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1、泌尿外科专业膀胱肿瘤授课老师：上海仁济医院 陈海戈 副主任医师 上海交通高校医学院专科医师规范化培训课程上海交通高校医学院第一讲目目 录录 流行病学流行病学 病理学病理学 手术治疗手术治疗 新协助化疗新协助化疗流行病学流行病学u发病率发病率-膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一。-世界癌症报告（Global Cancer Statistics，2011）数据显示：-发达国家膀胱癌的男、女性年龄调整发病率分别为16.6/10万和3.6/10万，发展中国家膀胱癌的男、女性年龄调整发病率分别为5.4/10万和1.4/10 万，发达国家约为发展中国家的3倍。-中国肿瘤登记地区膀胱癌发病率（2009年）
2、为6.61/10 万,占恶性肿瘤发病构成的2.50%，列第8位。lTen Leading Cancer Types for the Estimated New Cancer Cases by Sex,United States,2014流行病学流行病学u发病率发病率l性别与发病率性别与发病率-分性别统计，2009年中国男性膀胱癌的发病率为9.78/10万，列肿瘤发病率第7位；女性膀胱癌发病率为3.35/10万，列第15位。-男性膀胱癌发病率是女性的2.9倍。流行病学u发病率l地区与发病率-膀胱癌的发病率在不同地区有明显差异。-据WHO全球肿瘤流行病统计数据显示，膀胱癌发病率最高的地区为欧洲、北
3、美，发病率最低的地区为中非。-工业发达国家的发病率较发展中国家为高。-城市人口的发病率较乡村为高。流行病学流行病学u死亡率死亡率-世界癌症报告（Global Cancer Statistics,2011）数据显示，发达国家膀胱癌的男、女性年龄调整死亡率分别为4.6/10万和1.0/10万，高于发展中国家（膀胱癌的男、女性年龄调整死亡率分别为2.6/10万和 0.7/10 万）流行病学u危急因素吸烟职业因素遗传因素药物与饮食相关疾病l膀胱癌的发生是困难、多因素、多步骤的病理变更过程l既有内在的遗传因素，又有外在的环境因素。染色剂性别 中药尿潴留 慢性炎症流行病学危急因素l吸烟作用机制：芳香胺类物
4、质。如烟草中含有的-萘胺和多环芳烃产生致癌作用。吸烟的方式和烟草的类型。干脆吸入肺部会大大提高发病率；黑色烟草含有更高浓度的N-亚硝胺和2-萘胺。被动吸烟人群。对没有吸烟史的女性有更大的致癌影响。最为确定的致病危急因素 统计数据：约30%-50%危急率增加2-4倍危急率与吸烟强度和时间成正比流行病学危急因素l职业因素-统计数据：35%或129%；高3倍-作用机制：染色体11p、9q和17p的杂合性缺失；-1、5、7、18、21号染色体异样变更。长期接触工业化学产品是重要的致病危急因素-20%由职业因素引起。-从事纺织、染料制造、橡胶化学、药物制剂和杀虫剂生产、油漆、皮革及铝、铁和钢生产；柴油机
5、废气累积。-与接触芳香胺的几率增高有关。l遗传因素有家族史者发生膀胱癌的危急性明显增加流行病学危急因素l药物及饮食-上尿路尿路上皮肿瘤的病史，风险累计达15%-50%。-慢性尿路感染、残余尿及长期异物刺激。-慢性感染、近期及远期的盆腔放疗史。-化疗药物环磷酰胺-含有非那西汀的止痛药-长期口服吡格列酮（糖尿病人）-长期饮用砷含量高的水和氯消毒水、咖啡、人造甜味剂l相关疾病流行病学危急因素l环磷酰胺-治疗淋巴瘤和白血病的烷基化药剂-长期服用后可提高膀胱癌的发病率，运用巰乙基磺酸钠可降低风险-致癌作用可能与出血性膀胱炎有关-毒性成分马兜铃酸I(AAI)马兜铃酸II(AAII)-马兜铃酸 马兜铃内酰胺
6、流行病学危急因素马兜铃（别名：水马香果、蛇参果、三角草、秋木香罐）-功效：清肺降气、止咳平喘、清肠消痔-茎（天仙藤）：理气、祛湿、活血止痛-根（青木香）：行气止痛、解毒消肿l中 药1993年发觉马兜铃含有的马兜铃酸有较强肾毒性口服体内代谢流行病学流行病学危急因素危急因素l尿潴留尿潴留-表现：膀胱内积有大量尿液而不能排出-缘由：一般可分为堵塞性和非堵塞性两类-堵塞性尿潴留：前列腺肥大、尿道狭窄、膀胱或尿道结石、肿瘤等疾病，堵塞了膀胱颈或尿道-非堵塞性尿潴留：膀胱和尿道并无器质性病变，尿潴留是由排尿功能障碍引起的。如脑肿瘤、脑外伤、脊髓肿瘤、脊髓损伤、四周神经疾病以及手术和麻醉等均可引起尿潴留。-
7、很多致癌物质通过食物摄入人体之后都能通过肾脏排泄，而尿潴留增加了膀胱上皮对尿液中致癌物质的暴露，因此提高了膀胱癌的发病率。-同理，上尿路扩张，液体摄入量少（尿液浓缩，排尿次数削减）也因此增加了膀胱癌发病率。流行病学危急因素-慢性炎症通过诱导产生活性氧和活性氮可以导致组织和DNA损伤-大量生成的一氧化氮还可以抑制DNA修复-诱导性一氧化氮合酶及其核酸产物仅在膀胱癌患者的肿瘤细胞中才能检测出炎症部位单核细胞中性细胞巨噬细胞超氧阴离子过氧化氢一氧化氮激活信号传导通路单链或双链DNA片段化改变核糖核酸脂质和蛋白质结构调控细胞生长促进肿瘤的发生发展活性成分l慢性炎症流行病学危急因素l染发剂承认：染发剂中
8、的芳香胺类是致癌物质。女性染发易患膀胱癌的部分缘由可能是其比男性更易使芳香胺类活化。对染发剂有职业暴露的理发师、染发师中患膀胱癌的危急增加。否认：职业接触染发剂的膀胱癌相对危急度估计值仅稍高于1.0，而且未能解除混杂因素的作用；大多数已知的证据解除了个人运用染发剂的膀胱癌危急性。有关职业接触或个人运用染发剂与膀胱癌的关系的多项流行病学探讨均未发觉两者相关性的证据。个人运用染发剂与膀胱癌发病的相关性不显著流行病学危急因素l性别-女性膀胱癌的发病率较低，但预后差。-发病率较低，可能缘由：-男性吸烟、接触工业性致癌物的几率高于女性。-激素及其他生物学因素的影响。雄激素和雄激素受体(AR)，AR 共激
9、活物、血小板反应素-I以及雌激素受体-。-膀胱癌并前列腺增生。前列腺增生引起尿潴留,使尿液中的致癌物浓缩并增加了与膀胱黏膜接触时间。-预后差，可能缘由：-肿瘤特性(癌细胞侵袭浸润淋巴管及血管的频率、肿瘤的组织类型)-治疗状况(如从诊断到治疗起先的时间、治疗方式以及手术死亡率)发病率及死亡率存在明显的性别差异病理学膀胱上皮肿瘤l分级1.按膀胱癌细胞本身分化程度分级：第一级分化(grade 1)：大多数癌细胞分化情形良好，仅有少数细胞异化之情形其次级分化(grade 2)：癌细胞中度分化并发细胞核多样化及核仁突出情形第三级分化(grade 3)：细胞分化极差且有极高的细胞核细胞浆比例临床常用者有J
10、ewett-Marshall与UICC(Union Internationale Contre le Cancer)二种系统。一般以膀胱肌肉层为界线，肿瘤未侵扰肌肉层者病人预后较佳，反之则易发生转移或复发。病理学膀胱上皮肿瘤l分期2.TNM分期：病理学膀胱上皮肿瘤l分期CIS局限在尿路上皮层的扁平状恶性肿瘤Ta局限在尿路上皮层内的乳头状瘤T1侵扰至粘膜固有层，仅侵扰至固有层的稀疏纤维，而不累及膀胱逼尿平滑肌纤维T2侵扰膀胱逼尿肌纤维T3侵扰至膀胱外脂肪组织CIS Ta T1 T2 T32.TNM分期：病理学膀胱上皮肿瘤l良性膀胱上皮肿瘤尿路上皮乳头状瘤内翻型:一型细胞乳头状瘤尿路上皮乳头状瘤内
11、翻型是内生性生长，形成迷宫样增生，移行上皮条索状相互吻合。核分裂相缺乏或罕见。与低级癌进行鉴别：低级癌没有迷宫样结构，呈分叶或片状的实性上皮肿块，其表面常呈乳头状。病理学膀胱上皮肿瘤l低度恶性倾向的乳头状尿路上皮肿瘤乳头状肿瘤的尿路上皮细胞显著增生，厚度明显超过正常膀胱上皮的厚度基底细胞的排列呈栅栏状，细胞极向几乎无变更，核分裂相少见，且位于基底部。伞细胞存在但不确定明显病理学膀胱上皮肿瘤l恶性膀胱上皮肿瘤1.尿路上皮(移行细胞)癌:2.包含有全部、部分或灶性的间变尿路上皮。3.生长方式包括:乳头状、浸润性、原位和各个生长方式相互联合生长。a.乳头状尿路上皮癌b.尿路上皮原位癌(CIS)c.浸
12、润性尿路上皮癌d.不典型增生病理学膀胱上皮肿瘤l恶性膀胱上皮肿瘤a、乳头状尿路上皮癌:由乳头叶片构成的尿路上皮肿瘤I级尿路上皮癌：上皮仍旧保持全层的移行上皮规律的特点，在结构上和细胞特征上简洁分辨恶性变更。II级肿瘤：中等度的异样，结构上更紊乱，保持某些基本极相和细胞核的一样性。病理学膀胱上皮肿瘤l恶性膀胱上皮肿瘤III级肿瘤：全层上皮细胞紊乱而没有极像，表层细胞消逝，全部的核参数明显变更和多数核分裂的不规则分布。a、乳头状尿路上皮癌:由乳头叶片构成的尿路上皮肿瘤病理学膀胱上皮肿瘤l恶性膀胱上皮肿瘤b.尿路上皮原位癌(CIS)病理特征-表面上皮有明显间变，但未形成乳头状结构，也无浸润的病变，显
13、示轻度或中度细胞间变。-核不成比例增大和深染、染色质粗糙、核仁突出，核分裂像增加、细胞层次可增多、排列紊乱，但未突破基底膜。-间变较明显细胞分化较低，细胞间的聚合力降低，细胞易脱落。-在黏膜下层常有大量淋巴细胞，浆细胞和单核细胞的浸润。可能是由于尿意渗入黏膜下刺激造成。膀胱镜下粘膜不规则充血病理学膀胱上皮肿瘤l恶性膀胱上皮肿瘤b.尿路上皮原位癌(CIS)-伴有乳头状或单一的乳头状癌是不良的预后之兆，5年内可能有8 8发展成浸润性癌-原发广泛性有症状的原位癌有早期扩散及浸润的可能性，手术病例中 有60的转移率。病理学膀胱上皮肿瘤l恶性膀胱上皮肿瘤c.浸润性尿路上皮癌:浸润基底膜以下。依细胞核的间
14、变程度而分为I-III级。d.不典型增生:不正常尿路上皮。其细胞和结构不足以诊断为原位癌。病理学膀胱上皮肿瘤l恶性膀胱上皮肿瘤1.鳞状细胞癌:恶性肿瘤细胞全部由鳞状细胞构成而没有尿路上皮和腺上皮成分。镜下多数为中等分化或分化好的肿瘤。具有明确的角化和细胞间桥，多数浸润到肌层。肿瘤邻近的膀胱上皮通常有鳞状化生。疣状癌为外生性分化好的鳞状细胞癌，伴有轻度核不典型和乳头状瘤病。A:Well-differentiated invasive squamous cell carcinoma.Islands of cells demonstrating keratinization,prominent ce
15、ll border,and nuclear pleomorphism are present.B:Squamous cell carcinoma with focal keratinization.病理学膀胱上皮肿瘤l恶性膀胱上皮肿瘤2.腺癌:发生于膀胱上皮，没有尿路上皮鳞状上皮成分，非脐尿管来源。膀胱腺癌来源于尿路上皮的腺化生。3.脐尿管癌:通常为腺性恶性上皮肿瘤。位于膀胱顶部或接近等部的膀胱前壁。肿瘤中心位于基层更深处。4.透亮细胞腺癌:腺癌呈小管状生长构型，并且有透亮细胞或钉突状细胞特征。常见于尿道。病理学膀胱上皮肿瘤l恶性膀胱上皮肿瘤5.小细胞癌:与发生在肺中的的小细胞癌相同。A-B:
16、In poorly differentiated neuroendocrine carcinoma,the cells are small,rather uniform,hyperchromatic,with nuclear molding,scant cytoplasm and inconspicuous nucleoli.C:Approximately half of small cell carcinomas are associated with areas of urothelial carcinoma and less frequently squamous cell carcin
17、oma.病理学膀胱上皮肿瘤l恶性膀胱上皮肿瘤6.未分化癌7.癌肉瘤：由恶性上皮成分（癌）和恶性间叶成分（肉瘤）组成的恶性肿瘤。Sarcomatoid urothelial carcinoma showing an undifferentiated high-grade spindle cell neoplasm with heterologous elements of chondrosarcoma(right).病理学上皮异样l布朗巢-致密的圆的尿路上皮细胞团，位于固有膜。-肿瘤样布朗巢团与内翻性乳头状瘤相像，内翻性乳头状瘤有分支或相吻合的组织结构特征。-含有黏液的结肠型上皮细胞，被覆膀胱表
18、面或在固有膜内形成腺体。带有杯状细胞的结肠型上皮细胞构成腺性化生。-角化和非角化的鳞状上皮代替移行上皮。l腺性化生l鳞状化生诊断l临床表现l高发年龄为5070岁。男女比例为4：1。绝大多数以无痛肉眼血尿(Painless Hematuria)就医。出血量和肿瘤大小、数目、恶性程度不一样。以尿频、尿痛、排尿困难、尿潴留和下腹肿块为起始病状者，多数属晚期。l诊断l成年人，特殊是40岁以上，出现无痛肉眼血尿时都应想到泌尿系肿瘤的可能，其中膀胱肿瘤尤为多见。尿脱落细胞检查(FISH)、膀胱镜(Cystoscopy)、IVP、B超、CT、MRI等均有助发觉肿瘤及侵润深度、局部转移病灶。诊断无创、高效、准
19、确膀胱镜尿肿瘤标注物影像学检查B超诊断B超-常规筛查手段-无创性-协助诊断诊断尿脱落细胞检查-常规筛查手段-无创性-灵敏度较差诊断一般膀胱镜-直视下操作-诊断性检查-有创性诊断电子软膀胱镜l优势：l全方位视察无盲区l损伤小、难过轻l视野成像清晰l对体位要求低诊断尿肿瘤标记物灵敏度特异性创伤性价格NMP22无膀胱镜 有尿脱落细胞无诊断影像学检查-CT-MRI+DWI诊断CT-常用作膀胱肿瘤的分期-有助于推断膀胱肿瘤的浸润深度和是否有淋巴结转移。-表浅的小肿瘤CT不易发觉，有蒂的肿瘤有时可见清晰的血管蒂-CT增加时有助于膀胱内肿瘤和血块的鉴别CT诊断诊断MRI-无创、无放射线-能进行矢状、冠状断面
20、成像-尿为高强度，而膀胱壁相对低强度-MRI+DWI对膀胱癌诊断的精确率为6495，高于CT的精确率4081-与CT相比其优点是可了解肌肉浸润的深度MRI诊断膀胱肿瘤的治疗-以手术治疗为主。手术分为经尿道手术(Trans Urethral Resection)、膀胱切开肿瘤切除、膀胱部分切除术(Partial resection of the bladder)及膀胱全切除术(Radical resection of the bladder)。依据病人的病理并结合全身状况选择最适当的手术方法。-原则上Ta、T1、局限的T2期肿瘤可接受保留膀胱的手术；较大的、多发的、反复复发以及T2、T3期肿瘤，应行膀胱全切除术。放疗和化疗处协助地位。-任何保留膀胱的手术病人都应有严密的随诊，每3月作膀胱镜一次，一年无复发酌情延长复查时间。治疗方法经尿道膀胱肿瘤电切术-首选治疗方式-明确肿瘤大小、范围、侵润深度-术后病理确定治疗方案膀胱原位癌乳头状癌T1期浸润性乳头状癌T2-3期浸润性癌T3-4期