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1、GMPGMP基础知识培训基础知识培训20132013年年5 5月月一、什么是一、什么是GMP？ “GMP”是英文是英文Good Manufacturing Practice 的缩写，的缩写，系指药品生产质量管理管范。【药品生产质量管理规范（2010年修订）卫生部79号令】已于2010年10月19日经卫生部部务会议审核通过，自2011年3月1日起实行。中文的意思是中文的意思是“良好作业规良好作业规范范”，或是，或是“优良制造标准优良制造标准”，是一种特别注重，是一种特别注重在生产过程中实施对产品质量与卫生安全的自主在生产过程中实施对产品质量与卫生安全的自主性管理制度。性管理制度。二、实施二、实施
2、GMP的目的的目的v （GMP总则第三条）最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。（GMP的核心和灵魂）。三、实施三、实施GMP的意义的意义vGMP要求在机构、人员、厂房、设施设备、卫生、验要求在机构、人员、厂房、设施设备、卫生、验证、文件、生产管理、质量管理、产品销售与回收、投证、文件、生产管理、质量管理、产品销售与回收、投诉与不良反应报告、自检等方面都必须制订系统的、规诉与不良反应报告、自检等方面都必须制订系统的、规范化的规程，范化的规程，GMP通过执行这一系列的规程转以达到通过执行这一系列的规程转以达到一个共同的目的
3、一个共同的目的: 1.防止不同药物或其成份之间发生混杂防止不同药物或其成份之间发生混杂;2.防止由其它药物或其它物质带来的交叉污染防止由其它药物或其它物质带来的交叉污染;3.防止差错与计量传递和信息传递失真防止差错与计量传递和信息传递失真;4.防止遗漏任何生产和检验步骤的事故发生防止遗漏任何生产和检验步骤的事故发生;5.防止任意操作及不执行标准与低限投料等违章违法事故防止任意操作及不执行标准与低限投料等违章违法事故发生。发生。 四、四、GMP简介简介v十四章共313条，五个附录。v十四章：总则、 质量管理、机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管理、生产管理、质量控制与质量
4、保证、委托生产与委托检验、产品发运与召回、自检、术语。v五个附录：无菌药品、原料药、生物制品、血液制品、中药制剂。（还有3个附录在讨论）五、五、10版版GMP体系框架体系框架v质量管理；v机构与人员；v厂房与设施；v设备；v物料与产品；v确认与验证；v文件管理v生产管理v质量保证和质量控制；v委托生产与委托检验；v产品发运与召回；v自检；I. 机构与人员机构与人员第十六条 企业应当建立与药品生产相适应的管理机构，并有组织机构图。 企业应当设立独立的质量管理部门，履行质量保证和质量控制的职责。质量管理部门可以分别设立质量保证部门和质量控制部门。第十七条 质量管理部门应当参与所有与质量有关的活动，
5、负责审核所有与本规范有关的文件。质量管理部门人员不得将职责委托给其他部门的人员。第十八条 企业应当配备足够数量并具有适当资质（含学历、培训和实践经验）的管理和操作人员，应当明确规定每个部门和每个岗位的职责。岗位职责不得遗漏，交叉的职责应当有明确规定。每个人所承担的职责不应当过多。 所有人员应当明确并理解自己的职责，熟悉与其职责相关的要求，并接受必要的培训，包括上岗前培训和继续培训。第十九条 职责通常不得委托给他人。确需委托的，其职责可委托给具有相当资质的指定人员。1. 关键人员关键人员v产品质量取决于过程质量，过程质量取决于工作质量，而工作质量取决于人的素质，因而人是GMP实施过程中的一个主要
6、因素，其一切活动都决定着产品的质量。v关键人员应当为企业的全职人员。至少应当包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人。质量管理负责人与生产管理负责人不得互相兼任。质量管理负责人和质量受权人可以兼任。企业应当制定操作规程确保质量受权人独立履行职责，不受企业负责人和其他人员干扰。1.1 企业负责人企业负责人v药品生产质量管理规范（2010年修订）中对企业负责人这样定义：“企业负责人是药品生产的主要责任人全面负责企业日常管理。”（卢总）1.2 生产管理负责人生产管理负责人v应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少三年从事药品生产和质量管理的实
7、践经验，其中至少有一年的药品生产管理经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。（秦总） 1.3 质量管理负责人质量管理负责人 v应当至少具有药学或相关专业本科毕业学历（或中级专业技术职称或执业药师资格）,具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少一年的药品质量管理经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。（潘总）质量受权人质量受权人v药品质量受权人制度比较由效地完善了企业管理体系，确保了药品质量与安全。在我国随着社会经济的不断发展，人民群众日益增长的药品需求与制药工业发展水平之间的矛盾仍比较突出，发达国家在现代化、城市化、工业化长期进程中分阶段出现的药品不良事件在我国现阶段比较
8、集中地出现，如近年齐二药“亮菌甲素事件”、安徽华源“欣弗事件”、黑龙江完达山“刺五加注射液”事件等多起突发性药品不良事件接连发生，均在不同程度上反映出我国部分制药企业存在质量管理部门职能落实不到位，质量否决权受干扰，质量责任意识不强的问题。要害事件频发要害事件频发 v2006年4月齐二药事件（二甘醇当丙二醇生产亮菌甲素注射液）v2006年7月安徽华源“欣弗”事件v2007年7月上海华联“甲氨蝶呤”事件v2009年12月江苏延申疫苗事件。v“欣弗”事件：2007年7月份前后，安徽华源克弗雪素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗），8例死亡病例报告，100余例不良反应报告。主要反应有抽搐、哆嗦、发冷、呕吐等。
9、v原因：未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间、增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果，导致无菌检测和热原检查不符合规定。v“欣弗”应在105灭菌30分钟，但实际操作中有的灭菌温度是100，也有101、102、103、104的，灭菌时间有1、2、4分钟。v结局：v（1）吊销大容量注射剂药品GMP证书，撤销批准文号。v（2）安徽华源生物药业全线停产，2000名员工回家。v（3）总经理裘祖贻于10月31日自杀，留下三分遗书：要与“欣弗”同去。v甲氨蝶呤事件：2007年7、8月份，北京、安徽、河北、河南、广西、上海等多个省，反映使用上海医药（集团）有限公司华联制药厂部分批号的鞘内注射用甲氨蝶呤
10、和阿糖胞苷后，150多名白血病患儿瘫痪。v 原因：v（1）甲氨蝶呤、甲氨蝶呤苷鞘内注射后引起的危害是由于混入了少量硫酸长春新碱所致。v（2）操作人员将硫酸长春新碱尾液混于“甲氨蝶呤”盐酸阿糖胞苷药品中造成。v结局：v（1）2007年12月31日上海华联被吊销生产许可证。v（2）相关负责人被刑事拘留，并依法追究其刑事责任。1.4 质量受权人质量受权人 v应当至少具有药学相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，从事过药品生产过程控制和质量检验工作，质量受权人应具有必要的专业理论知识，并经过与产品放行有关的培训，方能独立履行其职责。 v药品
11、质量受权人理解为：依据“2009年4月，国家局下发了关于推动药品生产企业实施药品质量受权人制度的通知（国食药监安【2009】121号），正式宣布在全国范围内推行药品质量授权人制度”的规定，接受企业授予的药品质量管理权利，负责对药品质量管理活动进行监督和管理，对药品生产的规则符合性和质量安全保证性进行内部审核，并承担药品放行责任的高级专业管理人员。v借鉴欧盟（1975年就引入了质量受权人）和世界卫生组织的成功经验，在我国推行药品质量受权人制度，是强化制药企业质量管理、保障药品安全有效的重要途径。v受权人的科学内涵可以归纳为5个关键词：独立，权威、专业、体系、团队。质量受权人岗位职责质量受权人岗位
12、职责v质量受权人在实施全面质量管理中独立于总经理、独立于生产活动，履行以下职责。v（1）参与公司质量体系建立，内部自检，外部质量审计，验证以及药品不良反应报告，产品召回等质量管理活动；v（2）遵守和实施有关产品质量的法规或技术要求；v（3）负责最终产品的批放行，确保每批已放行产品的生产、检验均符合相关法规、药品注册要求和质量标准；v（4）负责药品研发和技术改造；v（5）监管质量保证部门。2. 培培 训训2.1定义及分类 v新员工培训：对接受培训的人员进行综合介绍，使他们了解药品的特殊性和产品质量的重要性，组织参观生产操作现场，了解企业的规章制度；v岗位培训：不仅使员工对所在岗位专业知识、技能应
13、知应会，更重要的是促使他们能够按照质量管理要求和标准操作规程正确做好本岗位工作，达到标准化、规范化；v继续培训：以药政法规及国家有关政策、新的标准操作规程、新的操作系统为主，同时也根据实际需要巩固和深化原来的培训内容。2.2 培训实施培训实施v培训计划的实施应当考虑到培训目的、培训对象、培训过程、培训形式、培训内容、培训讲师、培训时间、培训费用等 。3.人员卫生人员卫生v企业应当对人员健康进行管理，并建立健康档案。直接触药品的人员上岗应当接受健康检查，以后每年至少进行一次健康检查，企业应当采取适当措施，避免体表有伤口、患有传染病或其他可能污染药品疾病的人员从事直接接触药品的生产。因病离岗的工作
14、人员在疾病痊愈、身体恢复健康以后要持医生开具的健康合格证明方可重新上岗。3.1健康档案3.2 个人卫生个人卫生v 从药人员应当随时注意个人清洁卫生，勤洗头、从药人员应当随时注意个人清洁卫生，勤洗头、勤洗澡、勤理发、勤剃须、勤剪指甲、勤换衣，勤洗澡、勤理发、勤剃须、勤剪指甲、勤换衣，进入洁净生产区的人员不得化妆和佩戴饰物、手进入洁净生产区的人员不得化妆和佩戴饰物、手表等。表等。3.3 工作服卫生工作服卫生 第三十四条第三十四条 任何进入生产区的人员均应当按照任何进入生产区的人员均应当按照规定更衣。工作服的选材、式样及穿戴方式应当规定更衣。工作服的选材、式样及穿戴方式应当与所从事的工作和空气洁净度
15、级别要求相适应。与所从事的工作和空气洁净度级别要求相适应。4.在机构与人员检查中的常见问题在机构与人员检查中的常见问题v4.1对于人员进入洁净区的更衣，检查员可在进入洁净区时了解更衣程序，同时可查看灭菌后工作服是否标志已灭菌状态及使用有效期，观察更衣程序是否合理，并与相关的操作规程核对两者是否一致。v4.2检查进入无菌洁净区操作人员的微生物监控数据，通过询问与文件核查确定何时、如何进行相关监控，评价操作人员更衣及操作的规范性，并了解发生超标情况时企业如何处理，以评价无菌保证的水平。II.厂房设施（包括净化空调系统、制厂房设施（包括净化空调系统、制药用水系统等）、设备（包括生产、药用水系统等）、
16、设备（包括生产、包装、清洁、灭菌等设备）包装、清洁、灭菌等设备）第三十八条第三十八条 厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。维护。第三十九条第三十九条 应当根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应当应当根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应当能够最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险。能够最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险。第四十条第四十条 企
17、业应当有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应当对药企业应当有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应当对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当合理，不得互相品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应当合理。第四十一条妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应当合理。第四十一条 应当对厂房进行适应当对厂房进行适当维护，并确保维修活动不影响药品的质量。应当按照详细的书面操作规程对厂当维护，并确保维修活动不影响药品的质量。应当按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。房进行清洁或必要的消毒。第四十二条第四十
18、二条 厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。第四十三条第四十三条 厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。应当采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、应当采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。产品造成污染。第四十四条第四十四条 应当采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和
19、质量应当采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应当作为非本区工作人员的直接通道。控制区不应当作为非本区工作人员的直接通道。1.厂房设计的原则厂房设计的原则2.设备维护和维修设备维护和维修v2.1应制定设备的预防性维护计划和操作规程；设备的维护和维修应有相应的记录；设备的维护和维修不得影响产品质量。v2.2经改造或重大维修的设备应进行再确认，符合要求后方可用于生产。3.设备使用和清洁设备使用和清洁第八十二条 主要生产和检验设备都应当有明确的操作规程。第八十三条 生产设备应当在确认的参数范围内使用。第八十四条 应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。生产设备清洁的操作规程应
20、当规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。第八十五条 已清洁的生产设备应当在清洁、干燥的条件下存放。第八十六条 用于药品生产或检验的设备和仪器，应当有使用日志，记录内容包括使用、清洁、维护和维修情况以及日期、时间、所生产及检验的药品名称、规格和批号等。第八十七条 生产设备应当有明显的状态标识，标明设备编号和内容物（如名称、规格、批号）；没有内容物的应当标明清洁状态。第八十八条 不合格的设备如有可能应
21、当搬出生产和质量控制区，未搬出前，应当有醒目的状态标识。第八十九条 主要固定管道应当标明内容物名称和流向。4.制药用水分类制药用水分类v根据中华人民共和国药典中制药用水使用范围的不同将制药用水进行分类（饮用水、纯化水、注射用水、灭菌注射用水、其他级别的水）。v4.1饮用水：为天然水经净化处理所得的水，其质量必须符合现行国家对生活饮用水的卫生标准。（自然水源包括泉水、井水、河水、湖水和海水）v4.2纯化水（PW）：为饮用水经蒸馏、离子交换法、反渗透法或其他方法制得的制药用水，不含任何附加剂。v4.3注射用水（WFI）：为纯化水经蒸馏所得的水，应符合细菌内毒素试验要求。v4.4灭菌注射用水为注射用
22、水按照注射剂生产工艺制备所得。厂房、设施与设备检查重点及常见问题厂房、设施与设备检查重点及常见问题v（一）检查重点v对照制药用水系统图中取样点设置，查企业日常取样和监控情况；v警戒限度和纠偏限度的设定情况；v检查结果和趋势评价情况；v检查上一年度的水系统回顾审核情况；v检查自认证以来，系统的所有变更，检查变更的控制情况；v水系统偏差及偏差调查情况；v对系统的状况进行总体检查；v检查关键仪器的校验及标化情况；v检查水系统日常清洁、消毒、灭菌情况；v检查系统维护、故障记录和维修记录；v对于新的制水系统还应重点检查新系统的安装IQ、运行OQ、性能PQ情况。v（二）常见问题v水系统设备档案中制水设备、
23、贮罐和输送管道等材料的材质证明。纯化水的预处理设施活性炭过滤器、机械过滤器无缓冲、消毒装置。 纯化水送水前的过滤器未制定清洗、灭菌方法及相应的周期，或未按照文件规定执行。 纯化水贮罐的内表面未进行抛光处理或光洁度差；顶部无喷淋装置或喷淋装置安装位置不符合要求。v纯化水、注射用水贮罐未安装疏水性过滤器或者纯化水贮罐安装的疏水性过滤器的孔径不符合要求；过滤器未制定检漏、清洗消毒或者更换的周期。v纯化水的部分管道系统为非循环方式。v注射用水贮罐内表面进行抛光处理或光洁度差。v无喷淋装置或无保温装置。v管道设计部合理，无法将管路中的积水排空。v产品配制所用注射用水的配置记录中未明确生产时间，与生产用水
24、时间矛盾。v注射用水的部分管道系统为非循环方式；回水温度低于70。v水系统的管道布局图和现场显示系统是存在管道的死角、盲角。v水系统的管道布局图与实际的管道安装不一致。v清洗、消毒验证周期与实际操作不一致。v水处理及配套系统设计存在缺陷，存在质量隐患。未对水处理及配置系统进行维护、保养、无相关记录。v未制定水质警戒限、纠偏限，并遵照规定执行。v无水系统循环取样示意图。v图示取样点与现场取样点不符合；现场标志不完善。现场无水质监测的实验条件（试剂、仪器）。v现场计量器具未检定或已过校验周期。v现场记录与文件规定不一致；如清洁消毒周期；水质检测指标、周期。v关于工艺用水文件规定的监测频次与现场监测
25、记录规定不一致。v设备验证数据不齐全。v设备验证结论与文件规定不一致。v对设备重要部位的变更未进行在验证。例如，灌装系统由于故障进行了更换，由于考虑与蠕动泵的匹配性，以及计量器的变换，应对灌装系统重新确认。验证文件中，未对消毒周期进行验证。v验证报告中，对消毒方式（温度、压力、时间、流速、循环时间等）无明示性结论。v无水质的年度统计趋势分析。III.物料与产品物料与产品1. 原原 则则v第一百零三条 应当建立物料和产品的操作规程，确保物料和产品的正确接收、贮存、发放、使用和发运，防止污染、交叉污染、混淆和差错。 物料和产品的处理应当按照操作规程或工艺规程执行，并有记录。v第一百零六条 原辅料、
26、与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料的接收应当有操作规程，所有到货物料均应当检查，以确保与订单一致，并确认供应商已经质量管理部门批准。 物料的外包装应当有标签，并注明规定的信息。必要时，还应当进行清洁，发现外包装损坏或其他可能影响物料质量的问题，应当向质量管理部门报告并进行调查和记录。 每次接收均应当有记录。2. 中间产品和待包装产品中间产品和待包装产品v第三节 中间产品和待包装产品v第一百一十八条 中间产品和待包装产品应当在适当的条件下贮存。v第一百一十九条 中间产品和待包装产品应当有明确的标识，并至少标明下述内容： （一）产品名称和企业内部的产品代码； （二）产品批号； （三）数量或重量
27、（如毛重、净重等）； （四）生产工序（必要时）； （五）产品质量状态（必要时，如待验、合格、不合格、已取样）。IV. 确认和验证确认和验证v确认是证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。v验证是证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能达到预期结果的一系列活动。v证验和确认本质上是相同的概念，确认通常用于厂房、设施、设备和检验仪器，而验证则用于操作规程和检验方法、生产工艺或系统。在此意义上，确认是验证的一部分。1. 确认与验证之间的关系确认与验证之间的关系2. 法规要求法规要求v第一百四十条 应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标： （一）
28、设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求； （二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准； （三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准； （四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准； （五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。v第一百四十一条 采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。3.验证的分类及验证状态的维护验证的分类及验证状态的维护验证通常
29、分为四大类：v前验证v同步验证v回顾性验证v再验证3.1前验证前验证v如果没有充分的理由，任何工艺、过程、设备或物料必须进行前验证。主要是考察并确认工艺的重现性及可靠性，而不是优选工艺条件，更不是优选处方。因此，前验证前必须有比较充分和完整的产品与工艺的开发资料。从现有资料的审查中应能确信：v（1）配方的设计、筛选及优选确认已完成；v（2）已有生产工艺方面的详细技术资料，等等。 3.2 同步验证同步验证v指生产中再某项工艺运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据作为验证文件的依据，以证明某项工艺达到预定要求的一系列活动。3.3 回顾性验证回顾性验证 v当有充分的历史数据可以利用时
30、，可以采用回顾性验证的方式一证实生产工艺条件的实用性 ，但世界卫生组织不鼓励企业进行回顾性验证并且回顾性验证不适合用于无菌产品。 3.4 再再验证验证v（1）强制性再验证：药监部门或法）强制性再验证：药监部门或法规要求的强制性再验证，有些法规也规要求的强制性再验证，有些法规也称之为校验；称之为校验；v（2）改变性再验证：发生变更时的）改变性再验证：发生变更时的再确认；再确认；v（3）定期性再验证：每隔一段时间）定期性再验证：每隔一段时间进行的定期性再验证，有些法规也称进行的定期性再验证，有些法规也称之为校验。之为校验。3.4.1 强制性再验证强制性再验证v（1）、无菌操作的培养基 灌装试验；v
31、（2）、计量器具的检定；v（3）、灭菌系统的验证。3.4.2 改变性再验证改变性再验证v（1）、起始物料的变更；v（2）、其实物料供应商的变更；v（3）、生产场所（或厂房）转移（包括影响 工艺的安装）；v（4）、内包材的变更；v（5）、生产工艺的变更；v（6）、设备变更；v（7）、生产区和配套支持系统的变更；v（8）、出现不良的趋势；v（9）、机遇性质是出现的新情况，如新技术；v（10）、检验方法的变更。3.4.3 定期再验证定期再验证v由于有些关键设备和关键工艺对产品的质量和安全性起着决定性的作用，如无菌药品生产过程中使用的灭菌设备、关键洁净区的空调净化系统等。因此，即使是在设备及规程没有变
32、更的情况下也应有定期进行再验证。4. 验证状态的维护验证状态的维护v通常通过：v变更控制；v验证回顾报告（或产品质量回 顾报告）；v再验证来维护。V. 文件管理文件管理1.法规要求法规要求v第一百五十九条 与本规范有关的每项活动均应当有记录，以保证产品生产、质量控制和质量保证等活动可以追溯。记录应当留有填写数据的足够空格。记录应当及时填写，内容真实，字迹清晰、易读，不易擦除。v第一百六十条 应当尽可能采用生产和检验设备自动打印的记录、图谱和曲线图等，并标明产品或样品的名称、批号和记录设备的信息，操作人应当签注姓名和日期。v第一百六十一条 记录应当保持清洁，不得撕毁和任意涂改。记录填写的任何更改
33、都应当签注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要时，应当说明更改的理由。记录如需重新誊写，则原有记录不得销毁，应当作为重新誊写记录的附件保存。v第一百六十二条 每批药品应当有批记录，包括批生产记录、批包装记录、批检验记录和药品放行审核记录等与本批产品有关的记录。批记录应当由质量管理部门负责管理，至少保存至药品有效期后一年。 质量标准、工艺规程、操作规程、稳定性考察、确认、验证、变更等其他重要文件应当长期保存。2.工艺规程、批记录工艺规程、批记录v工艺规程、批记录是确保药品的生产符合已验证的工艺并且是可追溯的。v2.1工艺规程v2.1.1管理要点：工艺规程是药品生产和质量控制中最重要的文件，每
34、一批量的每种产品都应具有经过正式批准的工艺规程。工艺规程要以产品注册资料以及国家相关的要求为制定和修改依据，同时和验证结果一致。v2.1.2工艺规程具有唯一性，每种药品的每个生产批量均应各有一套工艺规程，工艺规程的模式不是固定的。内容应包括：v（1）生产处方；（2）生产操作要求；（3）包装操作要求。v2.2批生产记录v批生产记录是以工艺规程相关部分为依据，形式上可以将整个生产过程分为数个相对独立的工艺单元，即生产工序，然后对每个工序按照操作的先后顺序，用一系列操作指令将整个工艺过程串起来，涵盖整个生产过程中影响药品质量的所有作业或质量活动。 v3.常见问题v与注册资料或工艺验证不符v工艺规程与
35、批准的注册资料不符。v工艺规程与工艺验证不符，或工艺规程中部分参数的确定没有工艺验证数据的支持。v没有相应的更改规程，工艺、设备、方法等更改后未及时更新相关文件。v相关文件未进行定期回顾，导致相互内容不符。v不符合批准分发程序v没有相关的文件批准分发程序。v相关文件没有事先充分征求管理人员和使用者意见或未经相关人员审核并最终由质量管理负责人批准。未定期进行文件的复审。v批生产记录和批包装记录的分发流程无明确规定，没有相应分发记录。空白记录管理混乱，导致随意更改记录甚至伪造记录的行为不能根本杜绝。v相关文件生效前未对人员进行培训。v相关文件内容不符v空白记录管理混乱，导致随意更改记录甚至伪造记录
36、的行为不能根本杜绝。v批生产记录和批包装记录内容（如批量、步骤等）与工艺规程或实际操作不符。v批生产记录和平包装记录主要内容缺失（如清场记录、物料平衡、异常情况处理流程等）。v批生产记录和批包装记录内容不具体，不明确，缺乏可操作性。v批生产记录和批包装记录内容烦琐，易引起操作失误和抄录差错。v批生产记录和批包装记录控制点无限度要求或规定不明确。v批生产记录和批包装记录中未明确相关职责，导致出现问题时相互推诿。v批生产记录和批包装记录无相关安全操作内容。v相关文件缺乏关联，可追溯性差。VI. 生产管理生产管理1. 原原 则则v第一百八十四条 所有药品的生产和包装均应当按照批准的工艺规程和操作规程
37、进行操作并有相关记录，以确保药品达到规定的质量标准，并符合药品生产许可和注册批准的要求。v第一百八十五条 应当建立划分产品生产批次的操作规程，生产批次的划分应当能够确保同一批次产品质量和特性的均一性。v第一百八十六条 应当建立编制药品批号和确定生产日期的操作规程。每批药品均应当编制唯一的批号。除另有法定要求外，生产日期不得迟于产品成型或灌装（封）前经最后混合的操作开始日期，不得以产品包装日期作为生产日期。v第一百八十七条 每批产品应当检查产量和物料平衡，确保物料平衡符合设定的限度。如有差异，必须查明原因，确认无潜在质量风险后，方可按照正常产品处理。v第一百八十八条 不得在同一生产操作间同时进行
38、不同品种和规格药品的生产操作，除非没有发生混淆或交叉污染的可能。v第一百八十九条 在生产的每一阶段，应当保护产品和物料免受微生物和其他污染。1. 原原 则则v第一百九十一条 生产期间使用的所有物料、中间产品或待包装产品的容器及主要设备、必要的操作室应当贴签标识或以其他方式标明生产中的产品或物料名称、规格和批号，如有必要，还应当标明生产工序。v第一百九十二条 容器、设备或设施所用标识应当清晰明了，标识的格式应当经企业相关部门批准。除在标识上使用文字说明外，还可采用不同的颜色区分被标识物的状态（如待验、合格、不合格或已清洁等）。第一百九十四条 每次生产结束后应当进行清场，确保设备和工作场所没有遗留
39、与本次生产有关的物料、产品和文件。下次生产开始前，应当对前次清场情况进行确认。v第一百九十五条 应当尽可能避免出现任何偏离工艺规程或操作规程的偏差。一旦出现偏差，应当按照偏差处理操作规程执行。2. 防止生产过程中的污染和交叉污染防止生产过程中的污染和交叉污染第一百九十七条 生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染。如：1.设置必要的气锁间和排风；空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制；2.应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险；3.在易产生交叉污染的生产区内，操作人员应当穿戴该区域专用的防护服；4.采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁；必要
40、时，应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测；第一百九十八条 应当定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性。3. 生产操作生产操作 第一百九十九条 生产开始前应当进行检查，确保设备和工作场所没有上批遗留的产品、文件或与本批产品生产无关的物料，设备处于已清洁及待用状态。检查结果应当有记录。 生产操作前，还应当核对物料或中间产品的名称、代码、批号和标识，确保生产所用物料或中间产品正确且符合要求。 第二百条 应当进行中间控制和必要的环境监测，并予以记录。 第二百零一条 每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，并填写清场记录。清场记录内容包括：操作间编号、产品名称、批号
41、、生产工序、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复核人签名。清场记录应当纳入批生产记录。4. 包装操作包装操作第二百零二条 包装操作规程应当规定降低污染和交叉污染、混淆或差错风险的措施。第二百零三条 包装开始前应当进行检查，确保工作场所、包装生产线、印刷机及其他设备已处于清洁或待用状态，无上批遗留的产品、文件或与本批产品包装无关的物料。检查结果应当有记录。第二百零四条 包装操作前，还应当检查所领用的包装材料正确无误，核对待包装产品和所用包装材料的名称、规格、数量、质量状态，且与工艺规程相符。第二百零五条 每一包装操作场所或包装生产线，应当有标识标明包装中的产品名称、规格、批号和批量的生产状态
42、。第二百零六条 有数条包装线同时进行包装时，应当采取隔离或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施。第二百零九条 单独打印或包装过程中在线打印的信息（如产品批号或有效期）均应当进行检查，确保其正确无误，并予以记录。如手工打印，应当增加检查频次。第二百一十条 使用切割式标签或在包装线以外单独打印标签，应当采取专门措施，防止混淆。4. 包装操作包装操作第二百一十二条 包装材料上印刷或模压的内容应当清晰，不易褪色和擦除。 第二百一十三条 包装期间，产品的中间控制检查应当至少包括下述内容：（一）包装外观； （二）包装是否完整； （三）产品和包装材料是否正确； （四）打印信息是否正确； （五）在线监控装置
43、的功能是否正常。样品从包装生产线取走后不应当再返还，以防止产品混淆或污染。第二百一十四条 因包装过程产生异常情况而需要重新包装产品的，必须经专门检查、调查并由指定人员批准。重新包装应当有详细记录。第二百一十五条 在物料平衡检查中，发现待包装产品、印刷包装材料以及成品数量有显著差异时，应当进行调查，未得出结论前，成品不得放行。第二百一十六条 包装结束时，已打印批号的剩余包装材料应当由专人负责全部计数销毁，并有记录。如将未打印批号的印刷包装材料退库，应当按照操作规程执行。VII. 质量控制与质量保证质量控制与质量保证质量控制与质量保证质量控制与质量保证v按照ISO9000国际标准理论，药品GMP应
44、包括质量策划、质量保证、质量控制、质量改进。质量控制的责任是为质量保证提供法律依据和技术支持，质量控制着眼于影响产品质量的过程受控，其工作重点在产品。而质量保证则着眼于整个体系，是为了系统提供证据从而取得信任的活动。两者都以保证质量为前提，没有质量控制就谈不上质量保证，反之质量保证能促进更有效的质量控制，质量保证包含了质量控制，质量控制是质量保证的基础，质量保证是质量管理的精髓。v质量控制是通过科学的分析手段，依据建立的实验室管理和各项检验规程，对生产过程的原料、辅料、包装材料、工艺用水、洁净环境中间产品、成品等进行分析测试，得出准确、真实、可靠的试验数据，以便对生产过程的质量状态作出符合性的
45、判断。实验室是质量控制活动的载体和核心。质量保证部门独立于药品生产部门，涉及取样、质量标准、试验以及组织机构、文件管理和产品的发放程序等，质量控制的职能一般包括三个方面：检验（化验）职能、报告职能、预防职能。新增条款v企业应以完整的文件形式明确规定质量保证系统的组成及运行，应按照适用的药品法规和药品生产质量规范（GMP）的要求，涵盖验证、物料、生产、检验、放行和发放销售等所有环节，并定期审计评估质量保证系统的有效性和适用性。质量管理体系质量保证GMP质量控制1.变更控制变更控制v实施GMP的目的是最大限度降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注
46、射要求的药品。那么如何使整个生产质量体系的各方面处于受控状态，始终保持企业GMP实施的水平不下滑，能够达到最大限度地降低药品质量风险的目的呢？建立、执行有效的变更控制制度是重要手段之一。1.1 什么是变更？什么是变更？v变更是指即将准备上市或已获准上市的药品在生产、质量控制、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。这些变化可能影响到药品安全性、有效性和质量可控性。包括药品生产、质量控制、产品使用整个药品生命周期内任何与原来不同的规定和做法。是为了改进之目的而提出的对药品生产和管理全过程的某项内容的变化。变更是最重要的质量管理系统之一，贯穿药品生产的整个生命周期，与企业内部
47、各管理系统紧密联系。1.2 变更控制范围变更控制范围v 新设备引进、新产品引进、供应商开发、工艺改进、设备改进、条件型号改进、清洗程序改进、法规更新、文件更新、验证状态改变、清洗及改进。1.3 变更的目的变更的目的v（1）确保产品适用于预定的用途。v（2）确保质量可靠，并且符合注射标准。v（3）应满足所有的法规要求。1.4 变更的分类变更的分类v（1）次要变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响或影响不大。v这类变更由企业自己控制，不需要经过药品监督部门备案或批准。如文件的变更、中间产品检验标准或方法的变更、关键监控点的变更、实验室样品常规处理方法的互换、色谱柱允许使用范围内的互换
48、、试剂或培养基生产商的改变、生产设备非关键零部件的改变（不包括直接接触药品的部件材质）、生产用容器规格的改变以及不影响药品质量的包装材料，如打包带供应商的改变等。v（2）中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和可控制不产生影响。v这类变更企业要依据药品注册管理办法和其他相关要求，报药品监督管理部门备案，如关键生产条件的变更、印刷类包装材料样式的变更等。v（3）较大变更，需要通过系列的研究工作证明对产品安全性、有效性和质量可控制没有产生负面影响。v这类变更必须按照相关法规要求报药品监督管理部门批准。如原料药或制剂的生产工艺发生重大变更，制剂处方、质量标准、药品有效期变更，直
49、接接触药品的包装材料、许可范围内的变更（如生产场地的变更），新增药品规格变更等。2.偏差处理偏差处理v2.1什么是偏差？什么是偏差？ v偏差是指对批准的指令（生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程等）或规定的标准偏离。是指在产品检验、生产、包装或存放过程中发生的任何偏离批准的规程、处方、质量标准、趋势、设备、或参数的非计划差异。 2.2 偏差分类偏差分类v2.1根据偏差管理的范围可将偏差分为实验室偏差和生产偏差（非实验室偏差）两类。v2.1.2实验室偏差指由于任何与检验过程相关的因素所引起的检验结果偏差。包括取样、样品容器、存放条件、检验操作计算过程的问题引起的偏差。实验室异常的检验结果包括超
50、标结果(OOS)和非期望结果（OOE）。而超趋势结果（OOT）作为非期望结果（OOE）的一种，广泛应用于稳定性研究和产品年度质量回顾中。v2.1.2.1超标结果（OOS）是指实验结果不符合法定质量标准或内控标准的结果，包括稳定性研究中产品在有效期内不符合质量标准的结果。v2.1.2.2非期望结果（OOE）是指实验结果超过历史的、预期的或先前趋势的一个或一系列结果。这类结果并未超标。v2.1.3生产工艺偏差是指因工艺在本身缺陷引起对产品质量生产实际或潜在的影响的偏差，即使人员操作、设备和物料完全正确也不可避免。v2.2偏差分级v次要偏差：属细小的对法规或程序的偏离，不足以影响产品质量，无需进行深