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1、文件题目洁净区离心机（利拉萘酯用）清洁验证方案执行日期编 码VOP-起草日期替 代审核日期颁发部门质量管理部批准日期发放编码： 洁净区离心机（利拉萘酯用）清洁验证方案天方药业有限公司目 录一、目的1二、适用范围1三、职责1四、内容11、概述12、风险评估结果13、参考资料24、验证小组成员25、验证前资料检查36、验证原理47、清洁方法及清洁产品48、接受标准限度49、取样部位的确定510、取样方法及回收率测定511、检验方法712、清洁验证结果713、清洁有效期的验证914、偏差分析与整改915、结果分析及评价：916、再验证：917、相关文件：918、相关记录：919、文件发放范围：920
2、、附件：9洁净区离心机（利拉萘酯用）清洁验证方案一、目的建立洁净区离心机（利拉萘酯用）清洁验证方案，确认用于利拉萘酯产品离心甩滤时，按离心机()清洁标准操作规程清洗后，设备上的的残留物不超过规定的清洁限度要求,不会对将生产的产品造成交叉污染，证明离心机()清洁标准操作规程的有效性，保证药品质量。二、适用范围适用于离心机()的清洁标准操作规程的验证。三、职责1、验证小组成员负责洁净区离心机（利拉萘酯用）清洁验证方案的起草与实施。2、质量管理部负责验证方案的审核与验证过程的监督。四、内容1、概述 合成车间洁净区离心机()是利拉萘酯离心甩滤使用设备，主要是通过高速旋转将结晶液固液分离。其规格型号为P
3、SL-1000。本次验证对离心机()清洁标准操作规程的可行性进行确认，评价在整个设备内表面（或与物料所接触部位）的潜在残留量和微生物污染情况，以保证药品的生产是在符合GMP要求的情况下生产的。使用该设备生产产品时没有来自上批产品及清洗过程所带来污染的风险，从而制造出安全、符合质量标准的原料药。2、风险评估结果 清洁验证实施前，对影响清洁验证效果的风险因素进行评估，评估结果如下：低风险点:人员因素中人员培训不到位及身体健康状况不能满足卫生要求，设备因素中设备材质及维护、清洁剂的清洗设计参数不合理，原辅料因素中清洁剂残留量超标，环境因素中环境洁净度超标造成微生物污染、设备使用后清洁之前污染情况过于
4、严重导致无法使用。中风险点:人员因素中人员清洁操作失误、人员取样位置不具有代表性，原辅料因素中产品活性成分残留量超标、难于清洁的辅料残留量超标，环境因素中在清洁后放置过程中设备被污染，方法因素中取样方法中取样标准不具有代表性，残留量检验标准错误，清洁规程制定不合理。 本次风险评估无高风险因素，在清洁验证中，针对影响验证效果的低风险点进行确认，针对中风险点在清洁验证中应作为质量控制点及检查监控的重点，将在验证方案及报告中重点检查记录。对所有已知的风险均应采取针对性的措施：硬件方面，做好IQ、OQ、PQ，通过加强维护保养来杜绝风险的发生；软件方面，通过参照相关指南来科学制订残留检验标准、取样部位、
5、取样方法，系统制订相关SMP和SOP、加强人员培训和检查监控，以降低清洁验证中的风险。3、参考资料 本设备的清洁验证方案参考了有关制药设备的验证指导原则，具体参考的指导原则如下：（1）药品生产质量管理规范 （2010版）（2）药品生产验证指南 （2003年）（3）药品生产GMP指南原料药 （2011年版）（4）APIC原料药厂清洁验证指南 （2014年）4、验证小组成员姓名个人职务职责吕和平质量副总验证方案、验证报告的批准巩玉荣质量管理部经理验证方案、报告的审核吕兰亭制剂分厂副厂长验证方案、报告的审核刘建国经理助理验证方案、报告的审核张忠理车间主任方案初审、验证过程中的组织协调、最终验证结果评
6、价李彩华技术员方案的起草，数据的收集、整理，验证结果的评价郭婷婷质监员负责数据的收集、整理，验证所需文件的检查祖正杰工段长负责验证过程的监督徐鹤工段长负责验证过程中设备的确认王莉李梦欣化验员验证过程中清洁后的取样与化学残留检验国军红统计员人员培训健康档案的检查关腾维修工负责验证所需设备设施等情况的检查周晨阳班长负责验证方案的实施靳建军班长负责验证方案的实施毛连杰操作工负责验证方案的实施李二春操作工负责验证方案的实施吴文骞QC负责微生物样品检验 5、验证前资料检查设备清洁验证前，与验证有关的所有设备、仪器应运行正常，仪表、计量器具等应校验合格。 5.1验证所需文件文件名称文件编码检查标准检查结果
7、离心机（）清洁标准操作规程SOP-FB-文件完整齐全，且为有效文本。岛津LC-15C高效液相色谱仪操作规程SOP-BC-检品取样管理规程SMP-BA-微生物限度检查法标准操作规程SOP-BB- 检查人： 复核人： 日期：结果评价： 评价人： 日期： 5.2验证所需人员的健康状况和培训状况 验证人员的健康状况：根据公司员工健康管理规程，检查人员的体检情况，确保个人卫生情况符合GMP对人员的卫生健康要求。验证人员的培训状况：确认验证人员通过本验证方案及相关文件的培训，确保验证顺利实施。人员健康状况培训情况检查方法检查结果书面检查检查人： 复核人： 日期：结果评价： 评价人： 日期： 6、验证原理
8、按本设备的清洁标准操作规程清洁后，对设备清洁情况外观检验、淋洗液样品检验，将所得结果与可接受限度比较，若低于可接受限度，则可证实清洁程序的有效性及稳定性。7、清洁方法及清洁产品 7.1清洁方法：清洁验证前按照离心机（）清洁标准操作规程对设备进行清洁。 7.2清洁产品：利拉萘酯8、接受标准限度 8.1目测检查：内壁干净目视无残留物，外壁光洁见本色。 8.2棉签擦拭法取样检测化学残留的可接受限度 8.2.1 最大允许残留 根据药品GMP指南原料药，化学残留物可接受限度：由于原料药，特别是原料药中间产品，往往没有或无法获得日治疗剂量的数据，因此，一般情况下，也基于对其毒性数据的评估，直接采用十万分之
9、一（10ppm）或千分之一的固定值，作为其清洁的可接受标准。本次清洁验证的化学残留标准采用十万分之一（即（10ppm）的标准。设下批产品的生产批量B（kg），因残留物浓度最高为1010-6，即10mg/kg, 则允许残留：L=B1010-6，验证时取最差条件，即取下批产品的最小批量B小（kg），则最大允许残留：L=B小1010-6=10B小（mg）=109.9=99 mg 8.2.2棉签擦拭化学残留限度（R）棉签擦拭化学残留限度（R）= (cm2) =cm2 =0.063mg 8.3微生物限度 对棉签擦拭样品：微生物限度标准 50CFU/25cm29、取样部位的确定 离心机清洁后，采用棉签擦拭
10、取样法，选择最难清洗部位为取样点，设备取样位置具体示意图如下：内胆表面10、取样方法及回收率测定10.1取样方法（3次试验，按更换品种清洁方法清洁后采用棉签擦拭法取样）。 10.1.1微生物残留检测与化学残留检测取样部位应相邻但不能重复。取样时先取微生物残留样后取化学残留检测样。10.1.2微生物残留取样方法：准备装有1只棉签和20ml0.9的无菌氯化钠溶液的100ml锥形瓶一只，内径55cm空框的规格板，灭菌处理。将灭菌的规格板放在被检物体表面，用浸有0.9的无菌氯化钠溶液的棉签1支，在规格板框内横竖涂抹各5次（往返为一次），并随之转动棉签，以同样的方法在该物体上1个点进行连续采样。取样后，
11、剪去棉签与手接触部分，将3只棉签放入锥形瓶中，并密封注明样品号，送化验室检验。 10.1.3化学残留量取样方法：准备无水乙醇溶液10ml，棉签、内径55cm空框的规格板。将规格板放在被检物体表面，用浸有无水乙醇溶液的棉签1支，在规格板框内横竖涂抹各5次（往返为一次，如下图），并随之转动棉签，以同样的方法在设备取样位置图上标明的1个点进行连续采样。棉签擦拭取样示意图 擦拭完成后，剪去棉签与手接触部位。将棉签放入试管，并密封。试管上注明样品号，送化验室检验。10.2擦拭法回收率测定（3次重复试验）： 使用5cm5cm不锈钢板（材质与离心机设备材质相同），板上最大允许化学残留量=L/设备内表面积25
12、cm2=99mg/39250cm225cm2=0.063mg。精密称取6.3mg利拉萘酯产品，溶解于100ml的乙醇溶液中，混合均匀后取其中的1ml用2乙醇稀释至10ml。使用喷壶将其均匀喷在玻璃板上，再用10ml的乙醇清洗喷壶后喷于板上，在常温下（与离心甩滤温度相同）自然晾干备用。 取上述制好的不锈钢板，按照10.1.3化学残留量取样方法进行取样，样品加入10ml甲醇，超声处理，使利拉萘酯溶解于甲醇中，保存备检。对照液的配制：取利拉萘酯对照品6.3mg精密称量，置100ml量瓶中，先用适量甲醇溶解，再加甲醇至刻度，摇匀。精密量取1ml溶液置10ml的容量瓶中，用甲醇稀释至刻度,摇匀，滤过，作
13、为对照溶液。 用液相色谱法测样品液与对照液，记录峰面积。回收率标准：回收率50%，回收率的 RSD20%。样品回收率计算：样品液峰面积/对照液峰面积100%样品编号样品液峰面积对照液峰面积回收率FRSD20%123平均回收率F检查人： 复核人： 日期：结果评价：评价人： 日期： 11、检验方法 11.1目测检查：内壁干净目视无残留物，外壁光洁见本色。 11.2化学残留检验 化学残留的检测采用高效液相色谱法，检验方法的验证见利拉萘酯（有关物质、含量测定）检验方法确认方案（编码：VOP-）。 11.3微生物残留检验：微生物限度检查法。 12、清洁验证结果 12.1目视检查结果批号要求结果内壁干净目
14、视无残留物，外壁光洁见本色。检查人： 复核人： 日期：结果评价： 评价人： 日期： 12.2化学残留检查结果 对照溶液：精称利拉萘酯标准品（6.3mg回收率F）置于100ml容量瓶中，精密称定,用适量甲醇溶解，再用甲醇稀释至刻度，摇匀。精密量取1ml溶液置10ml容量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，过滤，作为对照品溶液。批号对照品称量（mg）稀释量（ml）检查人： 复核人： 日期：结果评价： 评价人： 日期： 供试溶液：擦拭棉签加入10ml甲醇，超声处理，定容，作为供试液。 结果判断：分别将对照溶液和供试溶液使用液相色谱法进行检测，记录色谱图。供试溶液的色谱图中主峰面积小于对照溶液色谱图中主峰面
15、积，即认为清洁后化学残留低于化学残留限度标准，清洁合格。化学残留检查结果 设备编号： 批号取样日期样品编号标准供试液峰面积对照液峰面积结果样1供试溶液的谱图中主峰面积小于对照溶液谱图中主峰面积样2样3检查人： 复核人： 日期：结果评价： 评价人： 日期： 12.3微生物检查结果 设备编号： 批号取样日期样品编号标准结果样150CFU/25cm2样2样3 检查人： 复核人： 日期：结果评价： 评价人： 日期： 13、清洁有效期的验证 选取离心机（利拉萘酯离心甩滤用），在进行彻底清洁干燥，符合清洁标准后，在生产中不使用情况下密闭保存。清洁结束24小时后取样进行微生物限度检查。设备表面微生物限度检查
16、结果汇总： 设备编号：取样周期批号样品编号标准结果24小时样150CFU/25cm2样2样348小时样1样2样372小时样1样2样3 检查人： 复核人： 日期：结果评价： 评价人： 日期： 14、偏差分析与整改 15、结果分析及评价：对清洁验证结果作出分析评价。 16、再验证：根据本次验证结果及GMP要求确定再验证周期。17、相关文件：岛津LC-15C高效液相色谱仪操作规程、微生物限度检查法标准操作规程。 18、相关记录：洁净区离心机（利拉萘酯用）清洁验证记录 19、文件发放范围：质量管理部（存档）、合成车间。 20、附件：洁净区离心机（利拉萘酯用）清洁验证记录附件： 洁净区离心机（利拉萘酯用
17、）设备清洁验证记录 NO：J 1、验证依据 执行洁净区离心机（利拉萘酯用）设备清洁验证方案VOP-。 2、验证小组成员姓名个人职务职责吕和平质量副总验证方案、验证报告的批准巩玉荣质量管理部经理验证方案、报告的审核吕兰亭制剂分厂副厂长验证方案、报告的审核刘建国经理助理验证方案、报告的审核张忠理车间主任方案初审、验证过程中的组织协调、最终验证结果评价李彩华技术员方案的起草，数据的收集、整理，验证结果的评价郭婷婷质监员负责数据的收集、整理，验证所需文件的检查祖正杰工段长负责验证过程的监督徐鹤工段长负责验证过程中设备的确认王莉李梦欣化验员验证过程中清洁后的取样与化学残留检验国军红统计员人员培训健康档案
18、的检查关腾维修工负责验证所需设备设施等情况的检查周晨阳班长负责验证方案的实施靳建军班长负责验证方案的实施毛连杰操作工负责验证方案的实施李二春操作工负责验证方案的实施吴文骞QC负责微生物样品检验 3、验证前资料检查 3.1验证所需文件文件名称文件编码检查标准检查结果离心机（）清洁标准操作规程SOP-FB-文件完整齐全，且为有效文本。岛津LC-15C高效液相色谱仪操作规程SOP-BC-检品取样管理规程SMP-BA-微生物限度检查法标准操作规程SOP-BB- 检查人： 复核人： 日期： 结果评价： 评价人： 评价日期： 3.2验证所需人员的健康状况和培训状况 验证人员的健康状况：根据公司员工健康管理
19、规程，检查人员的体检情况。确保个人卫生情况符合GMP对人员的卫生健康要求。 验证人员的培训状况：确认验证人员通过本验证方案及相关文件的培训，确保验证顺利实施。人员健康状况培训情况检查方法检查结果按照公司年度健康体检计划进行了健康检查，并确认验证过程中接触物料人员的健康状况；产品验证前确认接触物料人员有无外伤和感冒症状按照年度培训计划进行了SOP、GMP和异常情况应急处理等相关方面的培训，且培训成绩合格，并对验证方案及相关文件进行了培训书面检查检查人： 复核人： 日期：结果评价： 评价人： 评价日期：4、接受标准限度 4.1目测检查：内壁干净目视无残留物，外壁光洁见本色。 4.2棉签擦拭法取样检
20、测化学残留的可接受限度 4.2.1 最大允许残留 根据药品GMP指南原料药，化学残留物可接受限度：由于原料药，特别是原料药中间产品，往往没有或无法获得日治疗剂量的数据，因此，一般情况下，也基于对其毒性数据的评估，直接采用十万分之一（10ppm）或千分之一的固定值，作为其清洁的可接受标准。本次清洁验证的化学残留标准采用十万分之一（即（10ppm）的标准。设下批产品的生产批量B（kg），因残留物浓度最高为1010-6，即10mg/kg, 则允许残留：L=B1010-6，验证时取最差条件，即取下批产品的最小批量B小（kg），则最大允许残留：L=B小1010-6=10B小（mg）=109.9=99 m
21、g 4.2.2棉签擦拭化学残留限度（R）棉签擦拭化学残留限度（R）= (cm2) =cm2 =0.063mg 4.3微生物限度 对棉签擦拭样品：微生物限度标准 50CFU/25cm25、取样部位的确定离心机清洁后，采用棉签擦拭取样法，选择最难清洗部位为取样点，设备取样位置具体示意图如下：内胆表面6、取样方法及回收率测定 6.1取样方法（3次试验，按更换品种清洁方法清洁后采用棉签擦拭法取样）。 6.1.1微生物残留检测与化学残留检测取样部位应相邻但不能重复。取样时先取微生物残留样后取化学残留检测样。6.1.2微生物残留取样方法：准备装有1只棉签和20ml0.9的无菌氯化钠溶液的100ml锥形瓶一
22、只，内径55cm空框的规格板，灭菌处理。将灭菌的规格板放在被检物体表面，用浸有0.9的无菌氯化钠溶液的棉签1支，在规格板框内横竖涂抹各5次（往返为一次），并随之转动棉签，以同样的方法在该物体上1个点进行连续采样。取样后，剪去棉签与手接触部分，将3只棉签放入锥形瓶中，并密封注明样品号，送化验室检验。 6.1.3化学残留量取样方法：准备无水乙醇溶液10ml，棉签、内径55cm空框的规格板。将规格板放在被检物体表面，用浸有无水乙醇溶液的棉签1支，在规格板框内横竖涂抹各5次（往返为一次，如下图），并随之转动棉签，以同样的方法在设备取样位置图上标明的1个点进行连续采样。棉签擦拭取样示意图 擦拭完成后，剪
23、去棉签与手接触部位。将棉签放入试管，并密封。试管上注明样品号，送化验室检验。6.2擦拭法回收率测定（3次重复试验）：使用5cm5cm不锈钢板（材质与离心机设备材质相同），板上最大允许化学残留量=L/设备内表面积25cm2=99mg/39250cm225cm2=0.063mg。精密称取6.3mg利拉萘酯产品，溶解于100ml的乙醇中，混合均匀后取其中的1ml用乙醇稀释至10ml。使用喷壶将其均匀喷在玻璃板上，再用10ml的乙醇清洗喷壶后喷于板上，在常温下（与离心甩滤温度相同）自然晾干备用。取上述制好的不锈钢板，按照6.1.3化学残留量取样方法进行取样，样品加入10ml甲醇，超声处理，使利拉萘酯溶
24、解于甲醇中，保存备检。对照液的配制：取利拉萘酯对照品6.3mg精密称量，置100ml量瓶中，先用适量甲醇溶解，再加甲醇至刻度，摇匀。精密量取1ml溶液置10ml的容量瓶中，用甲醇稀释至刻度,摇匀，滤过，作为对照溶液。 用液相色谱法测样品液与对照液，记录峰面积。回收率标准：回收率50%，回收率的 RSD20%。样品回收率计算：样品液峰面积/对照液峰面积100%样品编号样品液峰面积对照液峰面积回收率FRSD20%123平均回收率F检查人： 复核人： 日期：结果评价：评价人： 评价日期：7、检验方法 7.1目测检查：内壁干净目视无残留物，外壁光洁见本色。 7.2化学残留检验 化学残留的检测采用高效液
25、相色谱法，检验方法的验证见利拉萘酯（有关物质、含量测定）检验方法确认方案（编码：VOP-）。 7.3微生物残留检验：微生物限度检查法。8、清洁验证结果 8.1目视检查结果批号要求结果内壁干净目视无残留物，外壁光洁见本色。检查人： 复核人： 日期： 8.2化学残留检查结果 对照溶液：精称利拉萘酯标准品（6.3mg回收率F）置于100ml容量瓶中，精密称定,用适量甲醇溶解，再用甲醇稀释至刻度，摇匀。精密量取1ml溶液置10ml容量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，过滤，作为对照品溶液。批号对照品称量（mg）稀释量（ml） 检查人： 复核人： 日期： 供试溶液：擦拭棉签加入10ml甲醇，超声处理，定容，
26、作为供试液。 结果判断：分别将对照溶液和供试溶液使用液相色谱法进行检测，记录色谱图。供试溶液的色谱图中主峰面积小于对照溶液色谱图中主峰面积，即认为清洁后化学残留低于化学残留限度标准，清洁合格。化学残留检查结果 设备编号： 批号取样日期样品编号标准供试液峰面积对照液峰面积结果样1供试溶液的谱图中主峰面积小于对照溶液谱图中主峰面积样2样3 检查人： 复核人： 日期： 8.3微生物检查结果 设备编号： 批号取样日期样品编号标准结果样150CFU/25cm2样2样3 检查人： 复核人： 日期： 结果评价： 评价人： 评价日期：9、清洁有效期的验证 选取离心机（利拉萘酯离心甩滤用），在进行彻底清洁干燥，符合清洁标准后，在生产中不使用情况下密闭保存。清洁结束24小时后取样进行微生物限度检查。设备表面微生物限度检查结果汇总： 设备编号：取样周期批号样品编号标准结果24小时样150CFU/25cm2样2样348小时样1样2样372小时样1样2样3检查人： 复核人： 日期：结果评价： 评价人： 评价日期：10、偏差分析与整改11、结果分析及评价