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1、ACEI机制之我机制之我见吴平生吴平生南方医科大学南方医院南方医科大学南方医院1.1.Perico Int J Clin Pract Suppl 111;14对RAAS的的传统认识缓激激肽释放放血管血管扩张NO生成生成凋亡激凋亡激肽释放放2.RAAS中血管中血管紧张素素和和醛固固酮是是发挥生物作用的效生物作用的效应分子分子血管血管紧张素素是强大的血管收缩物质（仅次于内皮素）是强大的促细胞增殖物质（通常在血压升高前引起血管和心肌肥厚）是重要的生理物质（生长发育、水电平衡等生理功能的必需物）等醛固固酮保钠排钾，水钠储留促细胞增殖反射性抑制肾素分泌等Plasma Renin Activity Lev
2、els in Hypertensive Persons:(10.1016/j.amjhyper.2003.08.0153.ESH/ESC2013RASI药物优先适用的情况这些与血压高/细胞增殖有关常见的合并症8.G.Manciaetal.JournalofHypertension2013;31:1281-1357左心室肥厚左心室肥厚微量白蛋白尿微量白蛋白尿肾功能不全功能不全既往卒中既往卒中既往心肌梗死既往心肌梗死心衰心衰预防房防房颤ESRD/蛋白尿蛋白尿代代谢综合征合征糖尿病糖尿病RASIRASI对对血管收血管收血管收血管收缩缩和和和和细细胞增殖的靶点胞增殖的靶点胞增殖的靶点胞增殖的靶点4.应
3、用用ACEI之后之后血管血管紧张素原素原血管血管紧张素素 I肾素素血管血管紧张素素 IIACEIAT3AT1AT2ACE5.Leeetal.NeurohormonalreactivationinheartfailurepatientsonchronicACEinhibitortherapy:alongitudinalstudy.EuropeanJournalofHeartFailure11999401406卡托普利卡托普利导致致AngII逃逸逃逸6.血管血管紧张素原素原血管血管紧张素素血管血管紧张素素AT2AT1肾上腺素上腺素释放放炎症反炎症反应VAP释放放凋亡凋亡NO生成生成血管血管扩张肾素
4、素ACEACEIPerico Int J Clin Pract Suppl 111;14胰蛋白胰蛋白酶组织蛋白蛋白酶Ang-(1-7)Ang-(1-5)ACEI缓激激肽羧氨酸ARBARB对RAAS的的传统认识7.培哚普利显著降低AngII，而ARB升高AngIIp 0.001.p=0.008.58%300%24例非糖尿病CKD患者，随机接受DRI或ARB治疗，并检测RAAS不同组成的浓度，分析验证ARB治疗可能会升高AngII的假设。通过动物研究，分析培哚普利治疗对血管内皮功能的影响，同时检测不同RAAS成分的浓度。Frontiers in Pharmacology,2017,8.Ann Me
5、d.2017 Apr 17:1-9.ACEI治疗前后AngII水平 fmol/ml8.ACE2的的发现1898 年年Tigerstedt发现血管血管紧张素原素原血管血管紧张素素 I肾素素血管血管紧张素素 IIACEAT3AT1AT2Ang(1-7)2000年年Donoghue等等发现Ang(1-9)ACE29.在病理情况下，ACE/ACE2升高倍数差异NDM：非糖尿病1M DM：诱导出现糖尿病后1个月实时反转录-聚合酶链式反应（RT-PCR）分析RAS系统视网膜mRNA的表达情况糖尿病 vs.非糖尿病，ACE/ACE2比值升高10倍Journal of the American Society
6、 of Gene Therapy,2012,20(1):28-36.10.血管血管紧张素素II和血管和血管紧张素素-(1-7)的平衡的平衡调节如如图所示所示为RAS受体受体调节轴：ACE-AngII-AT1 受体和受体和ACE2-Ang-(1-7)-Mas 受体。受体。ACEs在平衡在平衡这些些轴的活的活动中中发挥关关键作用。当作用。当ACE抑制抑制Ang形成形成Ang时，ACE2水解水解Ang产生生Ang-(1-7)AVE 0991,HPCD/Ang-(1-7),CGEM856和和CGEM857是是Ang-(1-7)类似物，似物，Mas激激动剂和和 XNT 是是ACE2催化催化剂Hypert
7、ension.2010 February;55(2):207213.血管血管紧张素素疾病疾病基因治基因治疗保保护血管血管紧张素素-(1-7)血管血管紧张素素ACE2和Ang-(1-7)在RAS中扮演血管保护的角色11.2016ESH12.培哚普利增加ACE2活性具有RASS调节作用HuangML,LiX,MengY,XiaoB,MaQ,YingSS,WuPS,ZhangZS.Upregulationofangiotensin-convertingenzyme(ACE)2inhepaticfibrosisbyACEinhibitors.ClinExpPharmacolPhysiol.2010;3
8、7(1):e1-6.Chao-ShengLo,*FangLiu,*YixuanShietal:DualRASblockadenormalizesangiotensin-convertingenzyme-2expressionandpreventshypertensionandtubularapoptosisinAkitaangiotensinogen-transgenicmice.Am J Physiol Renal Physiol 2012,302:F840F852.13.RamiprilnotaugmentedcardiacACE2expressionRamiprilandvalsarta
9、nimprovedremodelling(P0.05),withnoadditionaleffectofdualtherapy.AlthoughramiprilinhibitedACE,andvalsartanblockedtheangiotensinreceptor,neithertreatmentalonenorincombinationaugmentedcardiacACE2expression.BurchillLJ,VelkoskaE,DeanRG,GriggsK,PatelSK,BurrellLM.Combinationrenin-angiotensinsystemblockadea
10、ndangiotensin-convertingenzyme2inexperimentalmyocardialinfarction:implicationsforfuturetherapeuticdirections.ClinSci(Lond).2012Dec;123(11):649-58.14.15.关于醛固酮逃逸16.1.Perico Int J Clin Pract Suppl 111;14RAASI治治疗后后醛固固酮水平水平应该下降下降缓激激肽释放放血管血管扩张NO生成生成凋亡激凋亡激肽释放放17.Afteraninitialsuppression/blockadeofAngII/al
11、dosterone,theplasmalevelsofthese2compoundsoftenreturntonormalorevenriseabovepretreatmentlevels:theso-calledAngII/aldosteroneescape.GiventheAngII/aldosteroneescapeduringRAASblockertreatment,usuallyoccurringwithindays-weeksafterdruginitiation,formanyyearsitwasarguedthatthemoreblockade,thebetter,tokeep
12、thelevelsoftheseactivecomponents(ortheiractivity)low.在启动抑制AngII/醛固酮之后,这两个成分的血浆水平往往恢复正常,甚至超过治疗前的水平:所谓AngII/醛固酮逃逸。RAAS阻滞治疗期间AngII/醛固酮逃逸通常发生在药物启动后的数天至数周内,多年来，人们在争论阻滞越多，使这些活性成分(或他们的活性)越低越好。ANGII/醛固固酮逃逸的定逃逸的定义LuukteRiet,JoepH.M.vanEsch,AntonJ.M.et.Al.HypertensionReninAngiotensinAldosteroneSystemAlteratio
13、ns.CircRes2015;116:960-97518.不不仅是血是血浆还有有组织的的ANGII/醛固固酮逃逸逃逸19.Effects of long-term enalapril and losartan therapy of hypertension on cardiovascular aldosterone.LiS1,WuP,ZhongS,GuoZ,LaiW,ZhangY,LiangX,XiuJ,LiJ,LiuY.Author informationPlasmaaldosteroneescapeisfoundduringlong-termangiotensin-convertingen
14、zymeinhibitortherapy.Evidenceforaldosteroneproductionincardiovasculartissuesraisedthequestionofwhetherornotaldosteroneescapeoccursinthesetissues.CONCLUSION:Thisstudyprovidesthefirstevidencethatlong-termangiotensin-convertingenzymeinhibitiontherapyinducesaldosteroneescapeinhypertensivecardiovasculart
15、issues.HormRes.2001;55(6):293-7.20.Brugts.JJ.etal.ExpertRev.Cardiovasc.Ther.2009;7(4),345-360.DD5010-11水溶性脂溶性组织亲和力*培哚普利高脂溶性充分抑制组织RAAS活性 *组织亲和力：决定ACEI对组织ACE的抑制作用10%的RAAS分别在循环，90%分布在组织21.培哚普利独特的调节作用组织渗透，渗透，Ang II逃逸少，逃逸少，醛固固酮逃逸少逃逸少（兼利尿作用）（兼利尿作用）缓激激肽/Ang II增加增加(包括包括组织中中)激活激活ACE2活性，活性，降解降解Ang II，增加，增加Ang
16、-(1-7)22.缓激肽通过活化B2受体发挥心血管保护效应Curr.Med.Chem.Cardiovascular&Hematological Agents,2005,3,33-44激肽原缓激肽激肽释放酶正常情况下不表达，在缺血或损伤时组织表达BK1受体BK2受体在组织和血管内皮均有表达，内皮受体活化1.血管舒张2.冠脉血流增加3.ROS清除4.抗栓组织受体活化：1.减少新生内膜2.减少心肌缺血3.减少心室肥大组织受体活化：1.蛋白质外逸2.细胞增生3.白细胞聚集心血管保护炎症反应23.高血压患者缓激肽浓度下降约25%、采用新的标记技术检测正常人及高血压等心血管疾病患者的血浆缓激肽浓度25%年
17、龄（岁）血清缓激肽浓度fmol/ml1此图根据研究改编1.Lancet 1998;351:169397 2.Folia Pharmacologica Japonica Vol.82(1983)No.2 P 159-16924.培哚普利8mg重建RAAS-KKS平衡 -抑制AngII、升高缓激肽至正常水平PERTINENT研究，入选45例健康对照和EUROPA研究中的87例CAD患者，测量受试者在基线和安慰剂或培哚普利8mg治疗1年时的血浆缓激肽水平，评价培哚普利对缓激肽的影响。培培哚普利抑制普利抑制AngII至正常至正常培培哚普利升高普利升高缓激激肽至正常至正常1.Cardiovasc Res
18、.2007 Jan 1;73(1):237-46.#:雅施达雅施达8mg组基基线 vs.健康健康对照：照：p0.05*-27%健康健康对照照组水平水平#血浆AngII水平（pg/mlI）血浆缓激肽水平（pg/mlI）+20%25.雅施达8mg显著升高Ang1-7，带来更多的获益 p 0.00195%通过动物研究，分析培哚普利治疗对血管内皮功能的影响，同时检测不同RAAS成分的浓度。1.Frontiers in Pharmacology,2017,8.培培哚普利普利8mg重建重建RAAS-KKS平衡平衡 -显显著升高著升高Ang1-7，带带来更多的来更多的获获益益ACEI治治疗前后前后Ang1-
19、7水平（水平（fmol/ml）26.培培哚普利普利8mg重建重建RAAS-KKS平衡，平衡，确保更卓越心血管保确保更卓越心血管保护护1.Frontiers in Pharmacology,2017,8(183).2.中华心血管病杂志,2012,40(8):697-701.培培哚普利普利ARB（以（以缬沙坦沙坦为例）例）95%1至健康水平14%2与AT1R结合部分AngIIAng1-7缓激激肽58%27.ConditionalknockoutofcollectingductbradykininB2receptorsexacerbatesangiotensinII-inducedhypertens
20、ionduringhighsaltintakeClinExpHypertens.2016;38(1):1928.KnockoutofAngiotensin17ReceptorMasWorsenstheCourseofTwo-Kidney,One-ClipGoldblattHypertension:RolesofNitricOxideDeficiencyandEnhancedVascularResponsivenesstoAngiotensinIIKidneyBloodPressRes2010;33:47648829.缓激肽和Ang1-7对组织局部作用更重要30.培哚普利改善中膜厚度最佳Mass
21、imilianoMancini,AngelaScavone,CarmemLuizaSartorioetal.Effectofdifferentdrugclassesonreverseremodelingofintramuralcoronaryarteriolesinthespontaneouslyhypertensiverat.Microcirculation.2017;24:e12298.31.2013ESCguidelinesonthemanagementofstablecoronaryarterydiseaseEuropeanHeartJournal(2013)34,2949300332
22、.培哚普利改善冠脉血流MassimilianoMancini,AngelaScavone,CarmemLuizaSartorioetal.Effectofdifferentdrugclassesonreverseremodelingofintramuralcoronaryarteriolesinthespontaneouslyhypertensiverat.Microcirculation.2017;24:e12298.33.pre-arterioles(200-500m)large arterioles(100-200m)Smaller arterioles(40m)midium-size
23、Arterioles(40-100m)冠脉微血管冠脉微血管调节机制机制341.Herrmann J,et al.Eur Heart J.2012 Nov;33(22):2771-2782b.冠状动脉血流量是由主动脉和毛细血管床之间的压力差驱动，并通过各种影响微循环的物理和神经因素进一步调节微循环中最重要的生理机制在于通过心脏代谢控制血管张力神经因素去甲肾上腺素肾上腺素乙酰胆碱主动脉近端BP毛细血管微静脉远端BP物理因素血管外压迫LVEDPRVEDP血管反血管反应性控制机制性控制机制内皮内皮细胞胞肌源性肌源性代代谢性性NOET-1,AngPLC腺苷EDHF 凝血恶烷PKCNO前列环素前列腺素H2
24、K+ATPK+ATP决定因素血流量/剪应力腔内压力心肌代谢冠脉微血管（直径500m）:500um-5mm的传导动脉：10%500-100m的前小动脉：25%100m的小动脉：55%34.Roland E Schmieder，Lancet 2007;369:120819AngII作作为RAAS系系统的核心，参与多的核心，参与多个病理生理学个病理生理学过程程35.随着研究的深入，随着研究的深入，RAAS系系统不断更新完善不断更新完善PepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.血管完整性血管完整性 PAI-1血管血管紧张素原素原Ang IAng IIAT1受体
25、受体血血压升高升高内皮功能障碍内皮功能障碍左室肥厚左室肥厚斑斑块形成形成心机心机纤维化化血管舒血管舒张抗增殖抗增殖死亡死亡肾素素ACE无活性无活性肽Ang-(1-7)Mas受体受体Ang-(1-9)ACE2降低血降低血压保保护内皮内皮抗左室肥厚抗左室肥厚抗心肌缺血抗心肌缺血抑制心肌抑制心肌纤维化化抑制血栓形成抑制血栓形成改善左室重构改善左室重构ACEACEACE2Ang-(1-7)：已被证实是RAS中一个关键的血管保护七肽Ang-(1-9)：一种九肽ACE2：ACE的同源物Mas受体：Ang-(1-7)的特异性受体激激肽原原缓激激肽BK B2受体受体 血管舒血管舒张 一氧化氮一氧化氮 前列腺素
26、前列腺素 ESHF无活性无活性肽AT2受体受体AT3受体受体AT4受体受体？36.Ang1-7是ACE2Ang1-7Mas轴的核心物质，通过激活MAS受体发挥保护效应ClinicalScience(2013)124,443456抑制肺部和肝脏纤维化保护生殖功能抑制炎症反应抑制癌症和血管生成保护大脑，促进学习和记忆功能改善代谢37.“200200年前，人年前，人们就已就已经发现心外膜冠脉的阻塞性病心外膜冠脉的阻塞性病变是是导致心致心绞痛的原因；痛的原因；100100年前人年前人们发现突然的血栓形成是造成心肌梗死的原因突然的血栓形成是造成心肌梗死的原因;可可是直到近是直到近2020年，我年，我们才
27、才认识到冠脉微血管功能障碍是造成心肌缺血的重要到冠脉微血管功能障碍是造成心肌缺血的重要原因原因”“未来冠心病治未来冠心病治疗的突破，取决于我的突破，取决于我们对于冠脉微血管于冠脉微血管病病变的理解和干的理解和干预”Camici,P.G.etal.Nat.Rev.Cardiol.12,4862(2015)人们的认识过程ACEI对微血管的作用没有引起我们足够的重视38.SeverP,etal.Lancet.2005;366:895-906ADVANCECollaborativeGroup.Lancet2007;370:829840BeckettNS,etal.NEnglJMed.2008May1;
28、358(18):1887-1898PROGRESSCollaborativeGroup.Lancet2001;358:10331041EUROPAInvestigators.Lancet.2003;362:782-788FerrariR.ArchInternMed.2006;166:659-666PEP-CHFInvestigators.EurHeartJ.2006;27:2338-234539.群多普利群多普利依那普利依那普利雷米普利雷米普利培培培培哚哚普利普利普利普利替米沙坦替米沙坦氯沙坦沙坦缬沙坦沙坦厄厄贝沙坦沙坦坎地沙坦坎地沙坦已发表的随机、双盲、发病率/死亡率临床试验，包括至少100
29、0人以上的高血压、冠心病、糖尿病和心力衰竭研究40.EUROPA研究结果：培哚普利8mg显著降低高、中、低危心血管风险主要终点41.JACC荟萃：ACEi降低高危心血管风险患者的全因死亡优势仍显著26项ARB或ACEi与安慰剂随机对照研究的荟萃分析，共纳入108,212例高危且无心衰患者，评估ARBs或ACEis对心血管死亡、心梗、卒中、全因死亡、新发心衰和新发糖尿病的疗效p=0.008p0.001 p=0.866p=0.086 全因死亡心肌梗死ACEi相对降低风险（%）-17.71.Savarese G,et al.JACC.2013Journal of the American College of Cardiology.美国心脏病学杂志，心血管领域国际优秀杂志之一，影响因子14.15642.2017AHA43.ARBsmaybebettertoleratedthanACEinhibitorsinblackpatients,withlesscoughandangioedema,butaccordingtothelimitedavailableexperiencetheyoffernoprovenadvantageoverACEinhibitorsinpreventingstrokeorCVDinthispopulation.44.45.谢谢！46.47.谢谢您的观看！48.