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1、第二章第二章遗传的分子基础遗传的分子基础 主要内容：主要内容：l基因的概念基因的概念l人类基因组人类基因组l真核生物基因的结构与功能真核生物基因的结构与功能l基因突变基因突变l基因突变的修复基因突变的修复第一节基因的概念第一节基因的概念l1865，Mendel：遗传因子遗传因子(hereditary factor)l1909，丹麦丹麦Johannsen 更名为更名为基因（基因（gene）l基因基因（gene）：负责遗传信息传递的一段特负责遗传信息传递的一段特殊核苷酸序列。基因殊核苷酸序列。基因是遗传信息的是遗传信息的基本单位。基本单位。分为：结构基因、调节基因、启动基因、操纵分为：结构基因、调
2、节基因、启动基因、操纵基因等。基因等。真核细胞的结构基因为断裂基因，真核细胞的结构基因为断裂基因，包括：外显包括：外显子、内含子、内含子接头（子、内含子、内含子接头（GT-AT法则）、法则）、前导序列、调控序列（启动子、终止子、增前导序列、调控序列（启动子、终止子、增强子、沉默子）强子、沉默子）第三节第三节 基因突变基因突变（Gene Mutation）基因突变（基因突变（gene mutation）一、基因突变的一般特性一、基因突变的一般特性l可逆性可逆性 ( (A Aa, aa, aA)A)l稀有性稀有性 1010-6-6/(/(基因基因代代) )l多向性多向性 ( (A Aa1, a2,
3、 a3, a4)a1, a2, a3, a4) l有害性、有利性（中性）有害性、有利性（中性）二、基因突变的诱因二、基因突变的诱因l在自然条件下，未经人工处理、自然条件下发生的在自然条件下，未经人工处理、自然条件下发生的突变为突变为自发突变（自发突变（spontaneous mutationspontaneous mutation）。包括包括本底辐射、致突变剂、碱基错配等。本底辐射、致突变剂、碱基错配等。l经人工处理而发生的突变是经人工处理而发生的突变是诱发突变诱发突变。诱发基因突诱发基因突变的因素包括：变的因素包括：l物理（电离辐射、紫外线辐射等）物理（电离辐射、紫外线辐射等）l化学（亚硝酸
4、盐、多环笨蒽等）化学（亚硝酸盐、多环笨蒽等）l生物因素（生物因素（DNADNA病毒、病毒、RNARNA病毒等）病毒等）三、基因突变的分子机制三、基因突变的分子机制n碱基替换碱基替换n碱基插入与缺失碱基插入与缺失n动态突变动态突变转换转换(transition)颠换颠换(tranversion)（）碱基置换（）碱基置换DNA分子中的一种碱基被另一种不同碱基所替换，分子中的一种碱基被另一种不同碱基所替换，也称为点突变。在编码区，碱基置换可以导致密也称为点突变。在编码区，碱基置换可以导致密码子发生同义突变、错义突变、无义突变和终止码子发生同义突变、错义突变、无义突变和终止密码子突变。密码子突变。l同
5、义突变同义突变（samesense mutation） 基因突变后产生的新密码子与原密码子所编码基因突变后产生的新密码子与原密码子所编码的氨基酸种类保持不变，因此同义突变并不产的氨基酸种类保持不变，因此同义突变并不产生突变效应生突变效应 。l错义突变错义突变（missense mutation） 基因突变产生的新密码子所编码的氨基酸与原基因突变产生的新密码子所编码的氨基酸与原密码子所编码的氨基酸不同。从而使多肽分子密码子所编码的氨基酸不同。从而使多肽分子发生改变。发生改变。l无义突变无义突变（nonsense mutation） 基因突变使原来编码氨基酸的密码子变成终止密基因突变使原来编码氨基
6、酸的密码子变成终止密码子码子UAA、UAG或或UGA，导致多肽链合成提前，导致多肽链合成提前终止终止。l终止密码突变终止密码突变（termination codon mutation） 基因突变使基因突变使DNADNA分子中原来的终止密码突变为编码氨基分子中原来的终止密码突变为编码氨基酸的密码，从而使多肽链的合成至此仍继续，直至下酸的密码，从而使多肽链的合成至此仍继续，直至下一个终止密码为止，形成超长的异常多肽链。一个终止密码为止，形成超长的异常多肽链。 （二）碱基插入与缺失（二）碱基插入与缺失DNA分子中插入或缺失一个或几个碱分子中插入或缺失一个或几个碱基对。如果再编码区中，造成缺失或插基对
7、。如果再编码区中，造成缺失或插入点后的入点后的DNA读码框发生改变，称为读码框发生改变，称为移码突变移码突变。如插入或缺失碱基数目是。如插入或缺失碱基数目是3或或3的倍数，则不会造成读码框的改变，的倍数，则不会造成读码框的改变，称为称为整码突变整码突变。移码突变（移码突变（framshift mutation） 酪酪 丝丝 脯脯 苏苏 谷谷 色色 谷谷UAC AGU CCU ACA GAA UGG GAGUAC AAG UCC UAC AGA AUG GGA G 酪酪 精精 丝丝 酪酪 精精 亮亮 甘甘UAC GUC CUA CAG AAU GGG AG 酪酪 缬缬 亮亮 谷酰谷酰 天酰天酰
8、甘甘UAC GUC CUA CUA CUA CAG AAU GGG AG 酪酪 缬缬 亮亮 亮亮 亮亮 谷酰谷酰 天酰天酰 甘甘整码突变（整码突变（in-frame mutation）（三）（三） 动态突变动态突变(dynamic mutation)人类基因组中短串联重复序列（人类基因组中短串联重复序列（STR）的拷的拷贝数在世代传递过程中发生改变的现象，一贝数在世代传递过程中发生改变的现象，一般是不断增加。般是不断增加。常表现为常表现为遗传早现。遗传早现。如：脆性如：脆性X染色体综合症、亨廷顿病等。染色体综合症、亨廷顿病等。脆性脆性X染色体综合征染色体综合征 致病分子基础：致病分子基础：Xq
9、27.3 处的处的 FMR-1 中中 (CGG)nn = 6 54； 正常正常n = 60 200； 前突变前突变n 230 230； 患病患病重症脆性重症脆性X染色体综合征拷贝数达染色体综合征拷贝数达2000v亨廷顿病亨廷顿病 (CAG)n- 舞蹈动作舞蹈动作(chorea)为其代表性临床特征，伴随认为其代表性临床特征，伴随认知下降的疾病知下降的疾病- 神经功能退化为主要致病机制神经功能退化为主要致病机制- 发病年龄大约在发病年龄大约在30 - 40岁左右，从婴儿到中老年岁左右，从婴儿到中老年人皆可发病。人皆可发病。- 常观察到常观察到遗传早现遗传早现- 无特效的治疗方案无特效的治疗方案 （
10、CAG）重复次数）重复次数症状症状 =40 发病，后代发病风险较高发病，后代发病风险较高亨廷顿病系谱亨廷顿病系谱遗传早现：某种遗传病在连续世代中，发病时间遗传早现：某种遗传病在连续世代中，发病时间提前，病情严重程度增加的现象。提前，病情严重程度增加的现象。1、不产生有害效应、不产生有害效应（中性突变）（中性突变）l同义突变同义突变l不影响基因功能的突变（重复序列、内含子）不影响基因功能的突变（重复序列、内含子）l形成正常人遗传学差异的错义突变形成正常人遗传学差异的错义突变l遗传多态性：同一群体的不同个体或同一物遗传多态性：同一群体的不同个体或同一物种的不同群体存在不同基因型的现象。包括：种的不同群体存在不同基因型的现象。包括：DNA多态多态（DNA长度多态、长度多态、DNA重复序列重复序列多态、多态、单核苷酸多态（单核苷酸多态（SNP）、酶多态、酶多态、蛋白质多态、抗原多态、染色体多态。蛋白质多态、抗原多态、染色体多态。四、基因突变的生物学效应四、基因突变的生物学效应2、引起遗传病、引起遗传病（有害突变）（有害突变）五、基因损伤修复（自学）五、基因损伤修复（自学）光复活修复光复活修复切除修复切除修复重组修复重组修复SOS修复修复错配修复错配修复l基因的概念基因的概念l基因突变的概念、特性、诱因、类型基因突变的概念、特性、诱因、类型l基因突变效应基因突变效应THE END