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1、吸烟和肺癌的关系研究 R52 A 1672-3783(2010)06-0188-01 慢性堵塞性肺疾病(COPD)是以不完全可逆的慢性气流堵塞为特征的疾病,气流堵塞通常是进展性的,并与吸烟有关。尽管普遍认为吸烟是引起COPD的确定性因素,但仅约20%的吸烟者发展为临床COPD,大多数吸烟者并不发展为COPD,说明不同个体对吸烟的反应不同,基因易感性在COPD发病中起作用。目前, COPD易感性的本质尚不完全清晰,本文通过对COPD基因易感性探讨的回顾,探讨吸烟与COPD基因易感性的辩证关系,并提出一些个人的见解。 吸烟;COPD;易感性 1 COPD基因易感性探讨进展 1.1 遗传因素:1-抗
2、胰蛋白酶是迄今为止唯一确定的COPD相关基因,1-抗胰蛋白酶等位基因Z纯合子通过减弱肺实质的抗蛋白酶活性作用而加速肺功能的损害,如合并家族史则更加重肺功能的损害。1-抗胰蛋白酶纯合子具有很高的吸烟相关性COPD的发病风险,因人群中的概率极低,不足以说明吸烟者的COPD的基因易感性。 1.2 肿瘤坏死因子-(TNF-)基因:是COPD易感性探讨中比较受关注的候选基因,TNF-基因多态性主要表现在TNF-基因5,启动子区308位点碱基的变更。Sakao等对吸烟的COPD患者和不吸烟的健康者的TNF基因型探讨发觉,TNF基因308位上AA纯合子和GA杂合子都增加了发展成COPD的危急性。已证明TNF
3、-基因位于染色体6上的组织相容性复合物区域,A等位基因和HLA-Al、HLA-B8、HLA-DR3等位基因有亲密关系。提示,等位基因A有可能增加基因易感性。 1.3 CD4+/CD8+限制基因:Amadori等人发觉,个体CD4+/CD8+的比值是由基因限制的,约5%个体存在CD8+高表达基因型,个体吸烟后可表现为CD8+ T淋巴细胞增加,CD4+/CD8+比例的降低,可能是COPD气道炎症发生与发展的重要因素。 1.4 基质金属蛋白酶(MMP)基因:目前已知烟雾诱导的肺基质降解,必需有中性粒细胞的灌注,而中性粒细胞的灌注必需有MMP-12的存在,TNF-在肺巨噬细胞的释放也须要有MMP-12
4、的存在。还有探讨发觉,MMP-12基因敲除的小鼠(MMP-12-/-)即使长时间接触烟雾刺激也不发展为肺气肿,肺内也不表现有巨噬细胞和中性粒细胞的增多。而预先用金属蛋白酶抑制物作用于MMP-12+/+的小鼠可以防止中性粒细胞的灌注及结缔组织的降解。Russel等对非吸烟的健康人、吸烟的健康人和吸烟的COPD患者肺泡巨噬细胞进行培育,发觉COPD患者的MMP-9水平和活性都明显高于其余两组,可能与MMP-9的启动子存在着基因的多态性有关,即在-1562位的C可能突变为T,影响MMP-9的转录而致病8。说明MMP基因与COPD的易感性相关。 1.5 谷胱甘肽S转移酶(GSTs):GST家族是人体内
5、重要的抗氧化酶,基因定位于人类染色体1p13,它可以通过促进谷胱甘肽和各种亲电子物质接触烟草烟雾中的各种有毒物质。Harrission DJ等探讨发觉,白种人群中GSTM1缺失型基因多态显著增加吸烟者COPD的发病危急性。 1.6 微粒体环氧化物水解酶(mEPHX):吸烟可产生大量氧化剂和自由基,mEPHX是一重要的抗氧化解毒酶,对多种外源性氧化剂和脂氧化剂进行水解作用,从而对气道产生爱护作用。现已知mEPHX第三外显子(Tyr113His)和第四外显子(His139Arg)的多形性和mEPHX活性水平相关。Tyr113/Arg139确定酶的活性,His113/His139表达酶的活性最低。S
6、andford等发觉白种人群His113/His139单倍型肺功能快速减退。而Yim等在韩国人群中的探讨未发觉mEPHX外显子3和4突变基因型的差异。提示基因的表达有种族差异。 2 从COPD基因易感性探讨所得到的几点启示 2.1 吸烟与COPD基因易感性存在辩证关系:吸烟是引起COPD的确定性的环境因素,而仅约20%的吸烟者发展为临床COPD,是探讨COPD基因易感性的临床需求,以上探讨进展,进一步证明了发展为临床COPD的少数吸烟者可能存在COPD基因易感性。吸烟是外因,COPD基因易感性是内因,只有在易感基因存在时,吸烟才能起作用。因此,COPD基因易感性是当前生物医学领域探讨的重大课题
7、,加紧在人群中开展基因易感性以及基因多态性的探讨,一旦在某些位点上有所突破,将能在吸烟的人群中筛选出高危急的易感人群,以期达到早期预防、早期发觉、早期治疗以及削减患者的苦痛和支出的目的。 2.2 对COPD基因易感性探讨重要性的个人见解:COPD基因易感性的探讨是揭示COPD发病机制的关键所在,主要是在基因水平上弄清吸烟与基因易感性的关系,以及众多的易感基因中谁起确定性的作用。目前大量探讨已证明,很多相关基因的多形性在COPD发生的危急性方面有肯定作用,但都很微弱。探讨吸烟与多个基因的多形性的关系,将可能是今后COPD的探讨方向。信任随着技术的进步,我们能够依据基因易感性及早对易感者提出戒烟,
8、或针对易感基因的某些位点进行治疗,使今后COPD的防治工作更具成效性。 参考文献 1 SANDFORD A J,CHAGANI T,WEIR T D,et al. Susceptibility genes for rapid decline of lung function in the lung health studyJ.Am J Respir Cric Care Med, 2001,(163):469-473 2 YIM J J,PARK G Y,LEE C T,et al. Genetic susceptibility to chronic obstructive pulmonary
9、disease in Koreans: combined analysis of poly-morphic genotypes for microsomal epoxide hydrolase and glutathione S-transferase M1 and F1J. Thorax, 2000,(55):121-125 3 SAKAO S,TATSUMI K, I GARI H, et al. Association of tumornecrosis factor-gene promoter polymorphism with the presence of chronic obstructive pulmonary diseaseJ.Am J Respir Crit Care Med,2001,(163):420-422 作者单位:610300 四川省成都市青白江区人民医院