腺不能成熟常见于巨人症，肢端促性腺激素分泌减少。性腺不能成熟常见于巨人症，肢端肥大症患者，男性可阳萎，女性可月经不规则或闭经。肥大症患者，男性可阳萎，女性可月经不规则或闭经。肥大症患者，男性可阳萎，女性可月经不规则或闭经。肥大症患者，男性可阳萎，女性可月经不规则或闭经。病理诊断病理诊断n n垂体性的垂体性的垂体性
11、的垂体性的GHGH过度分泌以腺瘤为主过度分泌以腺瘤为主过度分泌以腺瘤为主过度分泌以腺瘤为主n n病理类型病理类型病理类型病理类型:n n 致密颗粒型致密颗粒型致密颗粒型致密颗粒型n n 稀疏颗粒型稀疏颗粒型稀疏颗粒型稀疏颗粒型GHGH细胞腺瘤或增生细胞腺瘤或增生细胞腺瘤或增生细胞腺瘤或增生n n GHGH和催乳素和催乳素和催乳素和催乳素(Prolactin,PRL)(Prolactin,PRL)混合细胞腺瘤混合细胞腺瘤混合细胞腺瘤混合细胞腺瘤n n 嗜酸干细胞腺瘤及多激素分泌细胞腺瘤嗜酸干细胞腺瘤及多激素分泌细胞腺瘤嗜酸干细胞腺瘤及多激素分泌细胞腺瘤嗜酸干细胞腺瘤及多激素分泌细胞腺瘤实验室检查
12、实验室检查n n血清血清血清血清GHGH水平的测定水平的测定水平的测定水平的测定n n 血清血清血清血清GHGH的水平波动极大的水平波动极大的水平波动极大的水平波动极大,在在在在0.010.012.82 nmol/L2.82 nmol/L之间。之间。之间。之间。n n正常人的血清正常人的血清正常人的血清正常人的血清GHGH水平可被高血糖抑制。水平可被高血糖抑制。水平可被高血糖抑制。水平可被高血糖抑制。n n病情活动期的肢大患者血清病情活动期的肢大患者血清病情活动期的肢大患者血清病情活动期的肢大患者血清GHGH水平持续升高且不被高血水平持续升高且不被高血水平持续升高且不被高血水平持续升高且不被高
13、血糖所抑制。糖所抑制。糖所抑制。糖所抑制。OGTT GH抑制试验抑制试验是肢端肥大症的诊断依据和活动性判断指是肢端肥大症的诊断依据和活动性判断指标标 n nGHGH水平测定采用口服糖耐量抑制试验（水平测定采用口服糖耐量抑制试验（水平测定采用口服糖耐量抑制试验（水平测定采用口服糖耐量抑制试验（OGTTOGTT），观察），观察），观察），观察GHGH谷值。谷值。谷值。谷值。n n选择灵敏度选择灵敏度选择灵敏度选择灵敏度0.05ug/L(0.002 nmol/L)0.05ug/L(0.002 nmol/L)的的的的GHGH检测方法。检测方法。检测方法。检测方法。n n国际上诊断肢端肥大症国际上诊断肢
14、端肥大症国际上诊断肢端肥大症国际上诊断肢端肥大症OGTTGHOGTTGH抑制试验谷值的切点为抑制试验谷值的切点为抑制试验谷值的切点为抑制试验谷值的切点为1ug/L1ug/L。n n目前我们仍沿用传统的生化诊断标准即口服目前我们仍沿用传统的生化诊断标准即口服目前我们仍沿用传统的生化诊断标准即口服目前我们仍沿用传统的生化诊断标准即口服75g75g葡萄糖后葡萄糖后葡萄糖后葡萄糖后血清血清血清血清GH1ug/LGH 80 kg,80 kg,按每千克体重给予葡萄糖按每千克体重给予葡萄糖按每千克体重给予葡萄糖按每千克体重给予葡萄糖1.25 g1.25 gn n口服葡萄糖耐量试验口服葡萄糖耐量试验口服葡萄糖
15、耐量试验口服葡萄糖耐量试验(OGTT),0 min(OGTT),0 min、30 min30 min、60 min60 min、120 120 minmin及及及及180 min180 min分别取血测定血糖及分别取血测定血糖及分别取血测定血糖及分别取血测定血糖及GHGH水平水平水平水平n n糖尿病的患者可以用进餐代替葡萄糖糖尿病的患者可以用进餐代替葡萄糖糖尿病的患者可以用进餐代替葡萄糖糖尿病的患者可以用进餐代替葡萄糖.结果判断结果判断 正常：正常：血糖峰值超过空腹值的血糖峰值超过空腹值的50%,GH水平水平0.05 nmol/L 空腹或随机空腹或随机GH 或或1 天多次天多次GH 0.05
16、nmol/L 异常：异常：若若0.05 nmol/L时须行葡萄糖负荷试时须行葡萄糖负荷试验确定诊断验确定诊断 建议选用灵敏度建议选用灵敏度0.002 nmol/L的的GH检测检测方法方法血清血清IGF-1水平是肢端肥大症最敏感、最可信水平是肢端肥大症最敏感、最可信的诊断指标的诊断指标 血清血清IGF-1水平高于同年龄、同性别的正水平高于同年龄、同性别的正常人均值常人均值2个标准差以上时个标准差以上时,判断为血清判断为血清IGF-1水平升高。水平升高。血清中血清中99%的的IGF-1 与其结合蛋白与其结合蛋白(IGFBP)结合结合.血中血中IGFBP会干扰会干扰IGF-1的检测的检测,所以在进行
17、所以在进行血清血清IGF-1水平测定时水平测定时,对血样品的保存对血样品的保存(应应该在取血后该在取血后1 h内分离血清冻存或测定内分离血清冻存或测定)。当血清当血清GH水平和水平和IGF-1水平不一致水平不一致,其中其中1项项正常时正常时,要重复这要重复这2项指标的测定项指标的测定,并要密切并要密切随诊观察随诊观察,定期测定二者水平。定期测定二者水平。肢端肥大症的生化诊断标准：肢端肥大症的生化诊断标准：n nGH：OGTT试验中，GH谷值1ug/Ln nIGF-1：高于同年龄，同性别正常人水平的2个标准差 其他垂体功能的评估其他垂体功能的评估n n血血血血PRLPRL、卵泡刺激素、黄体生成激
18、素、卵泡刺激素、黄体生成激素、卵泡刺激素、黄体生成激素、卵泡刺激素、黄体生成激素(FSH(FSH、LH)LH)n n促甲状腺激素促甲状腺激素促甲状腺激素促甲状腺激素(TSH)(TSH)、n n促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质激素(ACTH)(ACTH)水平及其相应靶腺功能测定。水平及其相应靶腺功能测定。水平及其相应靶腺功能测定。水平及其相应靶腺功能测定。影像学检查影像学检查n nMRIMRI和和和和CTCTn nMRIMRI优于优于优于优于CTCT肢端肥大症治疗目标：肢端肥大症治疗目标：n n将将GHGH水平控制到随机水平控制到随机GHGH水平水平2.5 ug/L(
19、0.112 2.5 ug/L(0.112 nmol/L),nmol/L),而在口服葡萄糖负荷后而在口服葡萄糖负荷后GHGH水平水平1 ug/L(1 ug/L(0.05 nmol/L)0.05 nmol/L)；n n n n 使使IGF-IGF-水平下降至与年龄和性别匹配的正常范水平下降至与年龄和性别匹配的正常范围；围；n n 消除或者缩小肿瘤并防止其复发；消除或者缩小肿瘤并防止其复发；n n 消除或减轻并发症表现，特别是心脑血管、肺和消除或减轻并发症表现，特别是心脑血管、肺和代谢方面的紊乱；代谢方面的紊乱；n n 垂体功能的保留以及重建内分泌平衡。垂体功能的保留以及重建内分泌平衡。治疗方法治疗
20、方法n n手术治疗首选治疗方法手术治疗首选治疗方法手术治疗首选治疗方法手术治疗首选治疗方法n n 经蝶窦手术切除经蝶窦手术切除经蝶窦手术切除经蝶窦手术切除n n 开颅手术开颅手术开颅手术开颅手术n n优势：优势：优势：优势：50%50%70%70%病例可一次性治愈病例可一次性治愈病例可一次性治愈病例可一次性治愈n n 立即降低血立即降低血立即降低血立即降低血GHGH水平水平水平水平,缓解肿瘤压迫。缓解肿瘤压迫。缓解肿瘤压迫。缓解肿瘤压迫。n n 辅助放疗、药物治疗或二者联用以获得最辅助放疗、药物治疗或二者联用以获得最辅助放疗、药物治疗或二者联用以获得最辅助放疗、药物治疗或二者联用以获得最佳疗效
21、。佳疗效。佳疗效。佳疗效。n n 获得组织标本进行病理获得组织标本进行病理获得组织标本进行病理获得组织标本进行病理n n 手术治疗的适用人群手术治疗的适用人群n n有严重急性肿瘤压迫症状有严重急性肿瘤压迫症状有严重急性肿瘤压迫症状有严重急性肿瘤压迫症状(如视功能进行性障碍或如视功能进行性障碍或如视功能进行性障碍或如视功能进行性障碍或复视复视复视复视)n n垂体功能减低的患者应及早手术治疗。垂体功能减低的患者应及早手术治疗。垂体功能减低的患者应及早手术治疗。垂体功能减低的患者应及早手术治疗。n n凡确诊患者原则上皆适于手术治疗。凡确诊患者原则上皆适于手术治疗。凡确诊患者原则上皆适于手术治疗。凡确
22、诊患者原则上皆适于手术治疗。手术禁忌症手术禁忌症n n周身情况较差周身情况较差周身情况较差周身情况较差,难以承受手术的风险难以承受手术的风险难以承受手术的风险难以承受手术的风险;n n因气道问题麻醉风险较高的患者因气道问题麻醉风险较高的患者因气道问题麻醉风险较高的患者因气道问题麻醉风险较高的患者;n n有严重的肢大全身表现有严重的肢大全身表现有严重的肢大全身表现有严重的肢大全身表现(包括心肌病、重度高血压包括心肌病、重度高血压包括心肌病、重度高血压包括心肌病、重度高血压和未能控制的糖尿病等和未能控制的糖尿病等和未能控制的糖尿病等和未能控制的糖尿病等)的患者。的患者。的患者。的患者。药物治疗药物
23、治疗生长抑素（SST）类似物 奥曲肽长效制剂（善龙）兰瑞肽多巴胺激动剂GH受体拮抗剂 生长抑素类似物生长抑素类似物药物治疗的首药物治疗的首选选 n n优点是疗效确切，安全性、耐受性好。优点是疗效确切，安全性、耐受性好。n n关于疗效：关于疗效：n n n n 国内：国内：70%GH和和IGF-1水平恢复至正常，水平恢复至正常，n n 5%无效，无效，n n 25%GH显著降低，临床症状和体显著降低，临床症状和体征明显改善。征明显改善。n n n n 国际：国际：42%的患者肿瘤缩小。的患者肿瘤缩小。n n 超过超过97%患者的肿瘤生长得到控患者的肿瘤生长得到控制。制。生长抑素类似物生长抑素类似
24、物n n人类生长抑素人类生长抑素人类生长抑素人类生长抑素(SST)(SST)是由下丘脑分泌的是由下丘脑分泌的是由下丘脑分泌的是由下丘脑分泌的1414个氨基酸组成的个氨基酸组成的个氨基酸组成的个氨基酸组成的环状多肽。环状多肽。环状多肽。环状多肽。n n天然的天然的天然的天然的SSTSST其血浆半衰期不足其血浆半衰期不足其血浆半衰期不足其血浆半衰期不足3 min,3 min,合成的合成的合成的合成的SSTSST类似物类似物类似物类似物(奥奥奥奥曲肽曲肽曲肽曲肽,奥曲肽长效缓释剂奥曲肽长效缓释剂奥曲肽长效缓释剂奥曲肽长效缓释剂LAR,LAR,兰瑞肽兰瑞肽兰瑞肽兰瑞肽)可以模拟可以模拟可以模拟可以模拟
25、SSTSST的生理的生理的生理的生理作用、抑制作用、抑制作用、抑制作用、抑制GHGH过度分泌。过度分泌。过度分泌。过度分泌。n n奥曲肽奥曲肽奥曲肽奥曲肽LARLAR每每每每2828天肌肉注射天肌肉注射天肌肉注射天肌肉注射1 1次次次次(10(1030 mg),30 mg),可以产生与每可以产生与每可以产生与每可以产生与每天天天天3 3次皮下注射剂型相同的临床效果。次皮下注射剂型相同的临床效果。次皮下注射剂型相同的临床效果。次皮下注射剂型相同的临床效果。SST在肢大治疗中的作用在肢大治疗中的作用n n一线治疗（适用于出现并发症一线治疗（适用于出现并发症一线治疗（适用于出现并发症一线治疗（适用于
26、出现并发症,代谢紊乱严重代谢紊乱严重代谢紊乱严重代谢紊乱严重,不适于手术不适于手术不适于手术不适于手术以及恐惧手术治疗的患者）以及恐惧手术治疗的患者）以及恐惧手术治疗的患者）以及恐惧手术治疗的患者）n n 手术前治疗手术前治疗手术前治疗手术前治疗n n 肿瘤切除后残余肿瘤的辅助治疗肿瘤切除后残余肿瘤的辅助治疗肿瘤切除后残余肿瘤的辅助治疗肿瘤切除后残余肿瘤的辅助治疗n n放疗后的过渡治疗放疗后的过渡治疗放疗后的过渡治疗放疗后的过渡治疗n n并发症治疗并发症治疗并发症治疗并发症治疗 生长抑素类似物的治疗地位生长抑素类似物的治疗地位n n缩小肿瘤体积n n 42%的患者肿瘤缩小;n n 超过97%患
27、者的肿瘤生长得到控制。n n控制血清GH和IGF-1水平n n改善临床症状GH受体拮抗剂受体拮抗剂n nGH受体拮抗剂：n n 培维索孟(pegvisomant)是相对较新的一类药物,可与天然GH竞争性结合GH受体,直接阻断GH的作用,导致IGF-1的合成减少。n n阻断GH的作用和降低血清IGF-1水平的作用上有效率高、起效快。n n缺点是GH不降低并有升高,部分患者肿瘤增大及肝酶增高。多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂n n常用的多巴胺受体激动剂n n 麦角衍生物溴隐停、n n 卡麦角林等n n 非麦角衍生物如喹高利特等。n n 这类药物在GH水平轻中度升高的患者中,有10%20%的患者GH
28、和IGF-1水平降至满意水平,其剂量是治疗PRL瘤的24倍。放射治疗放射治疗放疗的地位放疗通常不作为垂体GH腺瘤的首选治疗方案最常用于术后病情缓解不全以及残留肿瘤的辅助治疗。手术后仍存在GH高分泌状态的患者可进行放疗。不能手术的患者,放疗也可作为选择的治疗方法。肢端肥大症规范诊疗流程肢端肥大症规范诊疗流程n nOGTT+GHOGTT+GH、IGF-IIGF-I；n n评估垂体功能；评估垂体功能；评估垂体功能；评估垂体功能；n n头颅摄片、垂体头颅摄片、垂体头颅摄片、垂体头颅摄片、垂体MRIMRI；n n明确诊断后进行并发症评估；明确诊断后进行并发症评估；明确诊断后进行并发症评估；明确诊断后进行
29、并发症评估；n n组织相关科室讨论会，全面评估决定治疗方式并积极治疗组织相关科室讨论会，全面评估决定治疗方式并积极治疗组织相关科室讨论会，全面评估决定治疗方式并积极治疗组织相关科室讨论会，全面评估决定治疗方式并积极治疗并发症。并发症。并发症。并发症。接受治疗的患者都应长期监测随访：接受治疗的患者都应长期监测随访：n n 2 2月复查月复查OGTTOGTTGHGH释放释放(75g(75g葡萄糖葡萄糖)；n n 半年复查垂体半年复查垂体MRIMRI、OGTTOGTTGHGH释放释放(75g(75g葡萄糖葡萄糖)；n n 对于有并发症的患者应每年进行一次并发症的评估；对于有并发症的患者应每年进行一次并发症的评估；n n 对于控制良好的患者，术后每年复查一次对于控制良好的患者，术后每年复查一次IGF-IIGF-I以以及及OGTTOGTTGHGH释放释放(75g(75g葡萄糖葡萄糖)，n n 术后第术后第1 1、2 2、5 5、1010年复查垂体年复查垂体MRIMRI。SEE YOU NEXT TIMESEE YOU NEXT TIME