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1、荣昌生物泰它西普（RC18）药物价值评估（2021年）1泰它西普（ RC18 ） TACI-Fc 融合蛋白泰它西普（RC18）是重组 TACI 人跨膜激活剂及钙调亲环素配体相互作用因子受体的胞外域 Fc 融合蛋白，用于治疗 B 细胞介导自身免疫性疾病。泰它西一般过双靶向结合B 细胞的两个细胞信号分子B 淋巴细胞刺激因子（BLyS）和增殖诱导配体（APRI L ），调整 B 细胞稳态。图表87 ：泰它西普适应症及临床进度适应症 状态IND （已受理） I 期II 期关键/III 期NDA/BLA （已提交） Ia Ib 中国 SLE l l l （关键） （上市后验证）l NMOSD l RA
2、l l l l SS l IgA 肾病l MS l MG l 美国 SLE l 注：IgA 肾病= IgA 肾炎；MG = 重症肌无力；MS = 多发性硬化症；MTX = 甲氨蝶呤；NMOSD = 视神经脊髓炎频谱系疾病；RA = 类风湿关节炎；SLE = 系统性红斑狼疮；SS = 干燥综合症；l = 完成； = 进行中(提交试验设计及方案，申请伦理批准时，即视作已启动临床)； = 待启动适应症 目前泰它西普正在进行 7 个适应症的临床探讨。1.系统性红斑狼疮（ SLE ） 据弗若斯特沙利文的资料，2019 年全球系统性红斑狼疮（SLE）患病人口约为 7.7 百万人，中国 SLE 患者约为 1
3、.0 百万人。SLE 目前的治愈方法包括皮质类固醇、抗疟疾药、非甾体抗炎药、免疫抑制剂及生物药。高剂量的皮质类固醇和免疫抑制剂一般作用于严峻的 SLE 病患，但通常会复发和有严峻的副作用，包括体重增加、简单瘀伤、骨骼变薄（骨质疏松症）、高血压、糖尿病及感染风险增加。2SLE的创新生物制剂已上市的只有GSK 的倍力腾（贝利木单抗 Belim umab ），是 BLyS 单靶向免疫抑制类，在 2010 年和 2011 年分别在美国和欧洲获批， 2019 年全球销售额 782.8 百万美元，包括来自美国的 683.2 百万美元。2019 年 6 月倍力腾获批进入中国治疗 SLE，2019 年患者救济
4、项目下的年治疗费用约为 79,040 元人民币。其他药物均在三期临床试验阶段。图表88 ：已上市或处于III 期临床试验用于治疗SLE 的泰它西普及其主要全球竞争药物分子靶点公司适应症 状态试验首次公布日期 中国 贝利木单抗 BLyS 葛兰素史克 SLE 已上市 泰它西普 BLyS/APRIL 荣昌生物 SLE NDA 全球（中国以外）贝利木单抗 BLyS 葛兰素史克 SLE 已上市 Anifrolumab IFNAR1 阿斯利康 SLE III 期 2015 年 5 月 Dapirolizumab Pegol CD40L 优时比 SLE III 期 2020 年 3 月 公司安排在中美两地推
5、动上市泰它西普。在中国公司已完成了 IIb 期注册性临床试验，并在 2019 年 ACR 国际学术会议上发布了临床结果。公司在 2019 年 12 月获得 NMPA 授予的有限审评资格，预料将在 2020 年第四季度获得有条件批准上市用于治疗 SLE。目前正在招募验证性 III 期临床试验患者。IIb 的临床试验显示了泰它西普良好的疗效和平安性。ANA 和/或抗dsDNA 阳性且 SELENA-SLE 疾病活动性指数得分≥8 的 249 例 SLE 患者按 1：1：1：1 的比例随机接受 80 mg、160 mg、240 mg 或每周一次劝慰剂与标准疗法联合治疗 48 周。主要终点为第
6、48 周时 SLE 应答者指数 4（SRI4）的应答率。完整分析集（FAS）的结果显示，与劝慰剂的 33.9应答率相比，泰它西普的三组应答率均高于劝慰剂组（80mg 71 .0 、160 mg 68 .3 和 240 mg 75 . 8）。泰它西普的三组中更多比例的患者的 SELENA-SLEDAI 得分降低了大于 4 分 （80mg 75 .8 ，160 mg 77 .8 和 240 mg 79 .0 ），而劝慰剂仅 50 .0 。平安性方面，泰它西普 240mg、160mg、80mg 和劝慰剂组的不良事务（AEs）发生率分别为 93.5、92.1、90.3、82.3，严峻不良事务（SAE）
7、的发生率分别为 12.9%、15.9%、12.9%和 16.1%。各组 AEs 和 SAEs 的发生率相像 （ p> 0.0 5）。泰它西普 240mg 组有 1 例与探讨药物无关的死亡，最常见的 AE 是上呼吸道感染和注射部位反应。图表89 ：泰它西普在中国进行的SLE IIb 期注册性临床试验平安性结果 240mg (N=62), n (%) 160mg (N=63), n (%) 80mg (N=62), n (%) 劝慰剂(N=62), n (%) 不良事务 58 (93.5) 58 (92.1) 56 (90.3) 51 (82.3) 严峻不良事务 8 (12.9) 10 (1
8、5.9) 8 (12.9) 10 (16.1) 严峻不良反应 3 (4.8) 2 (3.2) 3 (4.8) 2 (3.2) 导致永久停药的不良事务 7 (11.3) 8 (12.7) 7 (11.3) 8 (12.9) 导致永久停药的不良反应 2 (3.2) 3 (4.8) 2 (3.2) 6 (9.7)3与劝慰剂组相比，接受泰它西普治疗的三个治疗组中，血清免疫球蛋白（IgG、 IgA、IgM）显着降低，血清补体（C3 及 C4）显着增加，B 细胞计数削减。在美国，公司预料将于 2021 年上半年启动全球临床试验，覆盖美国（和可能欧洲地区）。泰它西普于 2020 年 4 月获得 FDA 授予
9、的快速通道资格，可能加快 FDA 的审批流程。图表90: 泰它西普SRI-4 应答率(FAS) 改变 图表91: 第48 周泰它西普SRI-4 应答率(FAS)100 90 80 75.8 68.3 71.070 60 50 40 33.9 30 20 10 0 240mg 160mg 80mg 劝慰剂 (N=62) (N=63) (N=62) (N=62) 图表92: 泰它西普SRI-4 应答率(PPS) 改变 图表93: 第48 周泰它西普SRI-4 应答率(PPS) 100 90 79.2 80 69.6 72.9 70 60 50 40 32 30 20 10 0 240mg 160m
10、g 80mg 劝慰剂 (N=48) (N=46) (N=48) (N=50) 2.视神经脊髓炎频谱系疾病（ NMOSD ） 公司正在开展泰它西普在中国的用于治疗视神经脊髓炎频谱系疾病 (NMOSD)的 III 期临床试验。NMOSD 是在中枢神经系统发生的自身免疫性疾病，是以视神经和脊髓受累为主的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病。多数 NMOSD 患者在 1-3 年复发，复发会使伤残恶化。依据弗若斯特沙利文的资4料，2019 年 NMOSD 的全球患病率为 169,300 名，中国的 NMOSD 患者为 48,300 名。目前的标准疗法包括皮质类固醇治疗，会产生严峻的副作用。目前 Alexion 的
11、 Soliris（依库丽单抗）和 Viela 的 Uplizna（Inebilizumab）已在美国获批用于治疗 NMOSD。其中，Alexion 的 Soliris（依库丽单抗）在中国已上市，但是用于治疗成人和儿童阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）和非典型溶血性尿毒症综合征（ aHU S ）。V iela 的 Upliz na （ In ebili zu ma b ）在中国则处于申报上市阶段。图表94 ：已上市或处于后期临床试验用于治疗NMOSD 的泰它西普及其主要全球竞争药物分子靶点公司适应症 状态启动日期 中国 泰它西普 BLyS/APRIL 荣昌生物 NMOSD III 期 2017
12、年 10 月 Satralizumab IL-6 罗氏 NMOSD NDA 2020 年 5 月 全球（中国以外）Soliris （依库丽单抗） C5 Alexion NMOSD 已上市 NA Inebilizumab CD19 Viela NMOSD 已上市 NA Satralizumab IL-6 罗氏 NMOSD 已上市 NA Ravulizumab C5 Alexion NMOSD III 期 2019 年 12 月 3.类风湿关节炎（ RA ） 公司正在中国开展用于治疗中度到重度类风湿关节炎（RA）的 III 期临床试验。RA 类风湿关节炎也是一种自身免疫性疾病，平均年龄为 40-6
13、0 岁，不仅影响关节，还可能在部分状况下损害大范围的人体器官，包括皮肤、眼睛、肺、心脏及血管。依据弗若斯特沙利文的资料，中国 RA 的患病人数达 5.9 百万名，标准疗法包括非甾体抗炎药、皮质类固醇、疾病改善性抗风湿药物及皮下注射生物药疗法。除阿达木单抗 TNF-α 抑制剂靶向疗法外，非甾体抗炎药等药物缺乏限制疾病的有效性，也有严峻副作用的高风险。修美乐（阿达木单抗）的全球销售额为 205 亿美元，中国 RA 市场的生物疗法的渗透率极低。美国有 10 种及中国有 7 种创新生物药获批准用于治疗 RA。4.干燥综合症（ SS ） 公司正在中国开展用于治疗干燥综合症（SS）的 II 期
14、临床试验。SS 是一种以女性患者为主的自身免疫性疾病，干燥综合症的症状通常伴随其他免疫系统疾病。依据弗若斯特沙利文数据，2019 年中国 SS的患病率为 628,600 名，美国 SS 的患病率为 198,800 名。SS 目前没有治疗方法，非处方眼药水、喝水、处方药及小手术等医疗法能有助限制症状。目前，世界上并无批准用于治疗 SS 的生物药。55.IgA 肾病公司正在中国开展用于治疗 IgA 肾炎的 II 期临床试验。IgA 肾病是一种影响肾脏的自身免疫性疾病，由于免疫球蛋白 A（IgA）的抗体在肾脏聚积，导致局部发炎和损伤，而随着时间推移可降低肾脏过滤血液中废物的功能和实力，部分患者最终会
15、导致肾衰竭。6.多发性硬化症（ MS ）和重症肌无力（ MG ） 多发性硬化症（MS）和重症肌无力（MG）是两种难治的自身免疫性疾病。在中国，公司正在开展对于 MS 一项开放标签、随机的 II 期临床试验，安排招募 18 名患者，并预料于 1Q2021 招募首名患者。对于 MG，公司已在中国启动了一项开放标签、随机的 II 期临床试验，安排招募 20 名患者，截止 2020 年 10 月 6 日，已招募了 4 名患者。图表95 ：泰它西普在中国的全球临床开发安排适应症 临床试验阶段 入组人数 首名患者加入日期 NDA 提交日期地点SLE III 期（验证性）318 2019 年 10 月 20
16、19 年 10 月 中国 NMOSD III 期 118 2018 年 01 月 - 中国 RA III 期 480 2017 年 04 月 - 中国 SS II 期 30 2019 年 11 月 - 中国 IgA 肾病II 期 30 2020 年 05 月 - 中国 MS II 期 18 1Q2021 - 中国 MG II 期 20 3Q2020 - 中国收入与费用预料 图表96 ：RC18 收入与费用预料百万人民 币2021 2022 2023 2024 2025 2026 2027 2028 2029 2030 2031 2032 2033 2034 2035产品收入 93.1 248.
17、2 1,169.3 2,129.2 3,584.0 5,293.3 7,277.0 9,057.410,063.5 10,348.4 10,533.0 9,626.5 8,708.4 7,646.5 6,580.3销售成本 -7.4 -19.9 -93.5 -170.3 -286.7 -423.5 -582.2 -724.6 -805.1 -827.9 -842.6 -770.1 -696.7 -611.7 -526.4研发费用 -301.5 -301.5 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0销售费用 -23.3 -62.1 -
18、292.3 -532.3 -896.0-1,323.3-1,819.3-2,264.4-2,515.9-2,587.1-2,633.2-2,406.6-2,177.1-1,911.6-1,645.1EBIT -239.1 -135.2 783.5 1,426.5 2,401.3 3,546.5 4,875.6 6,068.5 6,742.6 6,933.4 7,057.1 6,449.8 5,834.6 5,123.1 4,408.8税费 0.0 0.0 -117.5 -214.0 -360.2 -532.0 -731.3 -910.3-1,011.4-1,040.0-1,058.6 -967.5 -875.2 -768.5 -661.3税率 % 15.0% 15.0% 15.0% 15.0% 15.0% 15.0% 15.0% 15.0% 15.0% 15.0% 15.0% 15.0% 15.0% 15.0% 15.0%FCF -239.1 -135.2 665.9 1,212.6 2,041.1 3,014.5 4,144.3 5,158.2 5,731.2 5,893.4 5,998.5 5,482.3 4,959.4 4,354.7 3,747.5FCF 现值 24,951.1终值 19,775.1终值现值 4,587.7净现 值29,538.9