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1、慢性荨麻疹的主要抗组胺药有哪些 慢性荨麻疹抗组胺药的应用策略 抗组胺药通常通过拮抗H1受体来阻断组胺与受体结合,从而影响变态反应发生过程,是治疗慢性荨麻疹的基础用药。抗组胺药不仅阻断组胺所致的病理生理过程,而且通过其他机制发挥更广泛的药理作用,由此基层医生应更新临床用药的理念。本文就有关问题简述如下。 抗组胺药并非仅拮抗组胺H1受体发挥治疗作用 传统上讲,抗组胺药通过竞争性地与H1受体结合,从而阻断组胺引发的生物学效应,这是抗组胺药发挥抗变态反应作用的经典机制。受体竞争性结合机制适用于全部抗组胺药发挥药理效应的说明,并对药物提出以下3点要求:受体亲和力高,高选择性作用于H1受体,与受体结合后药
2、物解离速度缓慢。近年来探讨发觉,其次代抗组胺药不仅有抗组胺作用,而且可以通过多种机制起到非特异的抗炎作用。包括抑制肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放递质、对炎症细胞游走和激活的抑制以及影响内皮细胞黏附分子的表达等。 抗组胺药发挥抗炎症作用主要通过以下2个方面途径实现:非H1受体依靠性,即通过药物与膜离子相互作用,抑制跨膜钙通道活性和cAMP产生,稳定肥大细胞和嗜碱粒细胞膜,从而削减细胞内炎症介质的释放;H1受体依靠性,即通过抗组胺药与H1受体结合,通过细胞内一系列G蛋白偶联反应影响NF-B(NF-B为一个转录因子蛋白家族)活性,从而削减细胞内炎症因子的产生。 应当指出,不同抗组胺药在体内外试验中均具有
3、抗炎作用,但这种作用原委有何临床意义仍值得进一步探讨,尤其是在治疗剂量下发挥抗炎作用。发展明确具有抗炎作用的抗组胺药是今后研制的方向。 探讨认为,H1受体存在2种不同的活化状态,即激活和非激活状态。正常状况下两者处于动态平衡之中,可以相互转化。组胺可以使活化型受体稳定,而抗组胺药使非活化型受体稳定。这一理论变更了抗组胺药不是通过拮抗剂组胺与受体结合而发挥药理作用,而是反激烈剂,可以在组胺缺乏的状况下实施对组胺受体活性的抑制。 基于药理特性的差别,可将抗组胺药分为:第一代抗组胺药或冷静类抗组胺药。20世纪40年头进入临床,以中枢冷静作用显著为特征,代表药物有苯海拉明、氯苯拉敏、羟嗪、曲普利啶、氯
4、马斯丁、异丙嗪等。其次代抗组胺药,也称非冷静抗组胺药,其中枢冷静作用较第一代明显减弱,代表药物有氯雷他定、西替利嗪、咪唑斯汀等。第三代抗组胺药或新一代抗组胺药,其界定有肯定争议。有人提出此类药物无中枢冷静作用,也有人认为有明确抗炎作用。此类药物多为其次代抗组胺药活性代谢物,代表性药物有地氯雷他定、非索非那定、左西替利嗪等。 抗组胺药物治疗慢性荨麻疹临床应用策略的改变 荨麻疹,尤其是慢性荨麻疹目前的治疗现状仍旧是以限制因组胺释放所致一系列反应为主,因此抗组胺药成为治疗的基本措施。依据抗组胺药竞争性与H1受体结合的理论,其次代抗组胺药物因其与H1受体亲和力高和选择性强,而且在有效拮抗H1受体的同时
5、,对其他受体亲和力小,从而避开了第一代抗组胺药物的不良反应。同时,口服1次/日,即可以维持24小时疗效,患者依从性也明显提高。因此,其次代成为荨麻疹治疗的第一选择。 同样是其次代抗组胺也存在肯定的差别。西替利嗪和左西替利嗪仍有不同程度的冷静作用,尤其是增加剂量状况下更简单出现。有些抗组胺药物如阿伐斯丁因半衰期短,需23次/日服用,影响患者依从性。有些抗组胺药物如咪唑斯汀、氯雷他定仍旧须要经肝脏药物代谢酶代谢,需留意潜在的药物相互作用和心脏毒性(主要是Q-T间期延长),且严峻肝功能异样患者需慎用。西替利嗪、左西替利嗪和氯雷他定在治疗剂量的状况下有抗炎症作用。咪唑斯汀有明确的抗5脂氧合酶作用,通过
6、拮抗白三烯代谢而兼有独特的抗炎症特性。 其次代抗组胺药物治疗无效时,合理增加剂量为优先选择。抗组胺药物治疗无效时,是考虑更换药物品种或联合用药,还是增加单一药物的剂量是临床关注的问题。更换品种是基于不同抗组胺药物的药代动力学在不同个体存在肯定的差异,或其药理作用有差别。无论第一代或其次代抗组胺药物,就单一药物而言其治疗效果非常相近。绝大多数多中心临床探讨提示,不同其次代组胺药物治疗荨麻疹尤其是慢性特发性荨麻疹有效率无显著差别。临床也发觉,更换药物经常并不能获得疗效,这就反映一种抗组胺药物治疗无效的状况下更换品种来提高治疗效果的价值是有限的。 抗组胺药物治疗无效的基础是抗组胺药物不能全面阻断肥大
7、细胞活化后3个事务,包括脱颗粒、炎症因子合成和释放以及前列腺素代谢等。有探讨比较发觉,抗组胺药物治疗无效的病例,其组织中以多形核细胞浸润为主,血中除存在组胺外,还表现有白细胞三烯、前列腺素、细胞因子等多种炎症介质的水平不同程度上升。因此抗组胺药物要提高疗效,与抗组胺药物更广泛的抗炎症作用紧密相关。增加抗组胺药物的剂量,就是提高抗组胺药在拮抗组胺受体的同时,发挥更广泛的抗炎症作用。欧洲变态反应协会和英国变态反应和临床免疫协会共同主见,在治疗无效病例增加药物的剂量是优先考虑的治疗策略。增加剂量的前提是保证治疗的平安性,并得到患者的知情,举荐地氯雷他定、氯雷他定和西替利嗪为选择增加剂量的药物。 应重
8、新评价第一代抗组胺药在慢性荨麻疹中治疗的地位,其次代抗组胺治疗无效时第一代抗组胺药物应当成为联合治疗的首选药物。然而要客观评价第一代的抗组胺药在限制荨麻疹中的作用,尤其是疗效上并不比其次代差。要客观分析抗组胺药特殊是第一代抗组胺药的不良反应。荨麻疹本身的嗜睡问题以及对工作、生活和学习的影响并没有仔细的探讨过,事实上因为瘙痒而无法睡眠的荨麻疹患者,口服第一代抗组胺药物后可以提高工作效率。推断冷静作用对工作、学习和生活的影响是要视察2周,而不是以几个小时或12天来评价。任何抗组胺药物的冷静等不良反应与皮质激素、雷公藤多苷、环孢素等相比是很轻的,可以被患者接受。第一代抗组胺药物考虑其不良反应的同时,
9、其更广泛的药理作用包括抗肾上腺素能、抗5羟色胺、抗嗜碱性粒细胞脱颗粒以及针对H4受体的作用(H4受体与瘙痒等关系亲密),是发挥限制荨麻疹症状发作的重要基础。因此,第一代抗组胺药成为联合治疗的优先选择。国内存在只重视疗效,忽视药物不良反应现象并非少见,对此应引起足够的重视。 H1和H2受体拮抗剂联合治疗在大多数状况下无效。探讨发觉,单独应用H2受体拮抗剂明显对减轻瘙痒和改善风团无明确疗效。现认为,两类药物联合运用主要是通过相互竞争性依靠肝脏药物代谢酶CYP3A4,从而提高抗组胺药物血中的水平,提高疗效,并非通过协同拮抗H1和H2受体而起作用。因此,那些不依靠肝脏代谢的其次代抗组胺药物如西替利嗪、
10、左西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定等,明显联合H2受体拮抗剂是不合理,不能有效提高临床疗效。 为切实提高患者的生活质量,削减停药后复发,抗组胺治疗有效后维持治疗是关键。症状限制后,维持治疗的理论基础是抗组胺药可以作为反激烈剂长久影响组胺受体的活化状态。激烈剂和反激烈剂理论引入对抗组胺药药理作用的说明有肯定的现实意义,尤其是运用抗组胺药治疗慢性荨麻疹限制完全症状后仍需进一步运用一段时间维持治疗,以进一步降低组胺受体活化状态,防止因马上停药而引起疾病的反复。维持多长时间并没有临床大量探讨的证据支持,主见一般荨麻疹患者需维持34个月,特别状况下如物理性荨麻疹和伴有自体血清试验(ASST)阳性的患者须
11、要延长到6个月或更长的时间,这在英国变态反应和临床免疫协会指南中有明确的建议。应当指出,抗组胺药特殊是其次代抗组胺药的平安性是可以得到保障的,长期服用对人体无明显的不良反应。 儿童和特别生理条件下抗组胺药的合理运用 原则上,妊娠期间尽量避开运用抗组胺药物。临床视察发觉,大多数慢性荨麻疹患者在孕期症状减轻或消逝。但假如症状发作,严峻影响生活和工作,必需实行治疗。选择抗组胺时,应当告知患者目前无肯定平安牢靠的药物,在权衡利弊状况下选择相对平安牢靠的药物。有探讨发觉,几千例孕妇接受氯苯他敏和氯雷他定治疗,包括在妊娠前3个月接受抗组胺治疗的几百例患者,表明其致畸率并没有增加,因此可以举荐运用。然而BA
12、SCI指南中提出,较大剂量的羟嗪和氯雷他定均可以在动物中致畸,因此主见西替利嗪、地氯雷他定、氯雷他定和羟嗪均不宜用于妊娠。探讨发觉,大多数抗组胺药物可以分泌到乳汁中。比较而言,西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定在乳汁中分泌水平较低,哺乳期妇女举荐上述药物,并尽可能运用较低的剂量。有报道,氯苯拉敏可以降低婴儿食欲和引起嗜睡等不良反应,应避开运用。 非冷静的H1受体拮抗剂药物仍旧是儿童荨麻疹治疗的一线选择,但多数抗组胺药物处方规定运用在12岁。不同的药物其年龄限制和运用剂量有显著的差别。西替利嗪、地氯雷他定、左西替利嗪和氯雷他定都有小儿用的糖浆制剂,但地氯雷他定相宜的运用年龄最低为1岁。6个月的儿童中运用。严峻且治疗反抗的患者可以短期运用皮质类固醇激素,但要慎用并防止药物的不良反应。