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1、氨基糖苷类抗菌药物amionglycosides药剂科 顾松涛基本结构：基本结构：氨基醇环通过糖苷键与一个或多个氨基糖结合氨基醇环通过糖苷键与一个或多个氨基糖结合氨基醇环氨基糖分分 类类l自然来源：自然来源：l 链霉素链霉素 (streptomycin)(streptomycin)庆大霉素庆大霉素(gentamicin)(gentamicin)l 卡那霉素卡那霉素(kanamycin)(kanamycin)妥布霉素妥布霉素 (tobramycin)(tobramycin)l 西索米星西索米星(sisomicin)(sisomicin)新霉素新霉素 (neomycin)(neomycin)l 小
2、诺米星小诺米星(micronomicin)(micronomicin)大观霉素大观霉素(spectinomycin)(spectinomycin)l l半合成品：半合成品：l 阿米卡星阿米卡星 (amikacin)(amikacin)奈替米星奈替米星 (netilmicin)(netilmicin)l我院目前运用的品种有庆大霉素注射液和妥布霉素滴眼液我院目前运用的品种有庆大霉素注射液和妥布霉素滴眼液氨基糖苷类抗菌药物的共同特点氨基糖苷类抗菌药物的共同特点l结构相像，均为有机碱化合物l脂溶性小，口服难以吸取l不易通过血脑屏障l大部分以原形从肾脏排出l抗菌谱广，对革兰阴性菌有杀菌作用l阻碍细菌蛋白
3、质合成全过程，对静止期细菌也有作用l易产生耐药性，各药物之间有交叉耐药性氨基糖苷氨基糖苷类抗菌药物的作用类抗菌药物的作用l抗菌谱：主要抗抗菌谱：主要抗G-G-杆菌，为静止期杀菌药杆菌，为静止期杀菌药l抗菌机制：能影响细菌蛋白质合成的整个环节：抗菌机制：能影响细菌蛋白质合成的整个环节：l起始阶段起始阶段,抑制始动复合物的形成。抑制始动复合物的形成。l选择性地与选择性地与30S30S亚基上靶蛋白结合亚基上靶蛋白结合,使使mRNAmRNA上的密码错译上的密码错译,导致异样无功能的蛋白导致异样无功能的蛋白质合成。质合成。l阻碍终止子阻碍终止子(R)(R)与核蛋白体与核蛋白体A A位结合位结合,使已合成
4、的肽链不能释放并阻挡使已合成的肽链不能释放并阻挡70S70S核蛋白体核蛋白体的解离的解离,最终造成菌体内核蛋白体的耗竭。最终造成菌体内核蛋白体的耗竭。l可通过离子吸附作用附着于菌体表面造成胞膜缺损致使胞膜通透性增加可通过离子吸附作用附着于菌体表面造成胞膜缺损致使胞膜通透性增加,细胞内钾细胞内钾离子、腺嘌呤核苷酸、酶等重要物质外漏离子、腺嘌呤核苷酸、酶等重要物质外漏,导致细菌死亡。导致细菌死亡。l其杀菌活力在确定范围内为浓度依靠性其杀菌活力在确定范围内为浓度依靠性,并具有明显的抗生素后效应并具有明显的抗生素后效应(PAE)(PAE)。氨基糖苷类抗生素的药代动力学氨基糖苷类抗生素的药代动力学l吸取
5、：胃肠道不吸取或极少吸取，胃肠疾病时,吸取增加。肌注吸取快速且完全,符合一级动力学过程。静脉内给药,浓度随剂量而异。难以进入细胞内、中枢神经系统和眼部。l分布：除链霉素外,很少与血清蛋白结合。分泌液和组织中的浓度低,肾皮质和内耳内淋巴及浓度高。脑脊液药物浓度则不到血药浓度的1%,胎儿血药浓度约为母体的25%。l代谢：肾功能正常时,血浆T1/2为2h3h，肾功能减退时,其浓度与T1/2均明显增加。l排泄：氨基糖苷类几乎完全以原形经肾小球滤过排出，其排泄符合一级动力学过程,尿药浓度极高,但肾功能减退时尿药浓度可显著减低。氨基糖苷类抗菌药物氨基糖苷类抗菌药物的不良反应的不良反应1.耳毒性前庭功能损害
6、：前庭功能损害：表现为：眩晕、呕心、呕吐、平衡失调等表现为：眩晕、呕心、呕吐、平衡失调等 见于庆大霉素和链霉素见于庆大霉素和链霉素耳蜗功能损害：耳蜗功能损害：表现为：耳鸣、听力减退，其程度、发生概率与剂量及疗程大致呈正相关。早表现为：耳鸣、听力减退，其程度、发生概率与剂量及疗程大致呈正相关。早期变更是可逆的，但超越确定程度后即不行逆转。严峻者可致耳聋期变更是可逆的，但超越确定程度后即不行逆转。严峻者可致耳聋 多见于阿米卡星和卡那霉素多见于阿米卡星和卡那霉素2.肾毒性 与用量疗程亲密相关与用量疗程亲密相关是药物在肾皮质部蓄积及对近曲小管高亲合性所致，一般可逆。是药物在肾皮质部蓄积及对近曲小管高亲
7、合性所致，一般可逆。易发生人群：易发生人群：老年、休克、脱水、原有肾病的患者；老年、休克、脱水、原有肾病的患者；合用多粘菌素、头孢第一、二代等肾毒性药物的患者合用多粘菌素、头孢第一、二代等肾毒性药物的患者3.神经肌肉阻滞作用 骨骼肌收缩无力 一旦发生可用新斯的明或葡萄糖酸钙抢救。4.过敏反应l可引起嗜酸性粒细胞增多、各种皮疹、药热等，甚至过敏性休克。l尤以链霉素的过敏性休克发生率高（仅次于青霉素）。其他不良反应l药物过敏l造血系统毒性反应l二重感染氨基糖苷类抗菌药物的耐药机制和限制耐氨基糖苷类抗菌药物的耐药机制和限制耐药性的策略药性的策略l主要耐药机制为:l1.氨基糖苷类钝化酶的产生,是临床上
8、耐药性的最重要缘由。l2.细胞壁渗透性变更或细胞内转运异样,多见于对阿米卡星耐药的细菌。l3.作用靶位的变更,使药物进入菌体后不能与核糖体结合而发挥抗菌作用,较少见。l限制耐药的策略包括l1.对氨基糖苷类抗生素进行结构改造。l2.运用钝化酶抑制剂。l3.合理的临床用药。氨基糖苷类抗生素的合理用药氨基糖苷类抗生素的合理用药l依据药敏试验选择适当的抗生素，避开局部给药,实行个体化给药,必要时需作血药浓度测定。l失水者、第8对脑神经损害者、重症肌无力或帕金森病患者及肾功能损害者应慎用本类药物l新生儿和婴幼儿应慎用,因为药物在内耳停留时间更长。l接受一种长间隔给药法(1日1次给药法)，其将传统的1日多
9、次给药的总量1次赐予。此法能获得较传统给药法相同或更好的治疗效果,平安性相当,甚至更平安。氨基糖苷类抗生素的临床应用留意事项氨基糖苷类抗生素的临床应用留意事项不用作轻中度感染和门诊一线用药。通过胎盘进入胎儿循环引起先天性耳聋,孕妇避开运用。肾功能减退者应实行较小治疗量。疗程不宜超过2周,应用时应监测听力、尿常规及肾功能、前庭功能,有条件的应监测血药浓度。出现药源性毒性反应,应马上停药,可应用血管扩张药、能量合剂、多种维生素和钙剂等治疗。尽量避开与加重毒性作用的药物联用,如头孢噻吩、呋塞米、万古霉素、肌松药、碱性药物(碳酸氢钠、氨茶碱)等。与-内酰胺类药物混合可导致相互失活，联合应用时应分瓶滴注
10、。对于肾功能减退者,给药间隔时间可适当延长。加强药物不良反应监测,刚好发觉问题,刚好停换药。常用氨基糖苷类类常用氨基糖苷类类药物药物链霉素l口服难吸取，肌注给药。l与异烟肼或利福平联用，对结核杆菌有强大的杀菌作用。l首选鼠疫和兔热病治疗。l易产生耐药性，且长久不变，甚至出现耐药菌株。l有单向交叉耐药性庆大霉素l口服不吸取，硫酸盐易溶于水且稳定。l绿脓杆菌有效，对革兰阳性菌中金葡菌作用较强。l可致少数儿童不行逆迟发性耳聋。妥布霉素l抗绿脓杆菌作用比庆大强24倍，且对庆大耐药的绿脓杆菌也有效。l常与羧苄西林合用治疗耐药绿脓杆菌。学问点学问点l对绿脓杆菌作用最强的是：妥布霉素l可治疗结核病的氨基糖苷类药物是：链霉素、卡那霉素l鼠疫首选：链霉素l氨基糖苷类中耳肾毒性最低的是：奈替米星l氨基糖苷类中肾毒性最大的是：新霉素感谢人有了学问，就会具备各种分析实力，明辨是非的实力。所以我们要勤恳读书，广泛阅读，古人说“书中自有黄金屋。”通过阅读科技书籍，我们能丰富学问，培育逻辑思维实力；通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平，培育文学情趣；通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的学问面。有很多书籍还能培育我们的道德情操，给我们巨大的精神力气，鼓舞我们前进。