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1、癫痫与抗癫痫药对青春期和癫痫与抗癫痫药对青春期和胎儿发育的不良影响胎儿发育的不良影响癫痫发作与痫性癫痫发作与痫性EEG对青春期发育的不良影响对青春期发育的不良影响 癫痫发作对（女）性生殖功能影响癫痫发作对（女）性生殖功能影响发作频繁妇女血中发作频繁妇女血中E2、游离、游离E2和黄体酮和黄体酮 Pg含量均明显低于发作稀少或含量均明显低于发作稀少或S.free者，者，而而性激素结合球蛋白性激素结合球蛋白SHBG显著增高。显著增高。50例例TLE妇女中，妇女中，28例（例（56%）存在闭经）存在闭经 或周期紊乱。或周期紊乱。19/28例（例（67.9%）存在生殖）存在生殖 内分泌异常内分泌异常（PC
2、OS 10;HA 6；其它）。；其它）。已排除已排除AEDs影响。影响。癫痫发作和痫性放电同样可引起癫痫发作和痫性放电同样可引起男性男性性生性生殖功能异常殖功能异常 约约1/3男性癫痫存在症状性或无症状性血男性癫痫存在症状性或无症状性血清生物活性睾丸酮清生物活性睾丸酮（BAT又称游离又称游离T,与男性性与男性性生殖功能紧密相关）生殖功能紧密相关）含量低下含量低下，其发生率随，其发生率随年龄增长而明显增加：年龄增长而明显增加：11%（20-30ys）；）；27%（40ys）;89%（50ys）。）。T或或BAT主要功能主要功能：决定男性特征决定男性特征;男性生育力。男性生育力。女性的性生殖功能更
3、易受到女性的性生殖功能更易受到VPA等肝酶抑等肝酶抑制性制性AEDs的不良影响的不良影响 据芬兰、挪威和荷兰多中心研究证实，据芬兰、挪威和荷兰多中心研究证实，VPA与女性患者与女性患者PCOS及及高雄激素血症高雄激素血症的的 高发生率密切相关。高发生率密切相关。238名名VPA单药治疗一年的青年女性中，单药治疗一年的青年女性中，分别有分别有45%患闭经或少经；患闭经或少经；43%PCOS；17%高高T血症。血症。Isojarvi et al.报告报告20ys前使用前使用VPA的年轻的年轻女性，女性，若继续用药者，若继续用药者，其其PCOs和和/或高雄激或高雄激素症高达素症高达60%-80%。V
4、PA致致PCOs/PCOS详细机制不明，但可详细机制不明，但可能与：能与：VPA诱发肥胖和抗胰岛素；诱发肥胖和抗胰岛素；VPA抑制卵巢芳香酶和抑制卵巢芳香酶和T向向E2的转换；的转换；VPA直接增加血中雄激素含量。直接增加血中雄激素含量。VPA对男性的性生殖功能同样存在不良对男性的性生殖功能同样存在不良影响可能性影响可能性同样可引起同样可引起高高T血症血症 长程长程VPA可能引起精子数量可能引起精子数量、形体异、形体异 常与活动力降低，从而影响其生殖功能。常与活动力降低，从而影响其生殖功能。临床或动物实验均显示长程临床或动物实验均显示长程VPA可能导致可能导致 睾丸体积减小。睾丸体积减小。VP
5、A对精子活力不良影响主要与该药引起对精子活力不良影响主要与该药引起 继发性肉碱缺乏继发性肉碱缺乏有关。有关。CBZ 和和 PHT也可引起也可引起女性性生殖功能女性性生殖功能异常异常 但较男性相对为轻但较男性相对为轻 EIAEDs促使促使SHBG合成增加，引起合成增加，引起E2 和其它性激素生物活性，以及和其它性激素生物活性，以及E2/SHBG 比值减低，导致雄激素过多症和月经紊比值减低，导致雄激素过多症和月经紊 乱。乱。传统传统AEDs对青春期患儿性生殖对青春期患儿性生殖功能的可能不良影响功能的可能不良影响 服用服用VPA的的青春期男性青春期男性均存在高雄性激均存在高雄性激素血症，素血症，12
6、.35.6nM vs 对照对照6.35.6nM（P0.008）服用服用VPA的的青春前期男性青春前期男性血清雄性激素血清雄性激素 含量（含量（8.74.0nm）5倍倍于正常对照于正常对照（1.81.0）（P0.003）服用服用VPA的的25人中，人中，16例血清雄性激素例血清雄性激素 增高，而服用增高，而服用其它其它AEDs的的45人为人为0，表，表 明高明高T血症仅见于血症仅见于VPA。（P0.006）服用服用CBZ的的青春期男性血清青春期男性血清SHGB （92.753.2 nM）显著增高（对照）显著增高（对照 56.931.1 nM。相反，其相反，其硫酸脱氢表硫酸脱氢表 雄酮明显抑低，雄
7、酮明显抑低，P均均0.03该文结论：该文结论：VPA和和CBZ均可能引起男均可能引起男 童与青少年血清性生殖激素改变。但在童与青少年血清性生殖激素改变。但在 服用服用OXC和和LTG患儿中未见类似异常。患儿中未见类似异常。关于新一代关于新一代AEDs对性生殖功能影响对性生殖功能影响尚待更多临床研究尚待更多临床研究 新一代新一代AEDs大多不影响肝酶活性因而更少存大多不影响肝酶活性因而更少存 在影响患者性生殖功能可能性。在影响患者性生殖功能可能性。初步临床观察证实，初步临床观察证实，LTG和和OXC对成年患者无对成年患者无 明显性生殖功能损害，但是否有轻微影响仍需明显性生殖功能损害，但是否有轻微
8、影响仍需 进一步证实。进一步证实。Mikkonen观测服药观测服药一年的一年的12名名OXC和和5名名 LTG男童均无高男童均无高T血症。血症。LEV和和LTG组组男性患者均无药物性激素异常男性患者均无药物性激素异常；CBZ组组SHBG、促滤泡生成素、促滤泡生成素FSH、和、和LH较对较对 照显著增高照显著增高,而而DHEAS和雄激素指数和雄激素指数 FAI显著降显著降 低低（除（除LH的的p0.01外余均外余均0.001）、）、LEV/LTG/CBZ各组患者各组患者游离游离T和和A值值均明显低均明显低 于对照，表明此种异常与癫痫本身相关。于对照，表明此种异常与癫痫本身相关。男性患者9项性激素
9、检测 通过本研究大样本通过本研究大样本LEV/LTG/CBZ间的间的单药横向对比观察充分表明：单药横向对比观察充分表明：无论男性或女性中青年患者，无论男性或女性中青年患者，LEV、LTG都不会引与药物相关的性或内分泌激都不会引与药物相关的性或内分泌激素，或性功能异常。素，或性功能异常。小结：小结：关注癫痫儿童青春期性生殖功关注癫痫儿童青春期性生殖功能的正常发育能的正常发育积极控制癫痫发作：积极控制癫痫发作：癫痫发作或癫痫发作或EEG频繁频繁 放电，尤其放电，尤其TLE可能导致青春期性生殖功能可能导致青春期性生殖功能 发育异常。发育异常。传统传统AEDs,尤其尤其VPA和和CBZ更易引起性生更易
10、引起性生 殖功能障碍，殖功能障碍，VPA易致女性高易致女性高T血症和血症和 PCOS，男性同样高，男性同样高T和阳痿。和阳痿。CBZ易致男易致男 性性SHBG增高和增高和T降低。降低。VPA/CBZ同样可能对同样可能对青春前期青春前期儿童性生儿童性生 殖发育带来不良影响，殖发育带来不良影响，尤其尤其20岁前用药岁前用药 或青春期后继续用药者。或青春期后继续用药者。新一代新一代AEDs因较少肝酶影响因较少肝酶影响而对青春而对青春 期生殖功能发育不良反应明显小于传统期生殖功能发育不良反应明显小于传统 AEDs，但仍需大样本对照研究确认。但仍需大样本对照研究确认。女童和男童分别于11-14岁和13-
11、16岁进入青春期。相当比例癫痫儿童需长疗程甚至终生服药，小儿神经医师有责任帮助他们顺利度过青春期：关注他们的体重和青春期发育进程；关注他们的体重和青春期发育进程；必要时进行性生殖激素筛测（必要时进行性生殖激素筛测（LHLH、FSHFSH、PRLPRL、E2E2、T T 和和 PgPg等等6 6项）和项）和B B超检查；超检查；对已有异常征兆者更换对已有异常征兆者更换AEDs,AEDs,新一代新一代AEDsAEDs应是应是 当前合理选择；当前合理选择；对对青春前期青春前期新诊断患儿选药应额外考虑青春期新诊断患儿选药应额外考虑青春期 发育的安全性。发育的安全性。大量观察一致显示，孕期大量观察一致显
12、示，孕期（尤其头（尤其头3 3月）月）使用使用VPAVPA，CBZCBZ或或多药联合多药联合治疗者，治疗者，胎儿胎儿 重要先天畸形重要先天畸形的机率可高达的机率可高达5.6%-10.7%,5.6%-10.7%,而而LTGLTG等新一代等新一代AEDsAEDs致畸机率与正常人无致畸机率与正常人无 显著差异，为显著差异，为2.5%-3.3%2.5%-3.3%。近期众多研究还证实，近期众多研究还证实，VPAVPA、PBPB等尚可能等尚可能 引起生后引起生后小儿智力、语言或非语言性认知功小儿智力、语言或非语言性认知功 能能降低。降低。孕期孕期LTG剂量剂量300mg/d者畸胎发生率者畸胎发生率 与健康
13、人群无明显差异（与健康人群无明显差异（2.0%）；）；AEDs致胎儿畸形的风险率与用药剂量密致胎儿畸形的风险率与用药剂量密 切相关，切相关，700mg/d的的VPA、150mg/d的的PB、以及、以及1000mg/d的的 CBZ均使其发生率增高均使其发生率增高5-16倍！倍！尤以尤以 VPA风险率最突出。风险率最突出。拉莫三嗪孕期用药国际研究中心拉莫三嗪孕期用药国际研究中心18年随访结果年随访结果据据LTG孕期安全性国际观察组对孕期安全性国际观察组对18年年（92-2010）内来自内来自43国家国家（65.1%自美国）自美国）1558例例LTG单药单药 孕妇统计，孕妇统计，畸胎发生率（畸胎发生
14、率（2.2%）并不高于健康）并不高于健康 人群（人群（1.6%-2.2%)。在在LTG+VPA、或、或LTG+non-VPA多药治疗组，其多药治疗组，其 畸形发生率分别为畸形发生率分别为10.7%和和2.8%，再次显示再次显示VPA 的高风险畸胎率。的高风险畸胎率。如何提高宫内胎儿发育的安全性如何提高宫内胎儿发育的安全性 怀孕前已成功撤除怀孕前已成功撤除AEDs;需继续治疗者，最好应待发作控制需继续治疗者，最好应待发作控制1年以年以 上；但也有众多研究显示发作并不增加畸上；但也有众多研究显示发作并不增加畸 形发生率（形发生率（SE除外）。除外）。在保证疗效前提下，使用在保证疗效前提下，使用LTG等新一代等新一代 AEDs，尤其要回避，尤其要回避VPA、PB、CBZ、CNP、TPM（？）等。（？）等。避免避免AEDs联合用药或大剂量用药。联合用药或大剂量用药。AEDs+叶酸（认知，畸形？）叶酸（认知，畸形？）