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1、1 药药 学学 分分 子子 生生 物物 学学 Pharmaceutical Pharmaceutical Molecular Biology Molecular Biology授课教师：张授课教师：张娟娟胡文军胡文军电话电话:（O）emailaddress:2绪论绪论主要内容主要内容l 分子生物学与药学分子生物学分子生物学与药学分子生物学l 分子生物学发展的回顾分子生物学发展的回顾l 分子生物学和现代医药科学分子生物学和现代医药科学l 参考书目参考书目l 学习分子生物学的方法学习分子生物学的方法3第一节第一节 分子生物学与药学分子生物学分子生物学与药学分子生物学thepowerofMolecu
2、larBiology4l分子生物学分子生物学分子生物学分子生物学(Molecular Biology)Molecular Biology)Molecular Biology)Molecular Biology)就是从分子就是从分子水平上研究生命现象的科学，其核心内容是通水平上研究生命现象的科学，其核心内容是通过生物的物质基础过生物的物质基础核酸、蛋白质、酶等生核酸、蛋白质、酶等生物大分子的结构、功能及其相互作用等运动规物大分子的结构、功能及其相互作用等运动规律的研究来阐明生命分子基础，从而探索生命律的研究来阐明生命分子基础，从而探索生命的奥秘。的奥秘。l药学分子生物学概念的诞生药学分子生物学概
3、念的诞生一、分子生物学的概念一、分子生物学的概念p1药学研究以化学、药学研究以化学、药学的培养模式药学的培养模式生命科学、药生命科学、药学和化学相结学和化学相结合的模式合的模式6二、分子生物学研究的主要内容二、分子生物学研究的主要内容1.1.生物大分子结构与功能及分子间的相生物大分子结构与功能及分子间的相互作用互作用lDNADNA复制、转录复制、转录2.2.基因表达和调控研究基因表达和调控研究 l信号的传递和控制信号的传递和控制,转录因子研究转录因子研究,小小RNARNA对对细胞生长发育、凋亡的调节细胞生长发育、凋亡的调节3.DNA3.DNA重组技术重组技术(即基因工程即基因工程)及在医药工及
4、在医药工业中的应用业中的应用三大基石：三大基石：一基因一酶学说一基因一酶学说DNA双螺旋模型双螺旋模型操纵子模型操纵子模型7三三.分子生物学研究方法：分子生物学研究方法：1.1.遗传学方法：分离突变体如操纵子的研究遗传学方法：分离突变体如操纵子的研究2.2.生化方法：分离纯化，离心，电泳，层生化方法：分离纯化，离心，电泳，层 析，光密度测定等析，光密度测定等3.3.分子生物学方法：分子生物学方法：l定点突变，体外重组定点突变，体外重组,测序（测序（sequencingsequencing）lPCR(polymerase chain reaction)PCR(polymerase chain r
5、eaction)l分子杂交分子杂交(Dot blot,Southern Blot,Northern(Dot blot,Southern Blot,Northern Blot,Western Blot)Blot,Western Blot)，l体外表达，反义技术体外表达，反义技术(Antisense technology)(Antisense technology)等等84.4.细胞学方法：细胞培养，核移植，细细胞学方法：细胞培养，核移植，细 胞融合，单抗等胞融合，单抗等5.5.物理和电子方法：物理和电子方法：lX-X-衍射衍射;核磁共振核磁共振(NMR);CD(NMR);CD（圆二色仪）（圆二色
6、仪）;lFlow Cytometry(Flow Cytometry(流式细胞仪流式细胞仪)等；等；l动力学测定如：动力学测定如：SPR(Surface Plasmon SPR(Surface Plasmon Resonance,Resonance,表面等离子体谐振表面等离子体谐振 ),OWLS(),OWLS(Optical Waveguide Lightmode Optical Waveguide Lightmode Spectroscopy,Spectroscopy,光波导光模光谱技术光波导光模光谱技术)10分子生物学的先驱开始了对分子生物学的先驱开始了对DNADNA的研究，形成了的研究，形
7、成了三个学派：三个学派：l结构学派结构学派 X X射线结晶技术研究生物大分子三维结构。射线结晶技术研究生物大分子三维结构。l信息学派信息学派 揭示染色体上的信息编码。揭示染色体上的信息编码。l生化遗传学派生化遗传学派 阐明基因是如何行使功能而控制性状阐明基因是如何行使功能而控制性状的的。DNADNA双螺旋模型的建立说明了基因的结构、信息双螺旋模型的建立说明了基因的结构、信息和功能之间的关系，三个学派得到统一。和功能之间的关系，三个学派得到统一。111868193819531972199070年年经典遗传经典遗传什么是遗传物质什么是遗传物质微生物遗传微生物遗传分子生物学分子生物学重组时代重组时代
8、基因组和蛋白组学时代基因组和蛋白组学时代Post-MilestonesintheDevelopmentofMolecularBiologyHGP131944年，年，Avery在在离体条件离体条件下完成转化实验。下完成转化实验。DNAisthegeneticmaterial151950年，年，Chargoff指出指出DNA中四种碱基的比例关中四种碱基的比例关系为系为A/T=G/C=1；1619511951年，年，PaulingPauling提提出了蛋白质的出了蛋白质的-螺螺旋结构。旋结构。启发了启发了DNA双螺旋双螺旋模型的提出模型的提出1954年年Nobel化学奖，化学奖，1963年年Nobe
9、l和平奖和平奖181953年，年，Watson和和Crick提出提出DNA的反的反向平行双螺旋模型向平行双螺旋模型20世纪自然科学中最伟大的成就之一世纪自然科学中最伟大的成就之一191962年，年，Wilkins、Watson和和Crick共获诺贝尔奖。共获诺贝尔奖。201951Sanger,F.和和Tuppy,H.用纸层析首次分析了用纸层析首次分析了胰岛素的氨基酸的顺序。胰岛素的氨基酸的顺序。1952Hershey,A.D.和和Chase,M.用标记噬菌体感用标记噬菌体感染实验再次证实遗传物质染实验再次证实遗传物质DNA，而不是蛋白质。而不是蛋白质。1954Gamow,G.首先发表破译遗传密
10、码的研究首先发表破译遗传密码的研究论文，推测遗传密码是三联密码。论文，推测遗传密码是三联密码。1955Kornberg发现发现DNA聚合酶聚合酶Green,D.W.等等用用X光衍射晶体分析研究了血红光衍射晶体分析研究了血红蛋蛋白的结构。白的结构。211956Gierer,A.和和Schramm,G.发现烟草花叶病发现烟草花叶病毒里的遗传物质是毒里的遗传物质是RNA。1957Kendrew,J.C.等用等用X光衍射建立了肌红蛋白光衍射建立了肌红蛋白分子的三维结构模型。分子的三维结构模型。Ingram,V.确定了镰刀型贫血是由于单个碱确定了镰刀型贫血是由于单个碱基基突变所致。突变所致。Franen
11、kel-Conrat,H.及及Williams,R.C.构建烟草构建烟草镶嵌病毒，证实其遗传物质是镶嵌病毒，证实其遗传物质是RNA，而，而不是蛋白质。不是蛋白质。221958Hoagland,M.B.等首次发现等首次发现tRNA。Meselson,M.和和Stahl,F.W用用同同位位素素标标记记高高速速离离心证实心证实DNA的半保留复制的半保留复制Kornberg,A.小组发现了小组发现了DNA聚合酶聚合酶。1960Kendrew,J.C.等用等用X光衍射研究了血红蛋白光衍射研究了血红蛋白的结构。的结构。Perutz,M.F.等用等用X光衍射研究了肌红蛋的结构。光衍射研究了肌红蛋的结构。19
12、61Jacob,F.和和Monod,J.提出了操纵子模型。提出了操纵子模型。241968Donahue,R.P.等首次用细胞学方法将等首次用细胞学方法将Duffy血血型基因定位于第一号染色体上。型基因定位于第一号染色体上。1970Smith,H.O.和和Welcox,K.W.发现了限制酶发现了限制酶I。lGilman,A.和和Rodbell,M.发现传递信号的发现传递信号的G蛋白及蛋白及其功能。其功能。lKhorana,H.G.等合成了酵母丙氨酸等合成了酵母丙氨酸tRNA的基因。的基因。1972Berg建立重组技术建立重组技术251973lCohen,S.R,Chang,A,C.Y,Boyer
13、,H.W和和Holling,R.B首次在体外构建具有功能的细菌质粒。首次在体外构建具有功能的细菌质粒。1974lBerg，P等一批著名的科学家提出暂缓进行体外等一批著名的科学家提出暂缓进行体外重组的倡议重组的倡议1975lTemin发现反转录酶发现反转录酶1977lSanger,Gilbert建立测序核酸方法建立测序核酸方法lSharp和和Roberts发现内含子发现内含子261978humaninsulingeneexpressedinE.coli1979Wang,A.H-J和和Rich,A.提出提出Z-DNA模型。模型。1980Botstein,D.,White,R.L.,Skolnick
14、,M.和和Davis,R.W.用限制性片段长度的多态性用限制性片段长度的多态性构建人类遗传学连锁图。构建人类遗传学连锁图。1981Cech和和Altman发现核酶发现核酶1982第一个基因工程药物胰岛素在美英获准使用第一个基因工程药物胰岛素在美英获准使用281997Wilmut克隆羊诞生克隆羊诞生1998SangerF.等完成了线虫的基因等完成了线虫的基因组测序。组测序。1999国际人类基因组计划联合研究小组国际人类基因组计划联合研究小组完整地破译出人类第完整地破译出人类第22号染色体的号染色体的遗传密码。遗传密码。292000,6.26中、美、日、德、法、英中、美、日、德、法、英6国宣布国宣
15、布人类人类基因组草图发表。基因组草图发表。2000,12.14英美等国科学家宣布绘出拟南芥基因组英美等国科学家宣布绘出拟南芥基因组的完整图谱的完整图谱2001中、美、日、德、法、英中、美、日、德、法、英等国科学家等国科学家(Nature,15日日)和和美国塞莱拉公司美国塞莱拉公司(Science,16日日)各自各自公布人类基因组图谱和初步分析结果公布人类基因组图谱和初步分析结果，约，约3 3万基因万基因20032003年年4 4月月 人类基因组人类基因组序列图序列图序列图序列图绘制成功绘制成功31BreakingnewsinAug2008GRANTWATCH:NIHwillsupportcen
16、terforGWAstudiesPublished:August19,2008HowmuchmoneywillNIHgranttothegenome-wideassociationstudiesinrandomizedclinicaltrials?Bethesda,MD,Aug.19TheNationalInstitutesofHealth(NIH)hasannouncedathree-year,$3.7milliongrantthatwillestablishaCoordinatingCenter(CC)tofacilitateandsupportgenome-wideassociation
17、(GWA)studiesinrandomizedcontrolledclinicaltrials.Thecenterwillhelpidentifygeneticvariantsassociatedwithresponsetotreatmentsforconditionsofclinicalorpublichealthsignificance.AccordingtotheFundingOpportunityAnnouncement,thegoalistoprovidesupportandinfrastructureforthestudiessupportedbytheGenome-wideAs
18、sociationStudiesofTreatmentResponseinRandomizedClinicalTrialsStudyInvestigators,whichutilizesexistingclinicaltrialdataandsampleresourcestoidentifygeneticvariantsthatinfluenceanindividualsresponsetotreatment,determinewhetherspecifictreatmentsaremoreorlesseffectiveingroupsdefinedbygenotype,anddevelopa
19、nddisseminatemethodsforaddinggenome-widetechnologiestorandomizedclinicaltrialsandinterpretingtheresultsinthecontextofarandomizedtreatmentassignment.32接受治疗的孩子都含有与接受治疗的孩子都含有与X X连锁严重混合免疫缺陷连锁严重混合免疫缺陷症症(X-SCID)(X-SCID)，患有此病的孩子通常活不了几岁，而，患有此病的孩子通常活不了几岁，而且常规的骨髓移植治疗需要精确配型的骨髓，很难且常规的骨髓移植治疗需要精确配型的骨髓，很难找到患者所需的配型
20、，而且骨髓移植的风险较大，找到患者所需的配型，而且骨髓移植的风险较大，效果也不理想。效果也不理想。费希尔的方法是，将孩子们那些有基因缺陷的白费希尔的方法是，将孩子们那些有基因缺陷的白细胞移出，并在实验室中将这些白细胞与那些含有细胞移出，并在实验室中将这些白细胞与那些含有男孩所需正常基因的病毒混合，这些病毒会进入白男孩所需正常基因的病毒混合，这些病毒会进入白细胞中，将新基因传递给白细胞的细胞中，将新基因传递给白细胞的DNADNA；然后医生；然后医生再将这些修复后的白细胞重新注入孩子们体内。结再将这些修复后的白细胞重新注入孩子们体内。结果非常令人振奋，果非常令人振奋，1111个孩子中有个孩子中有9
21、 9个被治愈。但是个被治愈。但是20022002年年9 9月，在接受治疗月，在接受治疗3 3年后，其中一个男孩被诊年后，其中一个男孩被诊断为白血病。分子分析表明，一些病毒在错误的位断为白血病。分子分析表明，一些病毒在错误的位置即置即LMO2LMO2基因处释放了治疗性有效负载，破坏了基因处释放了治疗性有效负载，破坏了LMO2LMO2基因，从而导致了无法遏止的白细胞分裂。基因，从而导致了无法遏止的白细胞分裂。关于基因治疗的小故事关于基因治疗的小故事33有人说有人说,系统生物学系统生物学系统生物学系统生物学将取代以将取代以DNA双螺旋为基础的分子生物学双螺旋为基础的分子生物学50年后的今天，以年后的
22、今天，以DNA双螺旋结构为基础的生命科学研双螺旋结构为基础的生命科学研究仍然如火如荼，但在热闹的背后，人类并没有如两位科究仍然如火如荼，但在热闹的背后，人类并没有如两位科学家所预想的那样学家所预想的那样“揭示生命的奥秘揭示生命的奥秘”。在。在DNA密码破密码破解半个世纪之际，人们从那以后获取了很多生命科学的相解半个世纪之际，人们从那以后获取了很多生命科学的相关知识，特别是人类基因组计划的完成关知识，特别是人类基因组计划的完成.但是随着研究的深入，科学家们却面临着越来越多的挑战。但是随着研究的深入，科学家们却面临着越来越多的挑战。基因治疗的疗效问题；出生前基因测试的伦理问题；转基基因治疗的疗效问
23、题；出生前基因测试的伦理问题；转基因食品的安全问题等。因食品的安全问题等。以以DNA双螺旋结构为基础的分子生物学的前途如何？双螺旋结构为基础的分子生物学的前途如何？34系统生物学系统生物学SystemsBiologyWhatisSystemsBiology?SystemsbiologySystemsbiologyisarapidlyevolvingdisciplinethatseekstodeterminehowcomplexbiologicalsystemsfunctionbyintegratingexperimentallyderivedinformationthroughmathemat
24、icalandcomputingsolutions.Throughaniterativeprocessofexperimentationandmodelling,systemsbiologyaimstounderstandhowindividualcomponentsinteracttogovernthefunctioningofthesystemasawhole.35AnotherdefinitionSystemsbiologyisaholisticscientificapproachtounderstandcomplexbiologicalprocessbymonitoringthebeh
25、aviorofallpartsofthesystemsimultaneously(genes,proteins,metabolitesetc.)ratherthanoneindividualpartatatime.Systembiologyapproachesrevealthedynamicinterrelationshipbetweensystemcomponentsthusenablingthediscoveryofnovelbiology.引自引自SystemsbiologyCPU书架书架36请同学参考阅读SystemsBiologyindrugdiscovery,EugeneCButc
26、her.Nature biotechnology,Oct62004,1253-125937教材及教学参考书：1.史济平主编 学分子生物学,人民卫生出版社2.吴乃虎编著：基因工程原理，(上，下),科学出版社3.分子和细胞生物学（全美经典）,科学出版社4.4.朱玉贤朱玉贤 李毅李毅 现代分子生物学现代分子生物学 ,高等教育出版高等教育出版社社 5.Instant Notes 5.Instant Notes 精要速览系列分子生物学精要速览系列分子生物学 38 6 6Lewin,B.,GENES VIII.UniversityPress,Oxford.7.RobertF.Weaver：分子生物学4th
27、Ed，科学出版社8.Genetics：fromgenetogenome科学出版社9.BruceAlbertsetal.MolecularBiologyoftheCell,3rdEd10.美J.萨姆布鲁克，E.F.弗理奇,T.曼尼阿蒂斯著分子克隆实验指南分子克隆实验指南,科学出版社39学习分子生物学的方法学习分子生物学的方法仔细听课仔细听课,做好笔记做好笔记,不懂不懂随时随时问老师问老师,同学同学之间交流和讨论之间交流和讨论正确掌握正确掌握基本概念基本概念和和基本原理基本原理跟踪科学文献和最新进展跟踪科学文献和最新进展网络网络（，（，biotechnique做好实验，实验前预习做好实验，实验前预习祝祝愉快学习，轻松考试愉快学习，轻松考试